Новости

28 сентября, 2020 10:28

Два лучше, чем один: разработана принципиально новая стратегия адресной доставки противораковых лекарств

Международная группа ученых разработала новую стратегию адресной доставки соединений для терапии и диагностики раковых заболеваний, которая позволяет значительно повысить как эффективность диагностики, так и лечения агрессивных метастазирующих опухолей. Исследователи создали два «оружия», бьющие в одну цель, и, тем самым, в 1000 раз снизили концентрацию действующих веществ для достижения того же терапевтического эффекта, что и при стандартном лечении одним препаратом. Тестирование разработки проходило на животных. Результаты исследования опубликованы в журнале ACS Nano. Работа поддержана грантами Президентской программы Российского научного фонда (РНФ).
Сотрудники Лаборатории молекулярной иммунологии. Источник: Виктория Шипунова/ИБХ
Первый автор статьи Виктория Шипунова. Фото из личного архива
Источник: Victoria O. Shipunova et al. / ACS Nano, 2020
3 / 4
Сотрудники Лаборатории молекулярной иммунологии. Источник: Виктория Шипунова/ИБХ
Первый автор статьи Виктория Шипунова. Фото из личного архива
Источник: Victoria O. Shipunova et al. / ACS Nano, 2020

«Обеспечивая эффективную доставку терапевтических агентов в область опухоли, технология двойного нацеливания на одну мишень – белок на поверхности раковых клеток позволяет значительно снизить эффективную концентрацию лекарства для достижения того же эффекта. Ожидается, что такое снижение дозы сведет к минимуму побочные эффекты, которые могут быть очень серьезными при применении неспецифических химиотерапевтических препаратов, ограничивающих выбор последующих планов лечения. С другой стороны, использование наших разработок для адресной доставки приводит к низкому иммунному ответу организма, что позволит в случае необходимости повторить курс терапии. Кроме того, предлагаемая технология предлагает путь для высокоэффективного лечения в течение очень короткого периода времени, что очень важно для предотвращения метастазов в быстро развивающихся новообразованиях», – комментирует Виктория Шипунова, первый автор статьи, руководитель проекта по гранту РНФ, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Лаборатории молекулярной иммунологии Института биоорганической химии имени М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (ИБХ РАН, Москва).

По данным Минздрава, сейчас в России живут 3,7 млн человек, больных каким-либо онкологическим заболеванием (около 2,6 тыс. случаев на 100 тыс. населения). Онкологические заболевания – одни из самых серьезных проблем биологии и медицины – требуют диагностики и вмешательства на самых ранних стадиях развития, что особенно критично в случае развития агрессивных метастазирующих опухолей. Для борьбы с этими заболеваниями традиционно применяют химиотерапевтические препараты широкого спектра (не нацеленные только на опухоль), такие как доксорубицин, паклитаксел, метотрексат и другие, которые приводят к целому ряду серьезных побочных эффектов. Чтобы понизить системную токсичность и повысить терапевтическую эффективность, часто используют различные виды комбинированной терапии, например, объединение химиотерапии, лучевой терапии, клеточной терапии и/или иммунотерапии.

Кроме того, эффективность лечения можно повысить за счет использования наночастиц разной природы. Они представляют собой идеальную платформу для доставки терапевтических соединений непосредственно к клеткам опухоли. Для этого поверхность наночастиц покрывают распознающими молекулами, приводящими наночастицы точно «в цель» и минимизирующими побочные эффекты для организма.

Многообещающий подход для комбинированной тераностики рака (комбинации диагностики и терапии при использовании одного соединения) – комбинация иммунотерапии и направленной доставки химиотерапевтических соединений, например, с использованием наночастиц. Однако этот подход сегодня демонстрирует лишь ограниченный успех в связи с рядом проблем, таких как низкий терапевтический индекс традиционной химиотерапии, отсутствие широкого спектра онкомаркеров на поверхности клеток и других факторов.

«В опубликованной работе мы разработали стратегию синергичной комбинированной адресной иммуно/химиотерапии: мы нацеливаем препараты на разные участки одного рецептора – онкомаркера HER2 на поверхности клеток. HER2 – клинически значимый онкомаркер, повышенное количество которого на поверхности клеток часто ассоциировано с устойчивостью к химиотерапии, высоким метастазированием и плохим прогнозом», – отмечает Виктория Шипунова.

Ученые нацелили на опухоль сразу два компонента. Во-первых, наночастицы полилактида-ко-гликолида – сополимера молочной и гликолевой кислот, то есть композита из веществ, которые есть в организме человека. Шарики-наночастицы «заправили» химиопрепаратом доксорубицином, а также адресным полипептидом – аффибоди, который распознает молекулы HER2 на поверхности раковых клеток, и красителем, позволяющим увидеть, что происходит в организме после запуска препарата.

В качестве второго компонента использовали фрагмент токсина из синегнойной палочки, связанного с другим адресным полипептидом, узнающим онкомаркер HER2. Этот полипептид – дарпин9.29 – связывает другой участок рецептора HER2, не конкурируя за место связывания с аффибоди.

В своей работе ученые впервые использовали адресные скаффолдовые полипептиды, чтобы нацелиться на один онкомаркер – HER2. Скаффолдовые полипептиды – новый популярный класс нацеливающих соединений, который используют вместо традиционных полноразмерных антител. Они меньше, реже вызывают нежелательный ответ иммунитета, хорошо растворимы и стабильны в экстремальных условиях, а также гораздо легче и дешевле синтезируются в биореакторах, что немаловажно для их дальнейшего массового применения в биомедицине.

«Использование двух адресных суперструктур позволило в 1000 раз снизить концентрацию действующих веществ для достижения того же терапевтического эффекта. Более того, комбинация этих препаратов действует синергично, то есть одно вещество значительно усиливает действие другого. Это особенно удивительно и неожиданно, поскольку оба препарата воздействуют всего на один клеточный рецептор. Такая синергия позволила значительно усилить эффективность терапии HER2-позитивных опухолей у животных и полностью предотвратить появление метастазов», – рассказывает Виктория Шипунова.

В работе ученые для тестирования своих разработок использовали иммунодефицитных мышей, у которых нет тимуса, что приводит к низкому количеству защитных клеток организма – T-лимфоцитов. Таким мышам подсаживали человеческие раковые клетки, несущие на себе человеческий онкомаркер HER2, и отсутствие достаточных защитных сил иммунитета мышей позволило этим клеткам «прижиться» в мышином организме и сформировать метастазирующую опухоль. Соответственно, исследователи получили удобную модель для доклинических исследований злокачественного роста – у мышей формировались опухоли, напоминающие человеческие и реагирующие на лечение так же, как реагировали бы человеческие раковые клетки.

Поскольку разработанные препараты – разны по происхождению и значению, они выводятся из организма разными путями: наночастицы – через печень или селезенку, белки – через почки. Таким образом, комбинируя лечебные средства и снижая их концентрацию, можно добиться минимизации воздействия на органы («перераспределив» общую сильную нагрузку, например, на печень, между всеми органами в гораздо меньшей дозе) и кардинального уменьшения побочных эффектов, что очень важно для разработки эффективных стратегий онкотераностики.

«Разработанная стратегия двойного нацеливания, подразумевающая «два агента – один рецептор» – большой шаг на пути к разработке эффективных методов лечения агрессивных опухолей. Эту стратегию можно распространить на другие комбинированные методы лечения и противоопухолевые мишени», – полагает Сергей Деев, доктор биологических наук, профессор, академик РАН, руководитель исследования, заведующий лабораторией молекулярной иммунологии, где была выполнена основная часть работы.

Исследования проводились также в сотрудничестве с Инженерно-физическим институтом биомедицины НИЯУ МИФИ и Институтом лазеров, фотоники и биофотоники Университета штата Нью-Йорк в Буффало (США). Эксперименты по биовизуализации опухолей в лабораторных мышах проводили с использованием оборудования ЦКП ИБХ РАН.

27 ноября, 2020
Исследователи выяснили, как кишечные бифидобактерии «защищаются» при воспалительных реакциях у хозяина
Российские ученые выяснили, как бифидобактерии реагируют на иммунный ответ организма хозяина. При оп...
26 ноября, 2020
Разработаны более эффективные противогрибковые средства на основе флуконазола
Российские ученые синтезировали новые противогрибковые средства на основе известного лекарства «Флук...