КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 17-72-10198
НазваниеРазработка новых контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии на основе наноразмерных фторидов редких земель
РуководительАлакшин Егор Михайлович, Кандидат физико-математических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет", Республика Татарстан (Татарстан)
| Период выполнения при поддержке РНФ | 07.2017 - 06.2019 |
Конкурс№23 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.
Область знания, основной код классификатора 02 - Физика и науки о космосе, 02-204 - Нано- и микроструктуры
Ключевые словаконтрастные агенты, МРТ, ЯМР, наночастицы, фториды редких земель, токсичность, высокополевой томограф
Код ГРНТИ29.19.22
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Целью настоящего проекта является создание контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии на основе наноразмерных фторидов редких земель. Для достижения поставленной цели будут решены следующие задачи: приготовление серии образцов контрастных агентов на основе водных коллоидных растворов наноразмерных порошков трифторидов редкоземельных ионов (TbF3, DyF3); исследование зависимости релаксивности r1,r2 образцов контрастных агентов от величины магнитного поля, концентрации растворов и размера диспергированных частиц; оценка токсичности; установление оптимальных параметров предложенных контрастных агентов для практического применения.
Наночастицы трифторидов редких земель, такие, как LaF3 [Chem. Mater. 2006, 18, 2499-2505], допированные различными редкоземельными элементами, TbF3 [Nano Research. 2016, 9,1135-1147], используются в качестве контрастных агентов (КА) или входят в их состав. Также, благодаря своим люминесцентным свойствам фторидные наночастицы применяются в лазерной технике как компоненты рабочей среды [J. Mater. Chem, 2012, 22, 20190]. Возможности применения рассматриваемого типа наночастиц чрезвычайно обширны: компьютерные мониторы [Chem. Mater. 2009, 21, 2010-2012], фотовольтаики [Energy Environ. Sci. 2011, 4, 4835], вещества для адресной доставки лекарств [Biomaterials 2011, 32, 1110], биосенсоры [Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 260] и датчики температуры [ACS Nano. 2010, 4,3254]. Кроме того, посредством легирования и изменения поверхности такие наночастицы могут служить в качестве многофункциональных платформ для биоприложений.
Магнитно-резонансная томография (МРТ), как метод неинвазивной визуализации, имеет чрезвычайно высокую глубину проникновения ткани. Кроме того, МРТ не использует радиоактивные агенты или электромагнитные волны высокой энергии, как в случае ПЭТ, ОФЭКТ и КТ [Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 1416-1448]. Известно, что время ядерной магнитной релаксации протонов сильно отличается для различных биологических тканей, что позволяет различать их на МРТ изображении (контрастирование). Однако чувствительность МРТ относительно низкая. В ранней диагностике, разница между нормальными и аномальными областями обычно невелика, и для выявления аномальной области требуется дополнительный контраст [Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1630−1640]. Способность контрастных агентов изменять время релаксации количественно представлена r1 и r2 релаксивностями, которые представляют собой изменение скоростей релаксации (1/T1 и 1/T2), нормированные на концентрацию водного коллоидного раствора, [r]= мМ-1с-1.
Материалом для Т1-контрастных агентов служат вещества, имеющие в своем составе элементы с большим числом неспаренных электронов, такие как Gd3+. В 2015 году руководителем данного проекта с соавторами [Low Temp. Phys. 2015, 41, 67] было показано, что скорость продольной ядерной магнитной релаксации протонов воды в коллоидных растворах LaF3 допированных Gd3+ увеличивается с ростом концентрации наночастиц и уменьшается с увеличением их размера с 20 до 30 нм, измерена релаксивность и проведены сравнения с коммерческими КА.
Лантаноиды Ln3+, используемые в качестве КА, обычно незначительно закорачивают время T1, но оказывают существенное влияние на время релаксации T2. Например, исследование зависимости r2 наночастиц Dy2O3 от размера показало, что оптимальный размер - 70 нм при 7 Tл (r2 ≈ 190 мМ-1с-1) и 60 нм при 17,6 Tл (r2 ≈ 675 мМ-1с-1) [J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5335−5340]. Также, установлено, что намагниченность наночастиц Dy2O3 не насыщается до 30 T.
Тан и соавторы сообщили о наночастицах NaDyF4, легированных Tb, для люминесценции и Т2 МРТ (r2 = 22.325 мМ-1с-1 при 7 Тл) [Eur. J. Inorg. Chem. 2012, 2012, 2044−2048]. Среди всех лантаноидов, Dy3+ (10.63μB) имеет наибольший эффективный магнитный момент. Таким образом, основанные на Ln3+ T2 КА фокусируются в основном на парамагнитных ионах с большим магнитным моментом. Хотя магнетизм является неотъемлемым свойством bulk материалов, на магнитные свойства наночастиц существенное влияние оказывают также их размер, форма и морфология поверхности [Adv. Healthcare Mater.2012, 1, 502−512.].
В статье [Nano Research. 2016, 9,1135-1147] исследованы наночастицы TbF3 в качестве контрастных агентов для сильнополевой (> 3 Тл) МРТ и рентгеновской компьютерной томографии (РКТ). В силу сильного парамагнетизма наночастицы TbF3 показали превосходную r2 релаксивность (395,77 мМ-1с-1) и незначительную r1 релаксивность в магнитном поле 7 Tл. Кроме того, наночастицы TbF3 показали сильное затухание рентгеновского излучения. Практическое применение для Т2 МРТ контрасных агентов и РКТ изображений было продемонстрировано на мышах. Была показана низкая токсичность наночастиц TbF3. Таким образом, результаты показывают, что наночастицы TbF3 являются перспективными кандидатами для высокополевого МРТ и РКТ.
У руководителя предложенного проекта имеется положительный опыт по синтезу и исследованию магнитных свойств трифторидов редких земель. В 2016 опубликованы результаты по синтезу наночастиц DyF3 размером 20 нм [Journal of Nanomaterials. 2016, 2016, 7148307]. На данный момент отправлены в редакции международных рецензируемых журналов 2 статьи по новой разработанной технологии синтеза DyF3 (5 нм) и TbF3 (20 нм). На данных образцах проведены предварительные эксперименты на ЯМР спектрометре Bruker Avance 500 показывающие перспективность дальнейшего исследования образцов как Т2 МРТ контрасных агентов. (r2 ≈ 1000 мМ-1с-1 для 11,7Тл).
Ожидаемые результаты
В проекте предлагается создание новых эффективных контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии на основе коллоидных растворов наночастиц фторидов редкоземельных элементов (DyF3 и TbF3). DyF3 в качестве контрастного агента для МРТ предлагается использовать впервые (предварительные эксперименты показали рекордную r2 релаксивность).
Предложенный проект включает в себя всю цепочку исследований начиная от синтеза наночастиц и приготовления контрастных агентов до установления оптимальных параметров для практического применения.
В результате выполнения проекта будет получено:
1. Серия образцов контрастных агентов на основе водных коллоидных растворов наноразмерных порошков трифторидов редкоземельных ионов (TbF3, DyF3), включая синтез наноразмерных частиц разного размера (5-50 нм), пассивацию и диспергирование в различных концентрациях;
2. Характеристики приготовленных образцов (размер и морфология), полученные методами рентгеноструктурного анализа, просвечивающей электронной микроскопии.
3. Зависимости времен восстановления продольной намагниченности T1 и поперечной намагниченности Т2 протонов воды серии образцов контрастных агентов от магнитного поля (0-12 Тл), концентрации водных растворов и размера диспергированных частиц;
4. Оценка токсичности предложенных контрастных агентов по отношению к биологическим объектам.
5. Анализ полученных результатов релаксивности и токсичности серии образцов контрастных агентов и установление оптимальных параметров для практического применения.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Данный проект направлен на разработку новых контрастных агентов для высокополевой магнитно-резонансной томографии на основе наноразмерных фторидов редких земель. Для достижения поставленной цели будут решены следующие задачи: приготовление серии образцов контрастных агентов (включая синтез наночастиц, их характеризацию, диспергирование и проч.) на основе водных коллоидных растворов наноразмерных порошков трифторидов редкоземельных ионов (TbF3, DyF3); исследование зависимости релаксивности r1,r2 образцов контрастных агентов от величины магнитного поля, концентрации растворов и размера диспергированных частиц; оценка токсичности; установление оптимальных параметров предложенных контрастных агентов для практического применения. В результате успешного выполнения проекта впервые будут созданы эффективные контрастные агенты для высокополевой МРТ на основе наноразмерных фторидов редких земель.
Известно, что наночастицы редких земель, в том числе и допированные разными редкими землями могут использоваться в качестве контрастных агентов или входят в их состав. Разработка новых контрастных агентов для высокополевой магнитно-резонансной томографии на основе наноразмерных фторидов редких земель позволит уменьшить вред для здоровья пациента от применения контрастных агентов и увеличить качество МРТ изображений.
Магнитно-резонансная томография (МРТ), как метод неинвазивной визуализации, имеет чрезвычайно высокую глубину проникновения в ткани. Кроме того, МРТ не использует радиоактивные агенты или электромагнитные волны высокой энергии, как в случае ПЭТ, ОФЭКТ и КТ. Известно, что время ядерной магнитной релаксации протонов сильно отличается для различных биологических тканей, что позволяет различать их на МРТ изображении (контрастирование). Однако чувствительность МРТ относительно низкая. В ранней диагностике, разница между нормальными и аномальными областями обычно невелика, и для выявления аномальной области требуется дополнительный контраст.
Переход к высокополевой МРТ увеличит соотношение сигнал/шум и уменьшит время эксперимента, однако существующие коммерческие контрастные агенты создавались для низкополевой МРТ. Таким образом, создание новых контрастных агентов для высокополевой МРТ является актуальной задачей, для решения которой необходим поиск новых материалов с перспективой применения в сильных магнитных полях и обладающих низкой токсичностью.
Современные контрастные агенты для магнитно-резонансной томографии создаются на основе наночастиц, так как их размер позволяет агентам эффективно проникать в исследуемые ткани и контактировать с максимальным числом протонов. В последнее время наблюдается существенный рост количества высокополевых медицинских МР-томографов. Создание новых контрастных агентов на основе наноразмерных фторидов редких земель является актуальной задачей, для решения которой необходим поиск новых материалов с перспективой применения в сильных магнитных полях и обладающих низкой токсичностью. Результаты проекта позволят уменьшить вред для здоровья пациента от применения контрастных агентов и увеличить качество МРТ изображений.
Основные результаты за 1 год выполнения проекта:
1. Синтезированы серии наноразмерных образцов DyF3 (5 нм); DyF3 (18 нм); TbF3 (10 нм); Синтезированные образцы диспергированы в воде с концентрациями 0,01; 0,05; 0,1; 0,3; 0,5; 0,8; 1 ммоль/л.
2. Проведен рентгеноструктурный анализ на автоматическом рентгеновском дифрактометре Bruker D8 Advance синтезированных образцов. Из проведенного рентнегоструктурного анализа синтезированных образцов видно, что синтез прошел успешно. Синтезированные образцы имеют высокую степень кристалличности. По формуле Шеррера оценен размер образцов. Обнаружено анизотропное уширение линий, которое может свидетельствовать о самосборке наночастиц вдоль определенного направления.
3. Проведены исследования на электронном просвечивающем микроскопе высокого разрешения JEM – 2100 F/SP. Получены фотографии синтезированных образцов, построены распределения частиц по размерам. Для образца №1 электронные фотографии подтверждают самосборку наночастиц DyF3 вдоль плоскостей решетки (020) и (210) с размером 20-30 нм (4-5 наночастиц) и образование суперрешетки. Показана тенденция сборки наночастиц в большие комплексы. Для предотвращения этого процесса на следующий год выполнения проекта запланировано покрытие поверхности наночастиц полиэтиленимином PEI.
4. Исследована статическая и динамическая магнитная восприимчивость наноразмерных частиц DyF3. Наноразмерные частицы DyF3 остаются парамагнитными вплоть до самой низкой достигнутой температуры 1,8 К. Это своеобразное поведение может объясняться суперпарамагнитизмом наночастиц. В пользу данной гипотезы свидетельствует отсутствие гистерезиса в проведенных экспериментах со сменой направления внешнего магнитного поля.
5. Проведены измерения зависимостей времен восстановления продольной намагниченности T1 и поперечной намагниченности Т2 протонов воды серии образцов контрастных агентов в разных магнитных полях и концентрациях. Наночастицы DyF3 и TbF3 показали себе как перспективные МРТ контрастные агенты. Показано, что скорость релаксации протонов воды увеличивается при увеличении магнитного поля и концентрации наночастиц. Наночастицы размером 5 нм эффективнее ускоряют поперечную релаксацию. Полученные значения скоростей релаксации в десятки раз превышают коммерческие аналоги и в два раза выше приведенных в статье 2017 года с более крупными частицами [Part. Part. Syst. Charact. 2017, 34, 1700116]. Продемонстрирована необходимость пассивации наночастиц. На следующем этапе планируется провести теоретические расчеты влияния размеров и концентрации на значения релаксивности r1 и r2.
6. Предварительные эксперименты по исследованию токсичности синтезированных наночастиц по отношению к биологическим объектам показали высокую токсичность, что также свидетельствует о необходимости пассивации образцов.
Публикации
1. E.M. Alakshin, E.I. Kondratyeva, D.S. Nuzhina, M.F. Iakovleva, V.V. Kuzmin, K.R. Safiullin, A.T. Gubaidullin, T.Kikitsu, K.Kono, A.V. Klochkov, M.S. Tagirov The self-assembly of DyF3 nanoparticles synthesized by chloride-based route journal of nanoparticle research, - (год публикации - 2018)
2. - Ученые КФУ работают над улучшением качества МРТ-изображений с применением нанотехнологий Медиапортал КФУ, - (год публикации - )
3. - В НИЛ МРС и КЭ создан уникальный спектрометр ЯМР Медиапортал КФУ, - (год публикации - )
Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Было синтезировано 10 образцов наночастиц с покрытием PEI. В данных синтезах варьировались химические реакции, химические реактивы, концентрации PEI, гидротермальная обработка. Однако, полученные электронные фотографии, говорят о том, что наночастицы продолжают собираться в крупные агломераты, а рентгеноструктурный анализ показывает, что вместо наночастиц DyF3, получаются наночастицы NaDyF4. Часть образцов исследовалась на Zetasizer Nano Z (Malvern Instruments, США), но данные по дзета-потенциалам не дают получить достоверных зависимостей влияния концентрации PEI на толщину адсорбированного слоя.
Все ЯМР измерения были проведены на импульсном ЯМР спектрометре лабораторного изготовления. ЯМР спектрометр был собран из недорогого коммерческого оборудования: генератора радиочастотных импульсов и системы детектирования сигналов, сверхпроводящего магнита (до 9 Тл), гелиевого криостата (1,65-300 К). Программное обеспечение было написано на Labview, оно синхронизирует РЧ системы возбуждения и сбора данных и контролирует параметры последовательности импульсов и сбора данных в диапазоне 5-500 МГц. Разработанный спектрометр опубликован в статье [Magn. Reson. Solids, 2019, 21, 19104].
Были проведены измерения зависимостей времен восстановления продольной намагниченности T1 и поперечной намагниченности Т2 протонов воды с образцом NaDyF4 + PEI. Релаксивность r2 получилась порядка 20 мМ-1с-1. Похожие данные были ранее опубликованы в статье [The Journal of Physical Chemistry Letters., 2012, 3 524] поэтому было решено не продолжать измерения концентрационных и полевых зависимостей.
Публикации
1. В.В. Кузьмин, А.В. Богайчук, А.В. Клочков, К.Р. Сафиуллин, Е.М. Алакшин, И.К. Некрасов, М.С. Тагиров The home-built high-field multifunctional pulsed NMR spectrometer Magnetic Resonance in Solids, - (год публикации - 2018)
Возможность практического использования результатов
Синтезированные наночастицы DyF3 и TbF3 показали себя как перспективная основа для Т2 МРТ контрастных агентов, однако необходимо решить вопрос с пассивацией данных наночастиц биосовместимым полимером.