Аннотация результатов, полученных в 2014 году
Систематически изучена и разработана открытая авторами настоящего проекта реакция – катализируемая супероснованиями однореакторная диастереоселективная сборка функционализированных циклопентенолов и изомерных 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов из двух молекул кетона и двух молекул ацетилена. Показано, что соотношение продуктов варьируется в зависимости от параметров реакции и структуры субстрата. Найдены условия, обеспечивающие предпочтительное образование циклопентенолов, сборка которых включает образование четырех C-C-связей в одну синтетическую стадию. Разработаны и оптимизированы условия, в которых изомерные 3-ацилциклопентен-1-олы и 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октаны могут быть легко и чисто разделены, что увеличивает синтетический потенциал изучаемой реакции. В свете высокой фармацевтической важности функционализированных циклопентенолов (строительных блоков для дизайна лекарств) и 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов (аналогов феромонов насекомых), эта простая и концептуально новая синтетическая стратегия может открыть новый доступ в химию этих двух практически полезных соединений и внести существенный вклад в химию ацетилена и кетонов.

Аннотация результатов, полученных в 2015 году
Впервые показано, что направление самоорганизации двух молекул кетонов и двух молекул ацетиленов в суперосновной суспензии КОН/ДМСО, приводящей к 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанам и/или 3-ацил-2-циклопентен-1-олам эффективно контролируется изменением содержания катализатора, природы заместителей в кетонах, температуры и основности реакционной среды. Основные факторы, учет которых позволяет контролировать направление реакции и получать либо преимущественно (либо исключительно) одно из указанных соединений, либо (в случае необходимости) оба соединения одновременно, детально проанализированы в опубликованной авторами проекта работе (E. Yu Schmidt, I. A. Bidusenko, N. A. Cherimichkina, B. A. Trofimov. Expedient nonclassical reaction of acetylenes with ketones: controlling the switch between bicyclic ketal and cyclopentenol formation. 2015, ARKIVOC, 2015, vii, 145-157. http://www.arkat-usa.org/get-file/54857/). Доказано, что общими ключевыми интермедиатами обеих самосборок являются 1,5-дикетоны. На основе реакций 1,5-дикетонов с ацетиленом и его монозамещенными разработан независимый практически значимый синтез бициклических кеталей и функционализированных циклопентенов. Впервые реализован однореакторный технологически реальный синтез полизамещенных 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов и полизамещенных циклопентенов, функционализированных фармакофорными заместителями (фтор, пиридин). В основу синтеза положена разработанная авторами проекта реакция кетонов и 1,5-дикетонов с ацетиленом и гетарилацетиленами в суспензии КОН/ДМСО. Полученные соединения являются перспективными прекурсорами лекарственных средств для лечения и профилактики ВИЧ-инфекций, онкологических заболеваний, а также антибиотиков, обладающих широким спектром антибактериального действия. Впервые разработана регио- и стереоселективная каскадная циклизация алифатических и циклоалифатических кетонов с ацетиленом в присутствии суперосновной суспензии КОН/ДМСО, завершающаяся образованием 1,5-диалкил-7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов и их тетрациклических аналогов. Разработанная реакция обеспечивает селективный однореакторный подход к новым ближайшим родственникам феромонов насекомых семейства фронталина, гормонов размножения млекопитающих, токсинов морских организмов. Открыта концептуально новая однореакторная сборка полизамещенных фуранов из одной молекулы стерически затрудненного кетона и двух молекул ацетилена в присутствии суперосновной суспензии КОН/ДМСО (E. Yu Schmidt, I. A. Bidusenko, N.A. Cherimichkina, I. A. Ushakov, T. N. Borodina, V. I. Smirnov, B. A. Trofimov. Furans Conjugated with Bulky Aromatic Systems: One-Pot Synthesis from Ketones and Acetylene. Chem. Eur. J. 2015, 21, 15944-15946. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/chem.201503256/abstract). Разработанный подход позволяет синтезировать до сих пор недоступный класс замещенных фуранов с выходом до 81%. Выделением ключевого интермедиата сборки фуранов и его дальнейшей реакцией с ацетиленом в найденных оптимальных условиях доказана предложенная схема формирования фуранового цикла из кетонов и ацетилена. Ввиду высокой фармацевтической и синтетической важности фуранов, эта простая и оригинальная реакция будет востребованной в тонком органическом синтезе, разработке лекарств и материаловедении. Разработаны условия количественной дегидратации ацилциклопентенолов (продуктов однореакторной самосборки двух молекул кетона и двух молекул ацетилена), что является основой для разработки технологически реального синтеза новой генерации функционализированных циклопентадиенов и металлоценов – потенциальных лекарств для лечения онкологических заболеваний, железодефицитных анемий и малярии. Заложены основы новой высокоэффективной методологии селективного синтеза функционализированных циклопентадиенов – прекурсоров цитостатиков и анти-ВИЧ препаратов. Предлагаемый подход заключается в использовании однореакторной катализируемой кислотами перегруппировки 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов (продуктов самоорганизации двух молекул кетонов и двух молекул ацетилена).

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
Систематически исследована катализируемая супероснованием гидроксид калия – диметилсульфоксид реакция диалкил- и циклоалкилкетонов с ацетиленом, обеспечивающая однореакторный путь к ближайшим производным фронталина и ранее неизвестным полициклическим мостиковым ацеталям. На модельных реакциях проведен поиск оптимальных условий, обеспечивающих селективность образования 7-метилен-6,8-диоксабицикло [3.2.1]октанов, и препаративно приемлемых процедур выделения целевых продуктов. Установлен диастереомерный состав продуктов и дан анализ причин диастереоселективности, которая обусловлена равновесным характером образования циклических интермедиатов и темплатной ролью катиона калия с его лигандом (DMSO), стереоселективно организующего как исходные молекулы, так и интермедиаты. Разработанный однореакторный диастереоселективный синтез нового семейства полициклических мостиковых ацеталей на основе самоорганизации двух молекул диалкил(циклоалкил)кетонов и двух молекул ацетилена в присутствии супероснования вносит вклад в существующий набор методов синтеза новых производных феромонов насекомых семейства фронталина, композиции которых могут быть успешно использованы как экологически безопасная альтернатива традиционным инсектицидам. Результаты опубликованы авторами проекта в работе [Schmidt E.Yu., Bidusenko I.A., Cherimichkina N.A., Ushakov I.A., Trofimov B.A. Polycyclic bridgehead acetals with enol functionality: one-pot assembly from aliphatic ketones and acetylene in KOH/DMSO suspension. Tetrahedron 2016, 72, 4510-4517. http://dx.doi.org/10.1016/j.tet.2016.06.010]. Систематически исследован синтетический потенциал 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов – продуктов основно-каталитической самосборки двух молекул кетона и двух молекул ацетилена. Обнаружено неожиданное направление реакции 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов с алкантиолами в условиях радикального инициирования – стереоселективная и практически количественная перегруппировка в 2-ацетил-3,4-дигидропираны – структурные элементы важных природных продуктов (углеводы, алкалоиды, полиэфирные антибиотики и феромоны). Результаты опубликованы авторами проекта в работе [Трофимов Б.А., Шмидт Е.Ю., Бидусенко И.А., Черимичкина Н.А. Стереоселективная перегруппировка 7-метилиден-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов в 2-ацетил-3,4-дигидропираны под действием алкантиолов в радикальных условиях. ЖОрХ 2016, 52 (7), 1062-1063]. Найдены условия радикального присоединения алкантиолов к двойной связи 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов, с использованием которых реализован эффективный региоселективный синтез 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов, функционализированных алкилтиогруппой. Изучены особенности кислотно-каталитической скелетной перегруппировки новых полизамещенных 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов в ацилциклопентадиены. Полученные результаты открывают новые перспективы для развития органического синтеза с применением синтонного (блочного) подхода для конструирования молекулярных систем заданной структуры. С использованием открытой авторами проекта реакции основно-каталитического С-винилирования кетонов ацетиленами синтезированы ключевые интермедиаты сборки 7-метилен-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов и ацилциклопентенолов – β,γ-ненасыщенные кетоны и изучены их вторичные превращения под действием супероснования. В результате разработана новая эффективная методология синтеза ацилированных терфенилов и родственных полиароматических соединений на основе реакции ацетиларенов с арилацетиленами в присутствии суперосновной системы KOBut/DMSO. Предложена и доказана схема образования ацилтерфенилов, включающая нуклеофильное присоединение кетонов к арилацетиленам, кротоновую димеризацию аддуктов с последующей циклизацией и ароматизацией путем элиминирования метилароматических соединений по механизму E1cb с участием основания. Преимуществами этой однореакторной методологии являются использование коммерчески доступных исходных реагентов и недорогой экологически безопасной каталитической системы. Продукты представляют собой уникальное семейство функционализированных терфенилов и конденсированных полиароматических соединений – перспективных строительных блоков для получения высокотехнологичных материалов и дизайна фармацевтических препаратов. Результаты опубликованы авторами проекта в работе [Schmidt E.Yu., Ivanova E.V., Tatarinova I.V., Ushakov I.A., Semenova N.V., Vashchenko A.V., Trofimov B.A. Org. Lett. 2016, 18, 2158−2161. DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00782].