Новости

17 августа, 2022 14:03

Ученые МФТИ открыли секрет управления важным рецептором

Биофизики из Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ в сотрудничестве с зарубежными коллегами изучили структуру и особенности работы рецептора, играющего важную роль в иммунных и нейродегенеративных нарушениях, а также в канцерогенезе (процессе зарождения и развития опухолей). Работа опубликована в журнале Nature Communications.
Источник: Centers for Disease Control and Prevention

Работа рецепторов S1P (семейство сфингозин-1-фосфатных рецепторов из пяти представителей) влияет на множество клеточных процессов, таких как деление, миграция и выживание. На сегодня уже разработано несколько терапевтических препаратов для лечения рассеянного склероза, болезни Крона и других аутоиммунных заболеваний, нацеленных на рецепторы S1P, однако им не хватает избирательности по подтипам рецепторов и механизмам действия, что приводит к побочным эффектам. Для разработки лекарств прицельного действия необходимо изучить их взаимодействие с рецепторами на молекулярном уровне, а для этого нужно более глубоко понять строение и механизмы работы самих рецепторов. Биофизики из МФТИ изучили кристаллическую структуру рецептора S1P5 с помощью серийной фемтосекундной кристаллографии (SFX) на рентгеновском лазере на свободных электронах (XFEL). 

«SFX — это один из самых перспективных методов анализа третичных структур белков, позволяющий исследователям взглянуть на ранее не поддававшиеся анализу белки. Однако этот подход потребовал разработки множества дополнительных технических и математических решений. Классическая рентгеновская кристаллография подразумевает облучение одного кристалла с разных сторон и совместный анализ картин рассеяния. При SFX кристалл разрушается сразу, при первом взаимодействии с мощным рентгеновским импульсом, однако, к счастью для исследователей, дифракционная картина еще целого кристалла появляется на детекторе раньше. В результате необходимо последовательно облучать множество мелких кристаллов и анализировать большую серию картин дифракции», — рассказывает Алексей Мишин, заместитель заведующего лабораторией структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ.

«В результате нашего исследования впервые получена структура важного рецептора, относящегося к классу сопряженных с G-белком. Это интересно как с фундаментальной точки зрения: определен молекулярный механизм работы, так и с прикладной: структура S1P5 с высоким разрешением позволяет создать шаблоны для поиска селективных терапевтических препаратов с целенаправленной функцией и минимальным количеством побочных эффектов», — добавляет Елизавета Ляпина, научный сотрудник лаборатории  структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ, первый автор статьи. 

Существующие лекарства, «включающие» S1P5, имеют нейропротекторные свойства  при болезнях Альцгеймера и Хантингтона, в то время как подавление активности этого рецептора приводит к гибели раковых NK-клеток при NK-клеточном лейкозе. Вещества, воздействующие на данный рецептор, его лиганды, были одобрены для лечения рассеянного склероза, болезни Крона и других аутоиммунных заболеваний. Однако фармакологическая роль S1P5 остается до сих пор не до конца ясной, в основном из-за отсутствия хорошо охарактеризованных высокоточных веществ (лигандов), действующих на рецептор с подтвержденной активностью на живых организмах. 

«Структурная информация, подобная той, что мы получили в работе, является основой для компьютерной разработки лекарственных препаратов (structure-based drug design), которая радикальным образом ускоряет весь процесс создания лекарств. В нашей работе мы провели сравнение: насколько экспериментальные результаты позволяют лучше предсказывать белковые лиганды по сравнению с предсказаниями, полученными при помощи AlphaFold2 — программы на базе искусственного интеллекта. Оказалось, что AlphaFold2 успешно предсказывает уникальные особенности строения белка. Однако, используя экспериментальные структуры, все же удается намного лучше находить потенциальные лиганды для рецептора, чем с использованием предсказанных структур. Это означает, что экспериментальная структурная биология по-прежнему остается важнейшим направлением в области разработки лекарств», — прокомментировал Валентин Борщевский, заместитель директора Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ. 

Проект состоял из большого числа экспериментальных этапов: ученые создавали и тестировали генно-инженерные конструкции, экспрессировали и выделяли рецептор, кристаллизировали и определяли его структуру методом рентгено-структурного анализа при помощи рентгеновского лазера на свободных электронах (XFEL) в лаборатории ускорителей г. Пхохана (PAL-XFEL) в Южной Корее, именно здесь находится одна из самых серьезных установок в мире, относящихся к объектам класса «мегасайенс», обладающая мощнейшим источником рентгеновского излучения. С полученной структурой проводили компьютерное моделирование и молекулярный докинг. 


Структура S1P5 и ее сравнение с известными структурами других рецепторов семейства S1P. Источник: Nature Communications.

«Важность нашего исследования подтверждает тот факт, что мы были одной из немногих иностранных групп, которые получили экспериментальное время на конкурсной основе в лаборатории ускорителей Пхохана (PAL-XFEL) в Южной Корее», — подытожил Алексей Мишин.

Сфингозин-1-фосфатные рецепторы входят в перечень биомишеней для разработки схожих по фармакотерапевтическому действию и улучшенных аналогов инновационных лекарственных препаратов, утвержденный приказами Министерства промышленности и торговли РФ и Министерства здравоохранения РФ.

Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ, Российского фонда фундаментальных исследований и Российского научного фонда.

20 мая, 2024
Препарат для персонализированной терапии опухолевых заболеваний создали ученые ННГУ
Ученым ННГУ им. Н. И. Лобачевского удалось соединить внутри одного препарата несколько действующих...
20 мая, 2024
Соли уксусной кислоты упростят добычу тяжелой нефти
Ученые выяснили, что ацетаты — соли уксусной кислоты с переходными металлами — в комбинации с парово...