КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 17-15-01435

НазваниеОжирение и сахарный диабет: поиск протективных генетических, гормонально-метаболических и молекулярно-клеточных факторов, препятствующих развитию сахарного диабета у лиц с ожирением.

РуководительШестакова Марина Владимировна, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регионфедеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации, г Москва

Годы выполнения при поддержке РНФ 2017 - 2019  , продлен на 2020 - 2021. Карточка проекта продления (ссылка)

КонкурсКонкурс 2017 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-207 - Эндокринология и обмен веществ

Ключевые словасахарный диабет, ожирение, инсулинорезистентность, воспаление, молекулярные механизмы, инкретиновые гормоны, адипокины, гиперинсулинемический эугликемический клэмп-тест, мезенхимальные стромальные клетки жировой ткани

Код ГРНТИ76.29.37


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Ожирение и сопутствующие метаболические нарушения являются одной из важнейших проблем современной медицины, а ассоциированные с ожирением сердечно-сосудистые и онкологические заболевания являются ведущими причинами смертности населения в развитых странах. Одним из основных ассоциированных с ожирением заболеваний является сахарный диабет 2 типа (СД2). Однако, клинические исследования и мета-анализы показывали, что среди пациентов с ожирением от 20 до 40% составляют пациенты без нарушений метаболизма. В настоящее время поиск клинических и молекулярно-клеточных параметров, отличающихся у больных с выраженным ожирением, страдающих СД2, по сравнению с больными выраженным ожирением без нарушений углеводного обмена, является перспективной научной задачей. Перспективным представляется поиск особенностей жировой ткани у таких пациентов на клеточном уровне, так как ожирение является основным фактором риска в развитии СД2. Мы предполагаем, что наличие/отсутствие СД у лиц с ожирением может быть обусловлено различиями в секреции гормонов инкретинового ряда, адипокинов, генетической предрасположенностью, различным воспалительным статусом данных пациентов, а также с различиями в структуре висцеральной и подкожной жировой ткани. Однозначного ответа на вопрос о причинах длительной персистенции ожирения без развития СД2 нет. Проект будет направлен на выяснение генетических, гормонально-метаболических, молекулярно-клеточных механизмов, препятствующих переходу ожирения в СД2. С этой целью у пациентов с выраженным ожирением и наличием/отсутствием СД2 будет проведен анализ секреции гормонов желудочно-кишечного тракта и адипокинов, оценен профиль экспрессии генов, ассоциированных с защитой от развития СД2. Для выяснения роли инсулинорезистентности (ИР) в развитии нарушений углеводного обмена у пациентов с ожирением планируется проведение гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста. Работ, описывающих иммунофенотип жировой ткани у пациентов с выраженным ожирением в сравнении групп с СД и без СД, не проводилось. В рамках проекта впервые планируется оценка иммунного статуса висцеральной и подкожной жировой ткани, полученной от пациентов с ожирением в ходе бариатрической операции. Из полученных образцов жировой ткани будут выделены мезенхимальные стромальные клетки (МСК ЖТ). Для выделенных МСК ЖТ пациентов планируется оценить их пролиферативные свойства, способность к адипоцитарной дифференцировке, а также состояние воспалительной и инсулиновой сигнализаций. Имеющиеся на сегодняшний день данные не могут полностью объяснить механизмы защиты ряда пациентов с ожирением от развития СД2.

Ожидаемые результаты
В ходе работы будут получены данные о различиях в гормональном, метаболическом, генетическом профиле пациентов с ожирением и наличием/отсутствием СД2, а также об иммунологическом статусе жировой ткани и регенеративных, метаболических свойствах МСК ЖТ данных пациентов. Результаты данной работы будут способствовать пониманию фундаментальных механизмов развития СД2, а также роли иммунного статуса жировой ткани пациентов в развитии СД2. Выделение у лиц с ожирением биомаркеров, предрасполагающих к быстрому или медленному развитию СД2 (т.е. биомаркеров риска и защиты от развития СД2) позволит выработать схему стратификации метаболического риска. Пациенты высокого риска будут включены в алгоритм активного наблюдения и обследования с целью своевременной диагностики метаболических нарушений. Определение механизмов протекции от развития СД2 позволит выявить новые биомишени для таргетной терапии ожирения с целью замедления трансформации ожирения в СД2. Полученные данные могут являться фундаментальной основой для разработки диагностических и терапевтических подходов к профилактике СД2 и метаболических нарушений у лиц с ожирением.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2017 году
К моменту предоставления отчета набрано 15 пациентов с длительным анамнезом ожирения с наличием/отсутствием СД 2 типа. Пациентам выполнен комплекс лабораторных исследований (биохимических, гормональных), выполнена оценка инсулинорезистентности (ИР), определен композиционный состав тела. Проведен предварительный сравнительный анализ данных показателей у пациентов с наличием/отсутствием СД 2 типа с целью выявления факторов риска развития нарушений углеводного обмена у лиц с длительным анамнезом ожирения. По результатам 1 года работы к основным предикторам развития СД 2 у пациентов с ожирением относятся: длительность ожирения, степень ИР, процент содержания висцеральной жировой ткани, гиперглюкагонемия. Данные результаты требуют уточнения в ходе расширения выборки в 2018-2019 гг. Одной из приоритетных задач работы является поиск молекулярно-клеточных факторов, которые могут быть ассоциированы с развитием СД2 у пациентов с выраженным ожирением, для чего собрана коллекция образцов пациентов с ожирением и наличием/отсутствием СД 2 типа. В ходе выполнения проекта в отчетном году научный коллектив начал формирование коллекции образцов биоптатов жировой ткани, а также выделенных МСК ЖТ пациентов с ожирением и наличием/отсутствием СД 2 типа. Выделенные МСК из подкожной и висцеральной жировых тканей способны к дифференцировкам в адипогенном и остеогенном направлениях. Выделенные МСК имеют иммунофенотип CD90+CD73+CD45-CD31-CD14-, что продемонстрировано методом проточной цитометрии. Согласно полученным результатам, фенотип выделяемых МСК полностью соответствует критериям International Society of Cellular Therapy Statement. На базе создаваемой коллекции получены первые научные результаты. На гистологических препаратах висцеральной жировой ткани пациентов с ожирением и наличием/отсутствием СД 2 типа выявлен повышенный уровень инфильтрации CD68+-клетками висцеральной жировой ткани пациентов с ожирением и наличием СД 2 типа. Показано, что выделенные МСК ЖТ пациентов с ожирением и наличием СД 2 типа хуже пролиферируют в ответ на добавление FBS (данные получены на 24, 48, 72 и 96 часов), а также при адипогенной дифференцировке формируют адипоциты большего размера с большим числом жировых капель («гипертрофического» типа). Данные получены в сравнении с МСК ЖТ пациентов с ожирением и отсутствием СД 2 типа. При анализе распределения клеток по фазам клеточного цикла для МСК подкожной жировой ткани отличий в числе метаболически активных клеток (S фаза + G2/M фаза) между группами пациентов с наличием и отсутствием СД 2 типа не выявлено, что соответствует данным по пролиферации на 24 часа инкубации с FBS. Данные анализа распределения клеток по фазам клеточного цикла для МСК висцеральной жировой ткани пока являются недостоверными из-за плохого разрешения пиков при использовании данного метода окраски. В дальнейшем планируется увеличение размера выборок и оптимизация метода анализа распределения клеток по фазам клеточного цикла. Проведена предварительная оценка экспрессии генов, участвующих в развитии нарушений углеводного обмена, статистически значимых результатов не получено, что может объясняться недостаточным размером проанализированной выборки.

 

Публикации

1. - Ожирение сопровождается скрытым воспалением организма Индикатор, Индикатор; Медицина: Ожирение сопровождается скрытым воспалением организма (год публикации - ).

2. Бордан Н.С., Яшков Ю.И. Evolution of biliopancreatic diversion in the treatment of morbid obesity and type 2 diabetes mellitus Diabetes mellitus, 20(3):201-209 (год публикации - 2017).

3. Галстян Г.Р., Шестакова Е.А., Скляник И.А. Obesity and type 2 diabetes: can we find a compromised treatment solution? Diabetes mellitus, 20(4):270-278 (год публикации - 2017).

4. Ю.С. Стафеев, А.В. Воротников, Е.И. Ратнер, М.Ю. Меньшиков, Е.В. Парфенова Latent Inflammation and Insulin Resistance in Adipose Tissue International Journal of Endocrinology, 2017;2017:5076732 (год публикации - 2017).


Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Целью нашей работы является поиск факторов, препятствующих развитию СД 2 у лиц с длительно существующим ожирением. Для ответа на данный вопрос были набраны пациенты с сопоставимой длительностью и выраженностью ожирения и разделены на группы с и без СД 2. По нашим результатам пациенты с СД 2 имели меньшие показатели секреции инсулина (по уровню индекса инсулиногенности), а также более выраженную ИР (по результатам гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста) по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена при схожем ИМТ. Данные клэмп-теста легли в основу оценки интегрального показателя - индекса утилизации глюкозы (ИУГ), отражающего степень поглощения глюкозы тканями. В нашем исследовании у пациентов с СД 2 ИУГ был значимо ниже, чем у пациентов без нарушений углеводного обмена. Снижению ИУГ у лиц с СД 2 влияли как повышение ИР, так и снижение секреторной функции β-клеток. Наиболее вероятно, что в сохранение нормального углеводного обмена у лиц с ожирением без СД 2 больший вклад вносит именно достаточная для преодоления инсулинорезистентности секреция инсулина, что подтверждается высоким индексом утилизации глюкозы. Изменения гормонального профиля заключались в том, что пациенты с СД 2 имели значимо более высокий уровень глюкагона как базально, так и в постпрандиальном периоде; СД 2 характеризовался уменьшением секреции инкретиновых гормонов (ГПП-1 и ГИП), повышением уровня грелина и адипокинов с продиабетогенной активностью по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена. Данные изменения секреции гормонов у больных СД 2 способствуют развитию и поддержанию гипергликемии. Группа пациентов с СД 2 типа также характеризовалась увеличением площади висцерального жира по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена по результатам оценки композитного состава тела. Дальнейшие исследования были посвящены оценке морфологии и иммунофенотипа различных видов жировой ткани (подкожной и висцеральной), а также секретома и протеома мезенхимной стромальной клетки жировой ткани. В отчетном году был выполнен гистологический анализ суммарной инфильтрации жировой ткани пациентов макрофагами, показана усиленная инфильтрация макрофагами как висцеральной, так и подкожной жировых тканей пациентов с СД 2 по сравнению с пациентами с нормальной толерантностью к глюкозе. Более того, по данным анализа иммунофенотипа данных макрофагов, было показано, что иммунофенотип макрофагов жировой ткани пациентов с СД 2 смещен в провоспалительном направлении. Данные результаты ассоциированы с гипертрофией жировой ткани пациентов с СД 2, что позволяет предполагать роль гипертрофии жировой ткани в развитии латентного воспаления жировой ткани и инсулиновой резистентности. В нашей работе был проведен анализ секреции МСК ЖТ цитокинов адипонектина и TNFalpha, однако данные цитокины не были детектированы в их секретоме. Анализ экспрессии секретируемых факторов ИЛ-1бета, ИЛ-8 и TNFalpha не показал значимых различий уровня мРНК у пациентов с СД 2 по сравнению с пациентами с нормальной толерантностью к глюкозе. Тем не менее, при анализе экспрессии ряда внутриклеточных провоспалительных факторов (COX-2, iNOS, IDO1/2) было показано, что экспрессия данных маркеров в МСК подкожной жировой ткани практически не зависит от наличия СД 2, в то время как экспрессия iNOS и IDO1/2 значительно повышена в МСК сальниковой жировой ткани пациентов с СД 2, что, в совокупности с результатами гистологических исследований, позволяет предполагать важную роль сальниковой жировой ткани в развитии СД 2. Также в отчетном году был выполнен анализ протеомов МСК сальниковой и подкожной жировых тканей пациентов с ожирением и наличием/отсутствием СД 2. В ходе биоинформатического анализа результатов масс-спектрометрии идентифицировано 406 белков, достоверно изменяющих свою экспрессию, общих для всех пациентов с ожирением и наличием/отсутствием СД 2. В результате сопоставления данных об изменении общих идентифицированных белков было показано, что достоверно сходно изменяли свою экспрессию при СД 2 12 белков для МСК подкожной жировой ткани и 27 белков МСК сальниковой жировой ткани. Среди идентифицированных белков встречаются регуляторы окислительного стресса, реорганизации актинового цитоскелета, везикулярного транспорта и апоптоза. Результаты протеомного анализа позволили идентифицировать группы конкретных внутриклеточных процессов, которые могут быть ответственны за нарушения физиологии МСК ЖТ при СД 2. Для определения генетических предикторов защиты от развития СД 2 у лиц с длительным анамнезом ожирения проводилось обнаружение микроРНК со значительной разницей экспрессии в группах пациентов с помощью NGS-анализа для последующего поиска их мишеней. Было обнаружено, что в группе без нарушений углеводного обмена снижена экспрессия miR-204-5p. MiR-204-5p напрямую регулирует экспрессию рецептора ГПП-1 и снижение ее экспрессии приводит к увеличению экспрессии ГПП-1, нормализации углеводного обмена, увеличению синтеза цАМФ и инсулина, что может являться защитным фактором против развития СД 2. Текущее исследование имеет клиническое значение, поскольку выявляет факторы, обеспечивающие защиту от метаболических осложнений у лиц с давно существующим ожирением. Обнаружение таких защитных факторов может служить основой для определения потенциальных целей для лекарственного средства для профилактики СД 2. Понимание основ различий позволяет выбрать группы с высоким или низким риском развития осложнений ожирения, и определить когорту людей, требующих наиболее интенсивного наблюдения и лечения.

 

Публикации

1. Скляник И.А., Попкова А.С., Шестакова Е.А., Бордан Н.С., Яшков Ю.И., Шестакова М.В. Степень инсулинорезистентности, измеренной клэмп-методом, у пациентов с длительным анамнезом ожирения при наличии или отсутствии сопутствующего сахарного диабета Сахарный диабет - пандемия XXI. сборник тезисов VIII (XXV) Всероссийского диабетологический конгресс с международным участием., C. 546 (год публикации - 2018).

2. Скляник И.А., Попкова А.С., Шестакова Е.А., Войчик Э.А., Яхьяев К.А., Юрасов А.В., Шестакова М.В. Сравнительная характеристика секреции гормонов гастродуоденальной зоны и адипокинов у пациентов с длительным анамнезом ожирения при наличии или отсутствии сопутствующего сахарного диабета Сахарный диабет - пандемия XXI. сборник тезисов VIII (XXV) Всероссийского диабетологический конгресс с международным участием., C. 544-545 (год публикации - 2018).

3. Стафеев Ю.С., Мичурина С.С., Подкуйченко Н.В., Скляник И.А., Попкова А.С., Шестакова Е.А., Яхьяев К.А., Феденко В.В., Воротников А.В., Меньшиков М.Ю., Яшков Ю.И., Шестакова М.В., Парфёнова Е.В. Роль воспалительного фона жировой ткани в развитии сахарного диабета у пациентов с морбидным ожирением Российский национальный конгресс кардиологов 2018. Материалы конгресса, С.470 (год публикации - 2018).

4. Стафеев Ю.С., Подкуйченко Н.В., Мичурина С.С., Скляник И.А., Паневина А.С., Шестакова Е.А., Яхьяев К.А., Феденко В.В., Ратнер Е.И., Воротников А.В., Меньшиков М.Ю., Яшков Ю.И., Парфёнова Е.В., Шестакова М.В. Low proliferative potential of adipose-derived stromal cells associates with hypertrophy and inflammation in subcutaneous and omental adipose tissue of patients with type 2 diabetes mellitus Journal of Diabetes and its Complications, InPress (год публикации - 2018).

5. Шестакова Е.А., Скляник И.А., Паневина А.С., Шестакова М.В. С чем связано отсутствие нарушений углеводного обмена у лиц с длительным анамнезом ожирения ― с низкой инсулинорезистентностью или сохранной секрецией инсулина? Вестник Российской академии медицинских наук, Т.73 - №5 - С. 344-353 (год публикации - 2018).

6. Шестакова Е.А., Ставровская А.В., Гущина А.С., Ямщикова Н.Г., Ольшанский А.С. Оценка когнитивных функций и метаболических параметров зрелых крыс-самцов линии Sprague-Dawley на фоне высококалорийной и гипокалорийной диеты Ожирение и метаболизм, - (год публикации - 2019).


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В 2019 году закончен набор клинического материала (пациенты с ожирением и СД2 и без СД2). Итоговый межгрупповой анализ направленный на определение различий в уровнях инсулинорезистентности, активности поджелудочной железы, работе инкретиновой системы, композитном составе тела, представлен в итоговом трехгодовом отчете по данному проекту. В отчетном году в коллекции клеточных культур и гистологических образцов пациентов с ожирением и наличием/отсутствием СД 2 содержится биологический материал от 57 пациентов. В ходе работы этого года была проведена оценка бежевой дифференцировки адипоцитов, которая показала существенное снижение активации экспрессии UCP-1 при бежевой дифференцировке. Тем не менее, согласно результатам анализа сигнальной активации липолиза/липогенеза и анализа экспрессии генов липолиза/липогенеза, доступность субстратов термогенеза в виде свободных жирных кислот в бежевых адипоцитах одинакова у пациентов с ожирением и наличием/отсутствием СД 2. Анализ экспрессии генов ЭТЦ и систем оксидативной защиты в бежевых адипоцитах показал отсутствие различий по данным показателям у пациентов с ожирением и наличием/отсутствием СД 2. Однако, бежевые адипоциты, полученные из МСК ЖТ пациентов с ожирением и наличием/отсутствием СД 2, характеризовались накоплением митохондриальных АФК, что в совокупности с нарушением термогенеза свидетельствует об нарушениях в активности бежевых адипоцитов при СД 2. Анализ инсулиновой чувствительности и сигнализации зрелых адипоцитов, дифференцированных из МСК ЖТ пациентов с ожирением и наличием/отсутствием СД 2, показал отсутствие существенных различий в инсулин-зависимом транспорте глюкозы и состоянии активационных фосфорилирований инсулиновой сигнализации. Тем не менее, оценка базальных состояний инсулиновой и mTOR-зависимой сигнализаций показали ассоциацию между уровнями фосфорилирований pAS160-S318 и pSGK-S422 и состоянием углеводного обмена у пациентов: так снижение фосфорилирования pAS160-S318 в сочетании с повышением фосфорилирования pSGK-S422 было ассоциировано с нарушением углеводного обмена и развитием СД 2. Полученные в отчетном году научные результаты свидетельствуют о нарушении функции бежевых адипоцитов при СД 2, а также позволяют выявить биомаркеры диабетических нарушений в подкожной жировой ткани среди участников инсулиновой и mTOR-зависимой сигнализаций. Были обнаружены 7 дифференциально экспрессирующихся микроРНК с уровнем значимости <0,1 после поправки на множественность сравнений. Пять из них имели повышенный уровень экспрессии в группе пациентов СД 2 с ожирением - miR-204-5p, miR125b-5p, miR-125a-5p, miR320a, miR-99b, а две имели повышенный уровень экспрессии в группе пациентов СД 2 без ожирения - miR-23b-3p, and miR197-3p. Эти семь микроРНК нацелены на две группы генов: матричные металлопротеиназы и гены сигнального пути TGFβ. По результатам транскриптомного анализа основное отличие пациентов с СД 2 от НТГ заключалось в регуляции адипогенеза и фиброза матричными металлопротеиназами и сигнальным каскадом SMAD4-RUNX2. Основываясь на данных о транскрипционных профилях обеих групп, мы предположили, что процесс фиброза у пациентов с ожирением и СД 2 более выражен, чем у пациентов с ожирением и НТГ.

 

Публикации

1. - Ученые НМИЦ эндокринологии и НМИЦ кардиологии определили, почему не у всех пациентов с ожирением развивается сахарный диабет Univadis, - (год публикации - ).

2. - Когда совсем несладко. Сахарный диабет будет побеждён через 10 лет Аргументы и факты, Еженедельник "Аргументы и Факты" № 29. 17/07/2019 (год публикации - ).

3. - Ожирение ведет к диабету Российская газета, Российская газета - Спецвыпуск № 129(7887) (год публикации - ).

4. Бровкина О., Никитин А., Ходырев Д., Шестакова Е., Скляник И., Паневина А., Стафеев Ю., Меньшиков М., Кобелятская А., Юрасов А., Феденко В., Яшков Ю., Шестакова М. Role of MicroRNAs in the Regulation of Subcutaneous White Adipose Tissue in Individuals With Obesity and Without Type 2 Diabetes Frontiers in Endocrinology, Front. Endocrinol. 10:840 (год публикации - 2019).

5. Воротников А.В., Стафеев Ю.С., Меньшиков М.Ю., Шестакова М.В., Парфенова Е.В. Latent Inflammation and Defect in Adipocyte Renewal as a Mechanism of Obesity Associated Insulin Resistance Biochemistry (Moscow), Том 21, номер 11, стр. 1329-1345 (год публикации - 2019).

6. Паневина А.С., Скляник И.А., Шестакова Е.А. Сравнение антигипергликемической активности медикаментозного и хирургического лечения сахарного диабета 2 типа: лираглутид 3,0 мг против билиопанкреатического шунтирования Сборник тезисов VIII (XXVI) Национального конгресса эндокринологов с международным участием «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение», Москва: ООО «УП ПРИНТ»; 2019. с. 684-685 (год публикации - 2019).

7. Скляник И.А, Шестакова Е.А., Паневина А.С., Шестакова М.В. Glycemia normalization in patients with obesity and type 2 diabetes mellitus using technologies providing maximum incretin effect (biliopancreatic diversion vs liraglutide 3.0 mg) Diabetes technology & therapeutics, Том 21, приложение 1, стр. A144 (год публикации - 2019).

8. Скляник И.А, Шестакова Е.А., Паневина А.С., Юрасов А.В., Войчик Э.А., Стафеев Ю.С., Мичурина С.С, Подкуйченко Н.В., Ратнер Е.И., Парфенова Е.В., Шестакова М.В. Diabetes remission after biliopancreatic diversion is more likely in patients with traits of “metabolic health” Obesity Facts, Том 12, приложение 1, стр. 157 (год публикации - 2019).

9. Скляник И.А., Шестакова Е.А., Паневина А.С., Никанкина Л.В., Шестакова М.В. Role of proglucagon family hormones in augmentation of first phase insulin secretion after gastric bypass and sleeve gastrectomy Diabetologia, Том 62, Приложение 1, стр. 244-245 (год публикации - 2019).

10. Скляник И.А., Шестакова Е.А., Юрасов А.В., Яшков Ю.И., Шестакова М.В. Возможность достижения нормогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением: сравнение медикаментозного и хирургического методов лечения Терапевтический архив, Том 91, номер 10, страницы 34-38 (год публикации - 2019).

11. Стафеев Ю.С., Мичурина С.С, Подкуйченко Н.В., Скляник И.А., Паневина А.С., Шестакова Е.А., Яхьяев К.А., Войчик Э.А., Юрасов А.В., Меньшиков М.Ю., Воротников А.В., Парфенова Е.В., Шестакова М.В. Decreased browning potential and impaired mitochondrial function of adipose-derived stem cells is associated with insulin resistance and type 2 diabetes Diabetologia, Том 62, Приложение 1, стр. 325 (год публикации - 2019).

12. Стафеев Ю.С., Мичурина С.С, Подкуйченко Н.В., Скляник И.А., Паневина А.С., Шестакова Е.А., Яхьяев К.А., Ратнер Е.И., Воротников А.В., Меньшиков М.Ю., Шестакова М.В., Парфенова Е.В. Adipose-derived stromal cells of patients with type 2 diabetes mellitus have higher level of autophagy and inflammation compare with normal glucose tolerance patients Cell Death Discovery, Том 5, стр. 1–48 (год публикации - 2019).

13. Стафеев Ю.С., Мичурина С.С, Подкуйченко Н.В., Скляник И.А., Паневина А.С., Шестакова Е.А., Яхьяев К.А., Ратнер Е.И., Воротников А.В., Меньшиков М.Ю., Яшков Ю.И., Парфенова Е.В., Шестакова М.В. New hypothesis of the insulin resistance development: role of adipose-derived stem cell proliferation and adipogenesis European Heart Journal, Том 40, приложение 1, ehz745.0811 (год публикации - 2019).

14. Стафеев Ю.С., Мичурина С.С, Подкуйченко Н.В., Скляник И.А., Шестакова Е.А., Яхьяев К.А., Юрасов А.В., Воротников А.В., Меньшиков М.Ю., Шестакова М.В., Парфенова Е.В. Сравнительное исследование бежевой дифференцировки мезенхимных стромальных клеток жировой ткани пациентов с морбидным ожирением и наличием/отсутствием сахарного диабета 2 типа Гены & Клетки, Том XIV, Приложение, стр. 221-222 (год публикации - 2019).

15. Стафеев Ю.С., Скляник И.А., Яхьяев К.А., Юрасов А.В., Кармадонов А.В., Чибалин А.В., Меньшиков М.Ю., Воротников А.В., Парфенова Е.В., Шестакова М.В. Low AS160 and high SGK basal phosphorylation associates with impaired incretin profile and type 2 diabetes in adipose tissue of obese patients Diabetes Research and Clinical Practice, 158:107928 (год публикации - 2019).

16. Шестакова Е.А., Скляник И.А, Паневина А.С., Юрасов А.В., Войчик Э.А., Стафеев Ю.С., Подкуйченко Н.В., Мичурина С.С, Ратнер Е.И., Парфенова Е.В., Шестакова М.В. Какие пациенты чаще достигают нормализации углеводного обмена после шунтирующих метаболических операций? Сборник тезисов VIII (XXVI) Национального конгресса эндокринологов с международным участием «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение», Москва: ООО «УП ПРИНТ»; 2019. с. 272-273 (год публикации - 2019).


Возможность практического использования результатов
Определение предикторов более благоприятного прогноза течения ожирения без развития метаболических нарушений является одним из направлений персонализированной медицины. На основании факторов, отвечающих за прогноз развития СД 2 у пациентов с ожирением, возможно выделение подгрупп пациентов, требующих различной интенсивности наблюдения. Результаты проекта могут быть использованы и в перспективных исследованиях терапии ожирения и СД 2. Получение МСК ЖТ пациентов с ожирением и наличием/отсутствием СД 2, характеристика их свойств и «метаболической памяти» позволит получить клеточную модель для тестирования и валидации антидиабетических препаратов, направленных как на МСК ЖТ, так и на зрелые адипоциты. Понимание механизмов изменения свойств МСК ЖТ пациентов с СД 2 поможет в решении проблемы аутологичной клеточной терапии для пациентов с СД 2, так как прогениторные клетки данных больных обладают сниженными про-регенеративными свойствами. Результаты корреляционного анализа позволяют рассматривать фосфорилирование SGK в жировой ткани как важный предиктор и возможный молекулярный маркер наличия предиабета, что может в дальнейшем быть использовано в диагностике преддиабетических состояний. Дифференциальная экспрессия специфических микроРНК и мРНК у пациентов с СД 2 и нормальной толерантностью к глюкозе закладывает основу для выделения групп повышенного риска развития метаболических нарушений. Таким образом, в ходе выполнения гранта было показано, что в развитии сахарного диабета одну из ключевых ролей играют стволовые клетки жировой ткани. Сахарный диабет развивается у тех людей, у которых нарушается деление и образование этих стволовых клеток. Обновление жировой ткани необходимо для поддержания нормальной физиологии человека – юная ткань обладает противовоспалительными свойствами, менее подвержена патологическим изменениям, повреждающим воздействиям окружающей среды. Если же процесс обновления нарушается – жировые клетки стареют, увеличиваются в размерах, в них активируются процессы воспаления и разрушения клеток, что и приводит к диабетогенному эффекту. Кроме того, у людей, склонных к развитию диабета, нарушено формирование стволовых клеток «бежевого» жира, который обеспечивает сжигание калорий и антидиабетогенный эффект. Таким образом, угроза развития сахарного диабета при ожирении происходит в том случае, если идет поломка на уровне стволовых клеток жировой ткани. Поиски факторов регуляции адипогенеза в сторону «бежевого» жира позволят приблизить решение профилактики развития сахарного диабета.