Патофизиологическая значимость гена PPM1D и его терапевтическое модулирование в ксенографтной модели острого миелобластного лейкоза человека

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-75-20128

НазваниеПатофизиологическая значимость гена PPM1D и его терапевтическое модулирование в ксенографтной модели острого миелобластного лейкоза человека

Руководитель Демидов Олег Николаевич, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт цитологии Российской академии наук , г Санкт-Петербург

Конкурс №31 - Конкурс 2019 года по мероприятию «Проведение исследований на базе существующей научной инфраструктуры мирового уровня» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-208 - Онкология

Ключевые слова острый миелобластный лейкоз, ОМЛ, ксенографты, полученные от пациентов, фосфатазы, химиотерапия

Код ГРНТИ34.15.51

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В настоящее время онкологические заболевания являются одной из ведущих причин смертности в мире. Острый миелобластный (миелоидный) лейкозом (ОМЛ, англ. acute myeloid leukemia, AML) характеризуется агрессивным течением и высокой летальностью. В развитых странах он занимает десятое место по причине смертности от онкологических заболеваний. До настоящего времени основным методом лечения ОМЛ является применение высокотоксичной химиотерапии. Несмотря на то, что в последнее время появилось несколько новых препаратов для лечения ОМЛ, включая эпигенетическую терапию, разработка альтернативных методов лечения, в частности целевой (таргетной) терапии часто сталкивается со сложностью выбора мишени среди большого количества мутированных в лейкозных клетках генов, способных играть ключевую роль в патогенезе ОМЛ. Полигенная этиология заболевания и широкое разнообразие неповторяющихся от пациента к пациенту изменений в геноме лейкозных клеток, инициирующих развитие ОМЛ, делают актуальным создание индивидуальных персонализированных подходов к лечению больных ОМЛ. Настоящий проект направлен на создание ксенографтных персонализированных моделей острого миелобластного лейкоза на животных для отработки различных подходов и комбинаций для персонализированного лечения ОМЛ и выявления роли гена PPM1D в патогенезе данного заболевания с целью создания новой таргетной терапии для больных острым миелобластным лейкозом, что подчеркивает научную новизну проекта. Для решения поставленных задач будут использованы современные методы биохимического, генетического анализа и редактирования генома лейкозных клеток. Различные подтипы лейкозных клеток, (лейкозные стволовые клетки, ЛСК, устойчивые к терапии лейкозные резистентные клетки, ЛРК) будут охарактеризованы и изолированы с помощью современных методов многолазерной проточной цитометрии. Работа будет проводится с образцами, полученными непосредственно от больных ОМЛ. Методом трансплантации в иммунодефицитных мышей NSG будут созданы ксенографтные модели ОМЛ на животных (patient-derived xenograft, PDX). Вышеперечисленные методы потребуют использования современного оборудования и наличие современного питомника для лабораторных животных SPF-категории. Центр доклинических и трансляционных исследований ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова" Минздрава России, как объект научной инфраструктуры мирового уровня, готов предоставить доступ к вышеперечисленным ресурсам для целей выполнения проекта. В результате реализации проекта мы ожидаем получить ксенографтные PDX модели ОМЛ для отработки персонализированных методов лечения острого миелобластного лейкоза и с их помощью установить роль гена PPM1D в патогенезе ОМЛ. На основании полученных результатов мы планируем предложить новую стратегию для лечения ОМЛ на основе модуляторов активности гена PPM1D. Результаты полученные в ходе реализации представленного проекта внесут значительный вклад в фундаментальные знания о гемопоэзе и опухолевой трансформации, а также позволят совершенствовать методы диагностики и лечения острого миелобластного лейкоза.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Григораш ББ, Уяник Б, Демидов ОН The involvement of DNA damage response pathway in nuclear reorganization during netotic initiation Biopolymers and Cell, 35(3):240-241 (год публикации - 2019)
10.7124/bc.000A01

2. Демидов О.Н.,Шакула А.В, Гулеватый Г.В., Соболев А.В РОЛЬ КЛОНАЛЬНОГО ГЕМОПОЭЗА В РАЗРАБОТКЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ПРОГРАММ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ Вестник Восстановительной медицины, №3 (год публикации - 2020)

3. Голотин В., Уяник Б., Демидов О.Н. Clonal haemapoiesis - a novel entity that modifies pathological processes in elderly Cell Death and Discovery (год публикации - 2020)

4. Белоцерковская Е.В., Е.К. Зайкова, А.В. Петухов. О.Н. Демидов, К.А. Левчук, И.Г. Будаева, Д.В. Зайцев, Ю.Д. Роговая, А.А. Шатилова, К.Н. Богданов, Ю.В. Миролюбова, Т.С. Никулина, А.Ю. Зарицкий, Л.Л. Гиршова Детекция мутаций генов эпигенетической регуляции (IDH1/2, DNMT3A, ASXL1) и их сочетания с мутациями FLT3, NPM1, RUNX1 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами Клиническая онкогематология, № 1, том 14 (год публикации - 2021)

5. Голотин В.А, Белоцерковская Е.В., Гиршова Л.Л., Петухов А.В., Зарицкий А.Ю., Демидов О.Н. Wild-type p53 induced phosphatase sensitizes acute myeloid leukemia cells to conventional chemotherapy Saint-Petersburg State University (год публикации - 2021)

6. Белоцерковская Е.В., Демидов О.Н. Mouse Models of CMML International Journal of Molecular Sciences, том 22, № 21 (год публикации - 2021)
10.3390/ijms222111510

7. Байдюк Е.В., Белоцерковская Е.В., Гиршова Л.Л., Голотин B.A., Левчук К.А., Васютина М.Л., Портная Я.А., Щелина Е.В., Бреднева О.Г., Петухов А.В., Зарицкий А.Ю., Демидов О.Н. Создание ксенографтных моделей от больных острыми миелоидными лейкозами с использованием иммунодефицитных мышей линии NSG-SGM3 Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика, №4, том 14, Стр. 414-425 (год публикации - 2021)
10.21320/2500-2139-2021-14-4-414-425

8. Уяник Б., Голоудина А.Р., Акбарали А., Григораш Б.Б., Петухов А.В., Шингал С., Ерусланов Е., Чалоярд Дж., Лагоргетте Л., Хади Т., Байдюк Е.В., Сакай Х., Тессаролло Л., Риффел Б., Мазур С. Дж., Лирусси Ф., Гарридо К., Апелла Е., Демидов О.Н. Inhibition of the DNA damage response phosphatase PPM1D reprograms neutrophils to enhance anti-tumor immune responses Nature Communications, 12(1):3622 (год публикации - 2021)
10.1038/s41467-021-23330-6.

9. Байдюк Е., Васютина М., Гиршова Л., Петухов А., Зарицкий А., Белоцерковская Е., Демидов О. Establishment of cell line xenografts and PDX models for studying autophagy and apoptosis in response to chemotherapy in AML Cell Death Discovery, 7:2 (год публикации - 2021)
10.1038/s41420-021-00587-w

10. Голотин В., Демидов О. Wip1 reduces the resistance of AML cells to chemotherapeutic drugs Cell Death Discovery, 7:2 (год публикации - 2021)
10.1038/s41420-021-00587-w

11. Екатерина И Романова, Анатолий В Зубрицкий, Анна В Лиознова , Adewale J Ogunleye, Василий А Голотин, Анна А Гуц, Андреас Леннартссон, Олег Н Демидов, Юлия А Медведева RUNX1/CEBPA Mutation in Acute Myeloid Leukemia Promotes Hypermethylation and Indicates for Demethylation Therapy. International Journal of Molecular Sciences, 23, 19, 11413 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms231911413

12. Белоцерковская Е, Голотин В, Уяник Б, Демидов ОН. Clonal haematopoiesis Cell death discovery, 9(1):345 (год публикации - 2023)
10.1038/s41420-023-01590-z

Публикации