Новости

24 января, 2022 12:47

Антимикробные пептиды могут «вернуть к жизни» утраченные антибиотики

Российский ученый исследовал эффективность природных антимикробных пептидов человека и окуня против «супербактерий». Эти маленькие защитные молекулы способны не только бороться с устойчивыми к антибиотикам патогенами, но и, вероятно, возвращать микроорганизмам чувствительность к лекарствам. Кроме того, оказалось, что сочетание разных пептидов может иметь синергический эффект. Результаты исследования, проведенного при поддержке Президентской программы Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в высокорейтинговом журнале Antibiotics.
Трехмерные структуры изученных пептидов. Источник: Bolatchiev / Antibiotics, 2022

Одной из наиболее серьезных угроз современности стала антибиотикорезистентность патогенных бактерий, то есть их невосприимчивость к действию противомикробных лекарств. Такие «суперинфекции» ежегодно приводят к гибели более 700 тысяч человек во всем мире; по прогнозам, к середине XXI века эта цифра превысит показатели смертности от рака и достигнет более чем 10 миллионов смертей в год.

«Если сегодня весь мир знает о том, что такое новый коронавирус, то завтра каждый житель Земли будет знать, что такое карбапенем-устойчивая клебсиелла, вызывающая кишечные расстройства, пневмонию, сепсис и другие заболевания, или синегнойная палочка — возбудитель так называемых госпитальных инфекций. Группа антибиотиков карбанепемов относится к лекарствам резерва, которые применяются для терапии самых тяжелых бактериальных болезней, однако, к сожалению, микроорганизмы вырабатывают устойчивость и к ним. Нужен совершенно новый подход к борьбе с резистентностью, и в своей новой работе я предлагаю один из вариантов», — рассказывает руководитель проекта по гранту РНФ Альберт Болатчиев, кандидат медицинских наук, сотрудник Ставропольского государственного медицинского университета (Ставрополь).

Одним из потенциальных источников новых препаратов могут стать короткие — всего в несколько аминокислотных остатков — антимикробные пептиды, которые вырабатывают живые организмы для борьбы с разными инфекциями и опухолями. Благодаря своему положительному заряду, они связываются с отрицательно заряженными мембранами патогена, нарушая их целостность, а также проникая внутрь и негативно влияя на синтез РНК и ДНК.

Альберт Болатчиев исследовал активность двух таких пептидов — бета-дефензина-3 (hBD-3) человека и эпинецидина-1 (Epi-1) оранжево-пятнистого морского окуня, — а также получил трехмерные модели молекул при помощи искусственного интеллекта, а именно алгоритма AlphaFold.
Эксперименты на метициллин-устойчивых золотистых стафилококках (вызывают пневмонию и сепсис) и карбапенем-устойчивых штаммах синегнойной палочки, клебсиеллы и ацинетобактера (вызывает менингиты и сепсисы с абсцессами) показали эффективность как самих пептидов, так и их сочетания с антибиотиками — в этом случае их требовалось втрое меньше, что особенно полезно с учетом дороговизны. Автор опробовал такой подход в лечении сепсиса у мышей, вызванного инъекцией летальных доз устойчивых к карбапенемам бактерий — клебсиеллы и синегнойной палочки. Предсказуемо, что без лечения умирают все инфицированные животные. В обоих экспериментах терапия одним карбапенемом была полностью неэффективна.

Для инфекции, вызванной клебсиеллой, лечение одним hBD-3 обеспечило выживаемость 63,3% животных, совместное применение сразу двух пептидов было более действенным (70%). Что самое интересное, использование совершенно неэффективного карбапенема совместно с hBD-3 увеличило выживаемость до 83,7%. Это может быть связано с тем, что антимикробный пептид hBD-3 каким-то образом «превращает» карбапенем-устойчивую бактерию в карбапенем-чувствительную.

«Внедрение антимикробных пептидов как замены антибиотикам осложняется их дороговизной. Предложенный в этой работе подход позволяет снизить стоимость нового препарата за счет комбинации. Кроме того, можно сделать осторожный вывод, что применение антимикробных пептидов способно вернуть чувствительность бактерий к классическим антибиотикам. Конечно, это предварительные выводы, и для их подтверждения необходимы дополнительные исследования. Мы пока не можем точно сказать, почему бактерии становятся более чувствительными к антибиотикам при совместном применении с антимикробными пептидами. Пептиды помимо прямого повреждающего действия на бактерии обладают различным спектром иммуномодулирующих эффектов, которые можно проверить только в экспериментах на животных. В будущем мы планируем более детально изучить природу этого феномена», — рассказывает Альберт Болатчиев.

В случае инфекции, вызванной синегнойной палочкой, hBD-3 и карбапенем и сам по себе hBD-3 оказались одинаково эффективны (выживаемость более 60%). При добавлении к hBD-3 пептида Epi-1 результат резко улучшается до 86,7%.

«Второй важный вывод из проведенного исследования состоит в том, что антимикробные пептиды могут усиливать эффективность друг друга при их совместном применении. Это говорит о том, в будущем мы сможем создавать препараты, основанные на комбинации сразу нескольких пептидов в одном», — отмечает автор работы.
18 мая, 2022
Новые графитоподобные катализаторы помогут с рекордной эффективностью получать топливо для солнечной водородной энергетики
Новосибирские ученые предложили метод синтеза высокоактивного фотокатализатора для получения водород...
16 мая, 2022
Ученые синтезировали стабильные светящиеся нанометки, перспективные для диагностики рака
Санкт-Петербургские физики вместе с коллегами из Городского университета Гонконга предложили способ ...