Ученые выяснили, что фермент каспаза-2 не только участвует в запуске программируемой гибели клеток, но и может регулировать функции и стабильность «стража генома» p53. Этот белок выполняет функцию супрессора образования злокачественных опухолей. Исследование, опубликованное в журнале Trends in Cell Biology, проводилось в рамках проекта, поддержанного грантом Президентской программы РНФ для молодых научных сотрудников.
Поддержание геномной стабильности — один из ключевых процессов, контролирующих гомеостаз тканей и здоровье целого организма. Неконтролируемые и нежелательные нарушения генома включают в себя изменения в последовательности нуклеиновых кислот, хромосомные перестройки или изменения числа хромосом (поли- и анеуплоидия). Геномная нестабильность является центральным фактором развития опухолевых, а также некоторых нейродегенеративных заболеваний, например, бокового амиотрофного склероза. При этом эндогенные (вызванные внутренними факторами, например, в процессе деления клетки) повреждения ДНК очень часты. По некоторым оценкам в клетках человека они происходят в среднем несколько тысяч раз в день. Следовательно, любое снижение контроля качества генома может привести к возникновению заболевания.
В норме клетки с поврежденным геномом должны самоликвидироваться за счет генетически регулируемой программы гибели. Апоптоз — один из самых широко распространенных и наиболее изученный тип программируемой гибели клеток — запускается и осуществляется специальными ферментами — цистеиновыми протеазами, или каспазами. Обладая способностью расщеплять белки клетки, каспазы последовательно разрезают и активируют друг друга, что приводит к массовой деградации клеточных компонентов и в итоге к гибели.
Каспаза-2 — одна из самых консервативных и эволюционно древних цистеиновых протеаз, которая участвует непосредственно в запуске апоптотической гибели. Именно она стала объектом исследования ученых из Лаборатории исследований механизмов апоптоза факультета фундаментальной медицины МГУ. В своей работе исследователи показали, что каспаза-2 есть даже у далеко расположенных на эволюционной лестнице от человека морского огурца Apostichopus japonicus из класса голотурий надтипа беспозвоночных Ambulacraria и у простейшего представителя хордовых ланцентника Branchiostoma belcher. При этом анализ доступных данных литературы в сочетании с данными лаборатории выявил, что каспаза-2 способна не только участвовать в апоптозе, но и регулировать функции и стабильность известного онкосупрессора – белка р53, часто называемого «хранителем генома», тем самым контролируя ответ клетки на повреждения ДНК и вероятность неоплатической трансформации.
Кроме того, оказалось, что от каспазы-2 зависит регуляция клеточного цикла и количество хромосом, получающихся при делении клетки. Эта протеаза также участвует в защите клеток от окисления, предотвращая повреждения ДНК и, как следствие, накопление мутаций и злокачественное перерождение клеток.
Однако неожиданно для авторов работы выяснилось, что каспаза-2 не обладает «черно-белыми» функциями как онкосупрессор. Хотя ее отсутствие в тканях приводит к развитию некоторых типов опухолей (например, лимфомы, рака молочной железы, карциномы печени), данный фермент ускоряет процесс формирования и прогрессирования нейробластомы у экспериментальных животных. Возможно, это связано с особой ролью каспазы-2 в развитии нервной системы.
«Нами сделано заключение, что неапоптотические функции каспазы-2 в качестве регулятора стабильности генома, может быть, играют даже более важную роль в поддержании здоровья, чем ее функции при апоптозе» — говорит руководитель проекта по гранту РНФ, кандидат биологических наук Гелина Копеина.
