КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 17-73-20144
НазваниеСинтез новых гетероциклических фунгицидов с помощью каталитической реакции аннелирования производных ароматических кислот с алкенами и алкинами.
РуководительПерекалин Дмитрий Сергеевич, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук, г Москва
Период выполнения при поддержке РНФ | 07.2017 - 06.2020 | , продлен на 07.2020 - 06.2022. Карточка проекта продления (ссылка) |
Конкурс№24 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-102 - Синтез, строение и реакционная способность металло- и элементоорганических соединений
Ключевые словаорганический синтез, гомогенный катализ, пи-комплексы металлов, аннелирование, гетероциклы, фунгициды
Код ГРНТИ31.21.27
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Проект направлен на создание новых фунгицидов для замены классических препаратов, к которым фитопатогенные грибы приобретают устойчивость. Для решения этой задачи требуется синтетический метод, который позволяет легко синтезировать большие серии биологически активных гетероциклических соединений из доступных предшественников. Таким методом является реакция аннелирования производных ароматических кислот с алкенами и алкинами, катализируемая пи-комплексами платиновых металлов (Схема 1, D.C. Rees et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 488). Несмотря на то, что эта реакция активно изучается за рубежом последние 10 лет (и, например, входит в Top 20 Research Fronts 2016) она не использовалась ранее для синтеза фунгицидов. Кроме того в большинстве случаев для осуществления этой реакции используются лишь стандартные, коммерчески доступные катализаторы, что существенно ограничивает область её применения.
Недавно нами были разработаны удобные общие методы синтеза новых рутениевых и родиевых катализаторов (D.S. Perekalin et al. Coord. Chem. Rev. 2014, 276, 153; Chem. Eur. J. 2015, 21, 16344; ACS Catal. 2016, 6, 2043; Organometallics 2016, 35, 3025). В настоящем проекте предлагается использовать такие катализаторы для получения гетероциклических соединений, в частности изохинолонов и изокумаринов, из легкодоступных производных ароматических карбоновых кислот. Мы уверены, что рациональный выбор структуры катализатора обеспечит высокую селективность синтеза. Предварительные эксперименты показывают, что полученные нами полусэндвичевые комплексы родия позволяют превращать ароматические гидроксамовые кислоты в дигидроизохинолиноны в мягких условиях с высокой регио- и стереоселективностью (Схема 2). Кроме того, испытания подтвердили значительную фунгицидную активность 4-алкил-дигидро-изохинолинонов против грибов Rhizoctonia solani и Sclerotinia sclerotiorum, поражающих многие виды злаков и корнеплодов. В рамках проекта планируется провести широкий скрининг гетероциклических соединений и найти наиболее активные структуры фунгицидов. Для таких соединений затем может быть разработан масштабируемый метод синтеза без использования дорогостоящих катализаторов и проведены детальные биохимические исследования для определения механизма действия и токсичности.
Ожидаемые результаты
Реализация данного проекта позволит с одной стороны предложить новые схемы и катализаторы для «комбинаторного» синтеза гетероциклов, а с другой – найти наиболее активные фунгициды среди малоизученных ранее классов соединений. Кроме того, проект позволит вовлечь молодых специалистов и студентов в работу на стыке фундаментальных и прикладных исследований.
Конкретно, в результате выполнения проекта запланировано:
1. Разработать родиевые и рутениевые катализаторы для региоселективного синтеза гетероциклов по реакции аннелирования производных ароматических кислот с алкинами и алкенами (Схема 3). Найти взаимосвязь между строением катализатора, его активностью и селективностью. Изучить возможности использования в качестве катализаторов комплексов доступных металлов (кобальта и никеля).
2. Синтезировать широкий ряд замещенных изокумаринов, изохинолинонов, их гидрированных аналогов, а также конденсированных производных пиррола и тиофена (Схема 4), и исследовать их фунгицидную активность на различных видах фитопатогенных грибов. Определить взаимосвязь между структурой гетероцикла и его биологической активностью.
Планируемые исследования соответствуют современному мировому уровню, а полученные результаты будут опубликованы в ведущих международных журналах (Organometallics, Chem. Eur. J., Org. Lett.).
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2017 году
На первом этапе реализации проекта был разработан метод синтеза нового родиевого катализатора [(C5H2tBu2CH2tBu)Rhl2]2 с пространственно-затрудненным циклопентадиенильным лигандом в три стадии из доступных исходных соединений - хлорида родия и трет-бутил ацетилена. Этот планарно-хиральный катализатор был разделен на чистые энантиомеры с помощью кристаллизации его аддуктов с природной аминокислотой S-пролин. Было показано, что новый катализатор позволяет проводить аннелирование производных ароматических гидроксамовых кислот с высоким выходом и энантиоселективностью.
Кроме того, был разработан общий метод синтеза неизвестных ранее полусэндвичевых циклогексадиенильных комплексов родия и показана их низкая каталитическая активность в реакциях CH-активации.
С помощью каталитических реакций аннелирования производных ароматических карбоновых кислот было синтезировано более 30 гетероциклических соединений ряда изокумаринов, изохинолинонов и дигидроизохинолинов и определена фунгицидная активность по отношению к нескольким классам патогенных грибов. В целом их активность полученных соединений оказалась заметной, но более низкой чем у коммерческих препаратов Триадимефон и Крезоксим-метил. В то же время, испытания показали неожиданно высокую фунгицидную активность некоторых доступных металлоорганических соединений железа и кобальта.
Результаты работы представлены в трех научных статьях, включая публикацию в Angewandte Chemie отмеченную на обложке журнала (doi: 10.1002/anie.201804533).
Публикации
1. Кувшинова С.С., Нелюбина Ю.В., Смольяков А.Ф., Косенко И.Д., Бараковская И.Г., Логинов Д.А. Usage of (C5R5)Co(CO)I2 (R = H, Me) for the synthesis of 12-vertex closo-cobaltacarboranes. Unexpected formation of 10-{CpCo(C5H4)}- 7,8-Me2-7,8-nido-C2B9H9 Journal of Organometallic Chemistry, 2018, doi: 10.1016/j.jorganchem.2018.01.045 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.jorganchem.2018.01.045
2. Потоцкий Р.А., Лисов А.А., Нелюбина Ю.В., Перекалин Д.С. Synthesis and reactivity of the cyclohexadienyl rhodium complexes Journal of Organometallic Chemistry, 2018, 862, 71-75 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.jorganchem.2018.03.019
3. Трифонова Е.А., Анкудинов Н.М., Михайлов А.А., Чусов Д.А., Нелюбина Ю.В., Перекалин Д.С. Planar-chiral rhodium(III) catalyst with sterically demanding cyclopentadienyl ligand and its application for enantioselective synthesis of dihydroisoquinolones Angewandte Chemie International Edition, 2018, 57, 10.1002/anie.201801703 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1002/anie.201801703
4. - Химики из России "научили" катализатор нарушать закон химической симметрии РИА Новости, - (год публикации - )
5. - Химики нарушили симметрию ради создания противогрибковых препаратов Газета.ru, - (год публикации - )
6. - Химики нарушили симметрию ради создания противогрибковых препаратов Indicator.ru, - (год публикации - )
7. - A simple catalyst helps to assemble complex molecular frameworks of antifungal agents EurekAlert, - (год публикации - )
Аннотация результатов, полученных в 2018 году
На втором этапе проекта было проведено несколько разноплановых исследований с общей целью – найти эффективные и селективные катализаторы СН-активации ароматических соединений. В частности, было продолжено исследование полученных нами в прошлом году комплексов родия с пространственно-загруженным циклопентадиенильным лигандом C5H2tBu2CH2tBu и показано, что они позволяют синтезировать гетероциклические соединения (4-замещенные дигидроизо¬хинолоны) с высокой региоселективностью. Также были синтезированы неизвестные ранее комплексы родия с полностью замещенным циклогексадиенильным лигандом, которые, однако, оказались каталитически неактивны. Напротив, полученные новые комплексы иридия с циклопентадиенильным и циклооктадиеновым лигандами успешно катализировали реакции бензойных кислот с алкинами с образованием замещенных изокумаринов и нафталинов. Для замены катализаторов на основе платиновых металлов на более дешевые производные кобальта и никеля было проведено квантово-химическое исследование механизма модельной реакции СН-активации N-ацетоксибензамида. Было обнаружено, что циклопентадиенильные комплексы кобальта и циклобутадиеновые комплексы никеля в принципе способны выступать в роли катализаторов этой реакции, хотя энергетический барьер процесса для них оказался выше на 7-9 ккал/моль, по сравнению с классическим родиевым катализатором [(C5H5)RhCl2]2.
Наиболее неожиданный результат работы в отчетном периоде – обнаруженная высокая фунгицидная активность простых металлоорганических соединений, которые содержат связь металл-иод, например (C5H5)Fe(CO)2I. Примечательно, что ионные иодиды (например, [Et4N]I), а также металлоорганические бромиды (например, (C5H5)Fe(CO)2Br) подобной активностью не обладают.
В целом результаты работы представлены в четырех научных статьях, включая публикацию в Chemistry - a European Journal, которая была отмечена иллюстрацией на развороте журнала (doi: 10.1002/chem.201886264), краткой заметкой в научно-популярном журнале ChemistryViews ( https://www.chemistryviews.org/details/ezine/11114195/RhodiumIII_Catalyst_for_Regioselective_Activation_of_CH_Bonds.html ) и на новостном портале Mendeleev.Info.
Публикации
1. Анкудинов Н.М., Перекалин Д.С. Cyclobutadiene nickel complex as a catalyst for CH-activation reactions: computational study Mendeleev Communications, 2019, 29, 263 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1016/j.mencom.2019.05.007
2. Даценко В.П., Нелюбина Ю.В., Смольяков А.Ф., Логинов Д.А. Cyclooctadiene iridium complexes [Cp*Ir(COD)X]+ (X = Cl, Br, I): Synthesis and application for oxidative coupling of benzoic acid with alkynes. Journal of Organometallic Chemistry, 2018, 874, 7-12 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.jorganchem.2018.08.014
3. Трифонова Е.А., Анкудинов Н.М., Козлов М.В., Шарипов М.Ю., Нелюбина Ю.В., Перекалин Д.С. Rhodium(III) complex with a bulky cyclopentadienyl ligand as a catalyst for regioselective synthesis of dihydroisoquinolones via C-H activation of arylhydroxamic acids. Chemistry - A European Journal, 2018, 24, 16570−16575 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1002/chem.201804050
4. Швыдкий Н.В.,Выговский О., Нелюбина Ю.В., Перекалин Д.С. Design of manganese phenol pi‐complexes as Shvo‐type catalysts for transfer hydrogenation of ketones. ChemCatChem, 2019, 11, 1602-1605 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1002/cctc.201801797
5. - Химия из первых уст. Катализатор соединяет молекулы в правильном порядке Mendeleev.Info, - (год публикации - )
Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Для поиска практически важных биологически активных веществ химикам необходимо иметь арсенал удобных методов их синтеза. С целью разработки такого метода в отчетном периоде проекта была исследована каталитическая реакция получения дигидроизохинолинов из ароматических оксимов и алкенов. Этот процесс хорошо подходит для комбинаторного синтеза гетероциклов благодаря доступности исходных соединений с разнообразными заместителями. Наше исследование показало, что целевые продукты действительно можно получить таким образом, однако только если заместители расположены вдали от реакционных центров – оксима и двойной связи алкена. В противном случае в реакции образуются побочные продукты, строение которых было также установлено. При этом разработанный нами катализатор, комплекс родия с объемным циклопентадиенильным лигандом, существенно улучшает региоселективность процесса, но не позволяет получить энантиомерно чистые дигидроизохинолины.
Другим важным аспектом работы в отчетном периоде было исследование фунгицидной активности металлоорганических соединений. Было обнаружено, что доступные и устойчивые полусэндвичевые комплексы со связью кобальт−иод способны полностью ингибировать рост патогенных грибов, поражающих различные сельскохозяйственные культуры, такие как яблоки (Venturia inaequalis), картофель (Rhizoctonia solani), томаты (Fusarium oxysporum). Найденная фунгицидная активность как минимум в 5 раз выше, чем у коммерческих препаратов Триадимефон и Крезоксим-метил. При этом изученные комплексы обладают низкой цитотоксичностью (IC50 > 100 μM) по отношению к раковым клеткам млекопитающих.
Публикации
1. Ефимов Н.Н., Логинов Д.А.,Шарипов М.Ю.,Назаров А.А.,Нелюбина Ю.В., Перекалин Д.С. Unexpected antifungal activity of half-sandwich complexes with metal−iodine bonds Journal of Organometallic Chemistry, том 916, 121272 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1016/j.jorganchem.2020.121272
2. Потоцкий Р.А., Нелюбина Ю.В., Перекалин Д.С. Synthesis and reactivity of heptamethylcyclohexadienyl rhodium(III) complexes Organometallics, 10.1021/acs.organomet.9b00621 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00621
3. Трифонова Е.А., Комарова А.А., Чусов Д.А., Перекалин Д.С. Variability of Rh(III)-catalyzed reactions of aromatic oximes with alkenes Synlett, - (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1055/s-0040-1707961
4. Трифонова Е.А., Перекалин Д.С. Rhodium complexes with chiral cyclopentadienyl ligands for catalytic synthesis of dihydroisoquinolones from aryl hydroxamic acids and alkenes Ineos Open, 2019, 2, 124 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.32931/io1917r
5. Перекалин Д.С., Трифонова Е.А., Анкудинов Н.М. Planar-Chiral Rhodium Catalyst for Enantioselective CH-Functionalization of Aromatic Compounds Book of abstracts of international conference «Сatalysis and organic synthesis» ICCOS-2019, 2019, стр. 60 (год публикации - 2019)
Возможность практического использования результатов
Разработанные в рамках проекта новые катализаторы и реакции имеют в первую очередь научный интерес и могут быть полезны для синтетического поиска новых биологически активных веществ. В то же время, обнаруженная высокая фунгицидная активность металлоорганических соединений может представлять практический интерес, для защиты материалов и семян сельскохозяйственных растений от патогенных грибов.