Общие и тканеспецифичные свойства стромальных клеток при репаративной регенерации

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-75-00067

НазваниеОбщие и тканеспецифичные свойства стромальных клеток при репаративной регенерации

Руководитель Макаревич Павел Игоревич, Кандидат медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова» , г Москва

Конкурс №40 - Конкурс 2019 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-405 - Регенеративная медицина

Ключевые слова стромальные клетки, мезенхимные стромальные клетки, клеточный пласт, регенерация, строма, ангиогенез, клеточная модель

Код ГРНТИ34.03.37

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Регенеративная медицина, активно развиваясь в течение последних десятилетий, активно формировала научную и методическую базу, направленную на создание эффективных терапевтических подходов с использованием постнатальных стволовых клеток. Их уникальные свойства обеспечивают организму человека очень серьезный ресурс для физиологического обновления в течение всей жизни, однако при повреждении и запуске репаративной регенерации в большинстве тканей активируется процесс репаративного фиброза, то есть формирования рубца в зоне повреждения. Более того, сам подход с экзогенным введением стволовых и прогениторных клеток оказался недостаточно эффективным в клинических исследованиях. Все это вкупе с данными фундаментальных исследований о неавтономности стволовых клеток, то есть их зависимости от специфических компонентов окружения, привело к формированию научного направления по изучению эндогенных механизмов регенерации и возможностей управления этим процессом. При изучении механизмов обновления и регенерации исследователи все чаще стали обращать внимание на роль стромальных клеток (фибробластов, перицитов, мезенхимных стромальных клеток и миофибробластов). В неповрежденной ткани стромальные клетки (в первую очередь, МСК) являются ключевыми компонентами ниш стволовых клеток, где они участвуют в передаче активирующих сигналов, и поддерживают обновление стволовых клеток. В случае повреждения большинство тканей человека заживают с образованием рубца, который формируется миофибробластами, источником которых являются стромальные клетки. Фиброз ткани, сохраняя ее целостность, блокирует возможность восстановления структуры. Кроме того, такой исход процесса связан со снижением функции органа и развитием заболеваний. При этом известно, что некоторые ткани человека после повреждения способны восстанавливать свою структуру без формирования рубца, причем центральную роль в успешной регенерации этих структур играют МСК. Это справедливо для костной ткани (при травмах) и эндометрия, который претерпевает регулярные циклы повреждения и восстанавливается без фиброза 200-300 раз за время жизни женщины. Таким образом, предположение о том, что все стромальные клетки человека детерминированы становиться участниками фиброза и неспособны поддерживать регенерацию опровергается упомянутыми исключения. В данном проекте центральной идеей становится предположение о наличии у стромальных клеток тканеспецифичных свойств, которые влияют на исход регенеративного процесса. При этом еще одной важной функцией стромальных клеток представляется так называемая "организующая" функция стромы, о которой хорошо знают специалисты в области биологии развития, но которая недостаточно изучена в постнатальном периоде и при регенеративных процессах. Данная функция заключается в создании стромальными клетками окружения не только в нише для обновления ткани, но и при успешной регенерации, где перед ними ставится задача воссоздания органотипической структуры и организации других типов клеток. Противоположным по смыслу является превращение стромальных клеток в миофибробласты, активность которых является основой формирования рубца после повреждения. Таким образом, данный проект вносит вклад в ответ на вопрос о роли стромальных клеток в регенерации и расшифровку механизмов, определяющих исход регенеративных процессов, идущих с их участием, что составляет важную задачу фундаментальной науки. Актуальность проекта обусловлена как проблемами регенеративной медицины, где стволовые клетки, МСК и зрелые стромальные клетки активно используются без видимых успехов, так и необходимостью формирования новых научных концепций, лежащих в основе более эффективных методов стимуляции регенеративных процессов. Авторы проекта на основании многолетного опыта работы с МСК из различных источников предположили наличие у стромальных клеток тканевой специфичности, которая может определять исход репаративной регенерации. В проекте будут оценены 4 типа стромальных клеток с хорошо известными свойствами - фибробласты кожи, МСК жировой ткани, костного мозга и эндометрия и будет получен ряд приоритетных данных, касающихся особенностей их участия в процессах репаративной регенерации. Характеристика стромальных клеток из различных источников впервые покажет их потенциал и различия в способности к самоорганизации в тканеподобные конструкции, а также характер депонирования белков матрикса, факторов роста и поведения клеток в этих структурах. Данные такого рода являются оригинальными и будут получены впервые с использованием информативных методов анализа, включая микродиссекцию клеточных структур и конфокальную микроскопию. В проекте будут получены уникальные данные о тканеспецифичном влиянии стромальных клеток на клетки эндотелия и их организацию в упорядоченные структуры, а также о механизме этих эффектов на уровне контактных и паракринных взаимодействий, для чего будет проведен протеомный анализ. Исследование вопросов тканеспецифичности свойств и роли стромальных клеток в репаративной регенерации является оригинальной научной идеей и создает задел для нового направления, в котором фокус исследований сдвигается на изучение регенерации как тканевого процесса с уникальным вкладом всех его участников в исход процесса. В перспективе полученные в проекте результаты могут лечь в основу новых методов стимуляции эндогенного регенеративного потенциала тканей, ранозаживления без рубца и экзогенного культивирования клеточного материала, снижая риски для пациента.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Александрушкина Н.А., Григорьева О.А., Еремичев Р.Ю., Макаревич П.И. Tissue-specific interaction of stromal cells and endothelium in vitro leads to a distinct pattern of angiogenic response Human Gene Therapy, Human Gene Therapy, 2019, Vol. 30, N. 11, P.682 (год публикации - 2019)
10.1089/hum.2019.29095.abstracts

2. П.И. Макаревич, Р.Ю. Еремичев, Н.А. Александрушкина, П.П. Нимирицкий, А.Ю. Ефименко, В.А. Ткачук Стромальные клетки и их координирующая роль в регенерации Гены и Клетки, Гены & Клетки XIV, № 3, 2019, стр. 106-107 (год публикации - 2019)

3. Н.А. Александрушкина, Р.Ю. Еремичев, О.А. Григорьева, П.П. Нимирицкий, В.А. Ткачук, П.И. Макаревич Изучение механизма стабилизации сосудистого русла в ходе восстановления поврежденной ткани на модели in vitro Гены и Клетки, Гены & Клетки XIV, № 3, 2019, стр. 95-96 (год публикации - 2019)

4. П.И. Макаревич, А.Ю. Ефименко, Е.В. Парфёнова, В.А.Ткачук Тканеспецифичные мультипотентные стромальные клетки как организаторы процесса восстановления ткани после повреждения Гены и Клетки, Гены & Клетки XIV, Приложение, 2019, стр. 140 (год публикации - 2019)

5. П.П. Нимирицкий, Р.Ю. Еремичев, Н.А. Александрушкина, Е.С.Новоселецкая, Г.Д. Сагарадзе, М.С. Арбатский, А.Ю. Ефименко, В.А.Ткачук, П.И. Макаревич Стромальные клетки способны к самоорганизации in vitro с образованием различающихся локальных микроокружений Гены и Клетки, Гены & Клетки XIV, Приложение, 2019, стр. 168 (год публикации - 2019)

6. Кулебякина М.А., Макаревич П.И. Hox-Positive Adult Mesenchymal Stromal Cells: Beyond Positional Identity Frontiers in Cell and Developmental Biology, т.8, стр. 624 (год публикации - 2020)
10.3389/fcell.2020.00624

7. Александрушкина Н.А., Нимирицкий П.П., Еремичев Р.Ю., Попов В.С., Арбатский М.С., Данилова Н.В., Мальков П.Г., Акопян Ж.А, Ткачук В.А., Макаревич П.И. Cell Sheets from Adipose Tissue MSC Induce Healing of Pressure Ulcer and Prevent Fibrosis via Trigger Effects on Granulation Tissue Growth and Vascularization International Journal of Molecular Sciences, 21(15), стр. 5567 (год публикации - 2020)
10.3390/ijms21155567

8. Макаревич П.И., Еремичев Р.Ю., Александрушкина Н.А., Нимирицкий П.П., Арбатский М.С., Ефименко А.Ю., Ткачук В.А. Роль стромальных клеток в координации постнатального морфогенеза Гены и клетки, Гены и клетки XV, №3 (прил.), стр. 19 (год публикации - 2020)

9. Еремичев Р.Ю., Кулебякина М.А. Александрушкина Н.А., Нимирицкий П.П., Басалова Н.А. Григорьева О.А., Егиазарян М.Г. Дыйканов Д.Т. Ткачук В.А., Макаревич П.И. Scar-Free Healing of Endometrium: Tissue-Specific Program of Stromal Cells and Its Induction by Soluble Factors Produced After Damage Frontiers in Cell and Developmental Biology, 9 (212), статья №616893 (год публикации - 2021)
10.3389/fcell.2021.616893

Публикации