Недостаток лекарств, которые используют в химиотерапии (при подавлении раковых клеток и метастазов, то есть вторичных очагов, в организм человека курсами вводят специальные медицинские препараты), — высокая токсичность и низкая избирательность. Они воздействуют не только на больные клетки, но и на здоровые, что часто приводит к сильным побочным эффектам — например, ослаблению иммунной системы, выпадению волос, потере аппетита, повреждениям слизистой оболочки рта и горла.
Химики из Петербурга и Казани предложили соединения с избирательной токсичностью — каликсарены с пиразольными фрагментами (вещества, способные связываться с ДНК). Это «многорукие» чашеобразные платформы из макромолекул, которые точечно воздействуют на раковые клетки.
«Мы синтезировали девять таких соединений, затем обработали ими шесть линий клеток — четыре раковые и две здоровые. Полученные результаты сравнивали с эффектом от широко применяемого в медицине противоопухолевого препарата доксорубицина. Три соединения-лидера существенно подавляли активность клеточной линии карциномы (злокачественная опухоль) шейки матки. Здоровые же клетки, среди которых были и чувствительные к химиотерапии клетки печени, сохранили свою жизнеспособность. Нас вдохновил этот результат, ведь он указывает на низкую токсичность. Далее мы убедились при экспериментах с кровью, что эритроциты не разрушаются в присутствии каликсаренов», – рассказывает Антон Муравьев, главный автор исследования, научный сотрудник научно-образовательного центра инфохимии ИТМО.
Дополнительное подтверждение низкой токсичности ученые получили благодаря исследованиям in vivo. Летальная доза каликсаренов на мышах оказалась в несколько раз выше, чем у используемых сегодня аналогов — до 80 мг на 1 кг массы тела. При этом на раковых клетках эффект обратный: в карциноме шейки матки при взаимодействии с соединениями запускался апоптоз — программируемая клеточная смерть.
«Раковые клетки подобны сорняку, который постепенно вытесняет другие растения. И не факт, что, вырвав сорняк, вы полностью от него избавитесь — он мог уже успеть пустить корни глубже или “раскидать” семена вокруг. Так же и с опухолью. Если здоровая клетка, “отжив” свое, умирает и на смену ей приходит новая, то раковые клетки сопротивляются смерти, неконтролируемо размножаются, не давая развиваться здоровым. Это и приводит к появлению опухолей. Как раз таки наши платформы возвращают раковые клетки в “нормальное состояние”, “заставляя” их самоуничтожаться. Этого удалось достичь во многом благодаря правильно подобранной геометрии соединений с “замещенными” пиразольными фрагментами. Кроме того, мы определили в клетках молекулу-мишень, которая связывается с нашим препаратом, — ей оказалась ДНК», – поясняет Антон Муравьев.
По словам авторов проекта, исследование началось еще в 2016 году в сотрудничестве с коллегами из Великобритании. За последние несколько лет ученые несколько раз воспроизводили синтез целевых соединений и каждый раз получали один и тот же эффект на линиях клеток, что доказывает надежность результата. Теперь они планируют проверить соединения-лидеры на мутагенность (способность вызывать генетические мутации в клетках), а также выяснить, как именно платформы взаимодействуют с ДНК раковых клеток.
Проект поможет в разработке новых перспективных лекарств для борьбы с раком. Исследование
поддержано Российским научным фондом.
