В организме человека ежедневно погибают миллионы клеток, и в норме этот процесс строго контролируется. Программируемая гибель клеток играет важную роль в обновлении и регенерации (восстановлении) тканей. С ее помощью организм избавляется от клеток, выполнивших свою функцию, а также от поврежденных и неправильно функционирующих клеток, например опухолевых или стареющих. Баланс между делением, дифференцировкой (специализацией) клеток и их гибелью обеспечивает нормальное развитие и функционирование живого организма. Нарушение такого баланса приводит к развитию ряда заболеваний, таких как рак, фиброз — избыточное разрастание соединительной ткани, — нейродегенеративные расстройства и многие другие. Поэтому один из рациональных способов борьбы с такими патологиями — направленное воздействие на эффективность программируемой гибели клеток, восстанавливающее ее до оптимального уровня в каждом необходимом случае. Для этого нужно четко знать механизмы, приводящие клетки к гибели.
Ученые из Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН (Москва) и Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (Москва) проанализировали более 300 исследовательских работ, посвященных разным типам программируемой гибели клеток, которых на сегодняшний день открыто более десяти, и их связи с процессами регенерации.
Руководители проекта – Всеволод Ткачук и Гелина Копеина. Источник: Всеволод Ткачук и Гелина Копеина
Наиболее изучен на настоящий момент апоптоз — тип гибели, при котором от умершей клетки остаются небольшие фрагменты, окруженные мембраной (апоптотические тельца). Они «поедаются» макрофагами — клетками иммунной системы, очищающими поврежденную ткань от остатков мертвых клеток. Именно поэтому апоптоз никогда не сопровождается воспалением.
Противоположный апоптозу по механизму тип гибели — некроз — характеризуется тем, что гибнущая клетка просто разрывается, и ее содержимое изливается в окружающее пространство, что вызывает воспаление в ткани.
Проведенный авторами анализ показал, что разные варианты гибели клеток неодинаково влияют на восстановление поврежденных тканей. Например, при апоптозе клетки выделяют небольшие пузырьки — везикулы ApoEVs, — содержащие ДНК, РНК, белки и липиды. Эти структуры служат сигналом к активному росту и размножению для соседних здоровых клеток. Благодаря такому механизму соблюдается баланс между удалением и восполнением клеток. В экспериментах на крысах препараты с везикулами ApoEVs ускоряли заживление ран на 40%.«Еще один распространенный тип программируемой гибели клеток — ферроптоз, который запускается при железо-зависимом окислении фосфолипидов (компонентов клеточных мембран) и сопровождается накоплением активных форм кислорода. Это молекулы, в большом количестве способные повреждать мембраны, ДНК, белки и другие компоненты клеток», — поясняет руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Гелина Копеина, доктор биологических наук, заведующая лабораторией исследования гибели клеток ИМБ имени В.А. Энгельгардта РАН.
Баланс между гибелью и образованием клеток в организме — залог правильного функционирования органов и тканей. Источник: Гелина Копеина, Анастасия Ефименко
Исследования также показали, что в определенных случаях воспаление в ткани, возникающее при некрозе, может быть полезным. Так, гибнущие этим способом клетки выделяют в окружающую среду связанные с повреждениями молекулы DAMPs. Такие соединения привлекают макрофаги. Важно, что макрофаги не только удаляют из ткани остатки мертвых клеток, но и активируют стволовые клетки и тем самым способствуют регенерации тканей. В исследованиях, проведенных на мышах, было показано, что некроз необходим для нормального восстановления изолирующих оболочек нервных клеток в головном мозге.
Однако такое же стимулирующее влияние апоптоз и некроз могут оказывать и на раковые клетки, ускоряя рост опухолей и повышая риск рецидивов. Ведь опухолевые клетки используют те же программы для размножения, которые есть в нормальных тканях. Поэтому роль этих типов гибели клеток оказывается неоднозначной и требует дальнейшего исследования, а воздействие на них с целью терапии должно применяться с большой осторожностью.
Интересно, что стволовые клетки часто оказываются устойчивыми к процессу программируемой гибели благодаря активному синтезу антиапоптотических белков и эффективным механизмам восстановления повреждений в ДНК. Это свойство важно для того, чтобы сохранять и поддерживать «запас» клеток, которые при необходимости способны заместить своих поврежденных «соседей». Известны также виды стволовых клеток, чувствительных к определенным типам программируемой гибели клеток, однако механизмы этого эффекта остаются до сих пор недостаточно понятными.
«Большое количество экспериментальных работ подтверждают, что гибель клеток — это не просто разрушение, а сложный регулируемый процесс, который может как способствовать, так и препятствовать регенерации. Знания о том, в каких условиях запускается тот или иной тип гибели и какие эффекты он несет для организма, будут полезны для разработки новых подходов к терапии возрастных заболеваний и эффективного лечения травм. В дальнейшем мы планируем более детально разобраться в том, как можно повлиять на взаимодействие между делением и гибелью клеток, чтобы стимулировать регенерацию органов и тканей. Кроме того, мы проверим эффекты такого воздействия на различных животных моделях», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Анастасия Ефименко, доктор медицинских наук, заведующая лабораторией репарации и регенерации тканей Центра регенеративной медицины МНОИ МГУ имени М.В. Ломоносова.
