Новости

1 октября, 2020 16:46

Новый способ доставлять лекарства в клетки опухоли позволит снизить их концентрацию в тысячу раз

Источник: Полит.ру
Ученые из Института биоорганической химии имени М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН совместно с коллегами из Инженерно-физического института биомедицины НИЯУ МИФИ и Института лазеров, фотоники и биофотоники Университета штата Нью-Йорк в Буффало создали новую стратегию адресной доставки препаратов для терапии и диагностики раковых заболеваний. Благодаря этому в экспериментах на животных стало возможным в тысячу раз снизить концентрацию действующих веществ. Результаты исследования опубликованы в журнале ACS Nano. Кратко о них сообщает пресс-служба Российского научного фонда.
Сотрудники Лаборатории молекулярной иммунологии. Источник: Виктория Шипунова
Источник: Victoria O. Shipunova et al. / ACS Nano, 2020
Первый автор статьи Виктория Шипунова. Фото из личного архива
Источник: Victoria O. Shipunova et al. / ACS Nano, 2020
3 / 4
Сотрудники Лаборатории молекулярной иммунологии. Источник: Виктория Шипунова
Источник: Victoria O. Shipunova et al. / ACS Nano, 2020
Первый автор статьи Виктория Шипунова. Фото из личного архива
Источник: Victoria O. Shipunova et al. / ACS Nano, 2020

Многообещающий подход для комбинированной тераностики рака (комбинации диагностики и терапии при использовании одного соединения) — комбинация иммунотерапии и направленной доставки химиотерапевтических соединений, например, с использованием наночастиц. Однако этот подход сегодня демонстрирует лишь ограниченный успех в связи с рядом проблем, таких как низкий терапевтический индекс традиционной химиотерапии, отсутствие широкого спектра онкомаркеров на поверхности клеток и других факторов.

«Мы разработали стратегию синергичной комбинированной адресной иммуно/химиотерапии: мы нацеливаем препараты на разные участки одного рецептора — онкомаркера HER2 на поверхности клеток. HER2 — клинически значимый онкомаркер, повышенное количество которого на поверхности клеток часто ассоциировано с устойчивостью к химиотерапии, высоким метастазированием и плохим прогнозом», — говорит руководитель проекта по гранту РНФ Виктория Шипунова, старший научный сотрудник Лаборатории молекулярной иммунологии ИБХ РАН.

Ученые нацелили на опухоль сразу два компонента. Во-первых, наночастицы полилактида-когликолида — сополимера молочной и гликолевой кислот, то есть композита из веществ, которые есть в организме человека. Шарики-наночастицы «заправили» химиопрепаратом доксорубицином, а также адресным полипептидом — аффибоди, который распознает молекулы HER2 на поверхности раковых клеток, и красителем, позволяющим увидеть, что происходит в организме после запуска препарата.

В качестве второго компонента использовали фрагмент токсина из синегнойной палочки, связанного с другим адресным полипептидом, узнающим онкомаркер HER2. Этот полипептид — дарпин9.29 — связывает другой участок рецептора HER2, не конкурируя за место связывания с аффибоди.

В своей работе ученые впервые использовали адресные скаффолдовые полипептиды, чтобы нацелиться на один онкомаркер — HER2. Скаффолдовые полипептиды — новый популярный класс нацеливающих соединений, который используют вместо традиционных полноразмерных антител. Они меньше, реже вызывают нежелательный ответ иммунитета, хорошо растворимы и стабильны в экстремальных условиях, а также гораздо легче и дешевле синтезируются в биореакторах, что немаловажно для их дальнейшего массового применения в биомедицине.

«Использование двух адресных суперструктур позволило в 1000 раз снизить концентрацию действующих веществ для достижения того же терапевтического эффекта. Более того, комбинация этих препаратов действует синергично, то есть одно вещество значительно усиливает действие другого. Это особенно удивительно и неожиданно, поскольку оба препарата воздействуют всего на один клеточный рецептор. Такая синергия позволила значительно усилить эффективность терапии HER2-позитивных опухолей у животных и полностью предотвратить появление метастазов», — рассказывает Виктория Шипунова.

В работе ученые для тестирования своих разработок использовали иммунодефицитных мышей, у которых нет тимуса, что приводит к низкому количеству защитных клеток организма — T-лимфоцитов. Таким мышам подсаживали человеческие раковые клетки, несущие на себе человеческий онкомаркер HER2, и отсутствие достаточных защитных сил иммунитета мышей позволило этим клеткам «прижиться» в мышином организме и сформировать метастазирующую опухоль. Соответственно, исследователи получили удобную модель для доклинических исследований злокачественного роста — у мышей формировались опухоли, напоминающие человеческие и реагирующие на лечение так же, как реагировали бы человеческие раковые клетки.

Поскольку разработанные препараты — разные по происхождению и значению, они выводятся из организма разными путями: наночастицы — через печень или селезенку, белки — через почки. Таким образом, комбинируя лечебные средства и снижая их концентрацию, можно добиться минимизации воздействия на органы («перераспределив» общую сильную нагрузку, например, на печень, между всеми органами в гораздо меньшей дозе) и кардинального уменьшения побочных эффектов, что очень важно для разработки эффективных стратегий онкотераностики.

«Разработанная стратегия двойного нацеливания, подразумевающая "два агента — один рецептор" — большой шаг на пути к разработке эффективных методов лечения агрессивных опухолей. Эту стратегию можно распространить на другие комбинированные методы лечения и противоопухолевые мишени», — полагает Сергей Деев, доктор биологических наук, профессор, академик РАН, руководитель исследования, заведующий лабораторией молекулярной иммунологии, где была выполнена основная часть работы.


26 октября, 2020
Клетки сохраняют свои механические свойства после удаления ядра
Российские ученые определили механические свойства клеток, из которых удалили ядро, и выяснили, что ...
21 октября, 2020
Обнаружены участки, благодаря которым белки-каспазы «убивают» клетки
Сотрудники лаборатории исследований механизмов апоптоза факультета фундаментальной медицины МГУ изуч...