Новости

2 марта, 2017 16:29

Ученые СПбГУ открыли новое химическое соединение для борьбы с диабетом

Источник: Новости СПбГУ
Рисунок: полярная боковая цепь молекулы СПбГУ в «кармане» связывания рецептора.

Международная группа ученых во главе с профессором СПбГУ Михаилом Красавиным нашла альтернативу фасиглифаму — японскому препарату от диабета, который еще несколько лет назад считался наиболее эффективным в лечении диабета II типа, однако оказался опасным ввиду выявленной печеночной токсичности. Результаты исследования опубликованы в Европейском журнале медицинской химии.

Существующие сегодня противодиабетические препараты либо недостаточно эффективны, либо способны снижать уровень глюкозы в крови до опасного гипогликемического состояния даже при незначительных ошибках в дозировке.

Надежда на прорыв в области терапии диабета появилась в 2003 году. Тогда ученым удалось установить, что так называемые свободные жирные кислоты, постоянно циркулирующие в крови, активируют в бета-клетках поджелудочной железы рецептор GPR40, тем самым влияя на уровень глюкозы. При использовании этой системы в качестве мишени для препарата после нормализации уровня глюкозы под действием последнего число рецепторов в бета-клетках снижается, лекарство перестает действовать, а значит, ниже нормального уровень глюкозы не опускается. Таким образом, дозу препарата — его концентрацию в кровяном русле — можно поддерживать постоянной.

В начале 2000-х годов множество фармацевтических компаний начали разработку активаторов рецептора GPR40. Впереди конкурентов уверенно шла японская компания «Такеда», препарат которой (фасиглифам) не только вошел в третью фазу клинических испытаний, но и продемонстрировал лучшую эффективность в лечении диабета II типа по сравнению с препаратами из других классов. Однако уже в декабре 2013 года компания объявила о приостановке своей программы GPR40 из-за выявленной на более широкой популяции пациентов печеночной токсичности неизвестной природы (так называемой идиосинкратической гепатотоксичности). При современной стоимости разработки нового препарата, приближающейся к одному миллиарду долларов, несложно представить, какие убытки понесла компания и ее акционеры в связи с провалом этого грандиозного проекта.

Гепатотоксичность фасиглифама связывают с его чрезвычайно высокой липофильностью («жироподобием»), хотя именно это позволяет препарату имитировать жирные кислоты и активировать GPR40. Вопросом о том, как сделать препарат менее липофильным (более полярным) и при этом не лишить его сродства к самой мишени, рецептору жирных кислот GPR40, заинтересовалась группа ученых СПбГУ под руководством профессора Михаила Красавина. В рамках гранта РНФ они провели исследование и нашли неожиданное решение проблемы.

Ученых вдохновила структура препарата LY2881835, который в свое время разрабатывала американская компания Eli Lilly. Эта молекула уникальна тем, что содержит в своей структуре спироциклический третичный амин, существенно снижающий липофильность. В сотрудничестве с коллегами из Queens University Belfast с помощью метода компьютерного моделирования ученые обнаружили в белковой молекуле рецептора уникальный «карман», в котором могут располагаться полярные гетероциклические фрагменты, за счет чего увеличивается сродство агонистов к рецептору. «Сочетая такие полярные фрагменты со спироциклическим амином, мы смогли обнаружить соединение, обладающее существенно большей полярностью, чем фасиглифам, при сохранении высокого сродства к рецептору GPR40», — рассказал Михаил Красавин.

Подробнее с результатами исследования можно ознакомиться в статье Polar aromatic periphery increases agonist potency of spirocyclic free fatty acid receptor (GPR40) agonists inspired by LY2881835, European Journal of Medicinal Chemistry.

29 ноября, 2022
Ученые разработали эффективный способ редактирования генома коров
Ученые Уральского федерального аграрного НИЦ УрО РАН (Екатеринбург) и Института биологии гена РАН (М...
28 ноября, 2022
Ученые МФТИ пролили свет на перенос ионов живыми клетками
Изучение возможности передачи сигналов внутри живых организмов с помощью ионов перспективно д...