За основу был взят яд пестрого скорпиона Mesobuthus eupeus, способный блокировать калиевые каналы — "ворота" для ионов калия в клеточной мембране. Эти жизненно важные для любой клетки элементы участвуют во многих клеточных процессах, таких как проведение нервных импульсов, деление клеток и их взаимодействие друг с другом, а также — в иммунном ответе.
Активность калиевых каналов можно остановить специальными веществами, или блокирующими лигандами, из-за чего клетки теряют свои функции или работают неправильно. Этим пользуются ядовитые организмы, чтобы защитить себя или обездвижить добычу, однако, их яды можно использовать и как основу для создания лекарства.
В различных тканях организма встречаются разные виды — изоформы — калиевых каналов, которые помогают клетке правильно функционировать. Ученые из Института биоорганической химии имени М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова (ИБХ) РАН и Университета Левена в Бельгии изучили блокаторы особой изоформы калиевого канала (Kv1.3), которая участвует в аутоиммунных процессах, а также необходима для роста злокачественных опухолей.
Созданное на его основе лекарство может предотвратить атаку иммунных клеток на здоровые клетки человека или замедлить распространение и рост опухолей. Работа выполнена при поддержке гранта Президентской программы исследовательских проектов Российского научного фонда (РНФ).
В качестве "молекулярного каркаса" для создания специфичного блокатора был выбран один из компонентов яда скорпиона, молекула которого представляет собой свернутую цепочку из нескольких аминокислот, или полипептид, способный закупоривать калиевые каналы как пробка.
Сначала авторы моделировали взаимодействие блокатора с каналами на компьютере. Оказалось, что в молекуле полипептида можно заменить некоторые аминокислоты, чтобы блокатор потерял способность связываться с другими изоформами калиевых каналов, за исключением выбранного Kv1.3.
Далее ученые получили измененный полипептид в системе синтеза на основе кишечной палочки и изучили его способность блокировать калиевый ток через мембрану. Как и предсказывало компьютерное моделирование, новое производное показало стократное увеличение специфичности к Kv1.3 по сравнению с природным аналогом.
"Мы разработали новый подход дизайна полипептидных лигандов на основе компьютерных расчетов. В статье мы проводим такой дизайн и "превращаем" молекулу, которая изначально действовала лучше на Kv1.1, в Kv1.3-селективный лиганд", — приводятся в пресс-релизе слова руководителя проекта по гранту РНФ Алексея Кузьменкова, научного сотрудника лаборатории молекулярных инструментов для нейробиологии ИБХ РАН.
С помощью метода молекулярного дизайна авторы искусственно изменили специфичность компонента яда скорпиона так, что он стал блокировать только калиевые каналы, отвечающие за развитие аутоиммунных заболеваний и рака.
"Наша глобальная цель — понять, как устроены участки взаимодействия пептидных лигандов и калиевых каналов. Это поможет найти ключ к созданию препаратов нового поколения для персонализированной медицины", — поясняет Алексей Кузьменков.
