N-аминоазиниевые соли были получены в начале 1960-х годов, и после этого интерес к ним ученых периодически то возрастает, то падает. Дальше всех в изучении этого соединения продвинулись японские исследователи. При помощи одной из солей они получили противовоспалительный препарат «Ибудиласт», который широко используется в странах Восточной Азии для облегчения симптомов, связанных с ишемическим инсультом и бронхиальной астмой. Недавно разработчики лекарства начали клинические испытания «Ибудиласта» в США для оценки его безопасности и эффективности в терапии разных форм зависимостей (наркотической и алкогольной) и прогрессирующего рассеянного склероза.
«Ибудиласт» действует через ингибирование фосфодиэстераз 3-го и 4-го типов: препарат замедляет работу этих ферментов, которые регулируют уровень вторичных посредников (цАМФ и цГМФ) — внутриклеточных сигнальных молекул, высвобождаемых в сигнальных каскадах в ответ на стимуляцию рецепторов. От концентрации этих молекул зависит активность остальных белков — участников сигнальной цепи, а значит, в итоге, и весь процесс жизнедеятельности клетки. Подтипы фосфодиэстераз, на которые влияет лекарство, находятся в разных частях организма, поэтому «Ибудиласт» может действовать при совершенно несхожих, на первый взгляд, заболеваниях. В одних случаях молекулы препарата будут замедлять воспалительные процессы, в других — снижать активность нервных клеток, тем самым влияя на работу мозга зависимого человека.
«N-аминоазиниевые соли интересны тем, что обладают высокой реакционной способностью и имеют потенциал для превращения в целые классы разнообразных соединений, — рассказывает Алексей Воробьёв. — Проводя различные реакции, наша научная группа синтезирует из множества видов N-аминоазиниевых солей новые вещества и изучает перспективы их дальнейшего использования. Главные надежды мы возлагаем на создание фторированного аналога препарата «Ибудиласт». Введение атомов фтора в молекулу лекарства может сделать его более эффективным: усилить связывание с фосфодиэстеразами и повысить метаболическую стабильность. Однако пока не понятно, как заставить исходное вещество реагировать нужным нам образом. Кроме того, интересно было бы ввести в остов молекулы препарата различные фармакофорные группы (фрагменты молекулы, которые обеспечивают фармакологическую активность), содержащие атомы фосфора и серы. Классические методы не дали желаемого результата, поэтому сейчас мы ищем обходные пути получения новых соединений из N-аминоазиниевых солей и надеемся, что нам в этом поможет фотокатализ (ускорение химической реакции с использованием катализатора и действующего на него света с определенной длиной волны), который интенсивно развивается в последние годы».
Фото: расположение фтор-ибудиласта в активном центре фермента. Источник: НИОХ СО РАН
НИОХ СО РАН — один из немногих институтов в России, где изучают N-аминоазиниевые соли. Проект Алексея Воробьёва «Применение N-аминоазиниевых солей в дизайне материалов и биологически активных веществ» поддержан грантом Российского научного фонда по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов.
