Флуфенамовая кислота — лекарственный препарат, обладающий противовоспалительным и жаропонижающим действием. Она эффективна для лечения артрита и других заболеваний, сопровождающихся воспалительными процессами. Однако в России использование флуфенамовой кислоты ограничено, поскольку она имеет целый ряд побочных эффектов, таких как желудочно-кишечные расстройства и нарушение работы почек. Побочные эффекты связаны, в том числе, с низкой растворимостью препарата в воде, что приводит к увеличению необходимой терапевтической дозы. Повысить растворимость и тем самым снизить побочные эффекты можно за счет измельчения лекарственного препарата на частицы микронного размера (что примерно в 50 раз меньше толщины человеческого волоса).
В качестве среды для измельчения зачастую используют сверхкритические флюиды — вещества, которые представляют собой нечто среднее между жидкостью и газом. В такое состояние можно при определенных значениях температуры и давления привести, например, обычный углекислый газ. Он предпочтителен для измельчения препаратов, так как экологически чист — естественен для окружающей среды, — а в виде флюида хорошо растворяет многие органические соединения. На сегодняшний день такая технология улучшения растворимости широко используется в фармацевтике. Например, ее
применяют при производстве противовоспалительного препарата ибупрофена. Однако при измельчении лекарств нужно тщательно отслеживать структуру соединений, входящих в состав образующихся кристаллов, поскольку разные конформации молекул могут влиять на биологическую активность соединения.
Четыре конформера молекул флуфенамовой кислоты. Источник: Khodov et al. / Materials, 2022
Ученые из
Института химии растворов имени Г. А. Крестова РАН (ИХР, Иваново) предложили новый подход для определения упаковки молекул флуфенамовой кислоты в растворе сверхкритического флюида. Известно, что соединение
имеет не менее восьми различных типов кристаллических форм, только часть из которых обладает улучшенными свойствами, а потому наиболее эффективна в качестве лекарств.
Сначала авторы растворили флуфенамовую кислоту в сверхкритическом углекислом газе при давлении, в девяносто раз превышающем атмосферное. Затем полученный раствор проанализировали с помощью уникального подхода на основе спектроскопии ядерного магнитного резонанса. Этот метод позволяет эффективно определить химическую и пространственную структуру исследуемого вещества по его поведению в магнитном поле высокой частоты. Кроме того, чтобы понять, как среда флюида и физические параметры системы влияют на структуру молекул, авторы провели аналогичный эксперимент с раствором флуфенамовой кислоты в органическом растворителе при атмосферном давлении и комнатной температуре.
Такой подход позволил авторам определить, что в среде сверхкритического флюида преимущественно существует только одна из двух вероятных групп конформеров флуфенамовой кислоты, доля которых составила 83%. При этом в органическом растворителе обе группы конформеров оказались практически равновероятны (51% и 49%). Таким образом, этот подход помог зарегистрировать и количественно определить, как изменяется преобладающая упаковка молекул флуфенамовой кислоты при помещении в раствор углекислого газа.
«Наш подход поможет определять конформацию различных молекул в растворах и флюидах, что позволит еще до проведения измельчения препарата предсказать вероятную упаковку молекул в кристалле, и как следствие, химические свойства и возможное влияние на человеческий организм. В дальнейшем мы планируем продолжить исследования других биологически активных соединений, чтобы найти эффективные пути их модернизации», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Илья Ходов, доктор физико-математических наук, старший научный сотрудник ИХР РАН.
Если вы хотите стать героем публикации и рассказать о своем исследовании, заполните форму на сайте РНФ
