КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 18-11-00171

НазваниеМатематические и численные методы многомасштабного и гибридного моделирования иммунных процессов

РуководительБочаров Геннадий Алексеевич, Доктор физико-математических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт вычислительной математики им. Г.И. Марчука Российской академии наук, г Москва

Года выполнения при поддержке РНФ 2018 - 2020  , продлен на 2021 - 2022. Карточка проекта продления (ссылка)

КонкурсКонкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 01 - Математика, информатика и науки о системах, 01-205 - Математические модели в науках о живом

Ключевые словаматематическая иммунология, многомасштабное моделирование, гибридные модели, идентификация систем, пространственно-временная динамика, иммунная система, регуляторные сети, вирусные инфекции

Код ГРНТИ27.35.43


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Проект посвящен разработке эффективных методов математического моделирования иммунных процессов в организме человека и животных в рамках многомасштабного и гибридного подходов к построению математических моделей. Иммунная система обеспечивает защиту организма чужеродных патогенов, развития опухолей и активно участвует в регенерации органов и тканей. При этом, отклонения от нормального функционирования приводит к развитию заболеваний различной природы, включая аутоиммунные и злокачественные процессы. Современный этап развития исследований в иммунологии характеризуется значительной детализацией и усложнением представлений об активности её различных компонент, функционирующих как целостная сетевая система. Вместе с тем, эмпирический анализ поведения системы и её отклика на различные возмущения не выходит за рамки статических описаний. Требуется развитие адекватных по сложности математических моделей и их интеграция в практику экспериментальных и клинических исследований для описания, анализа и предсказания динамики иммунных процессов при заданных условиях. В ходе реализации исследований по проекту планируется построение и численная реализации многоуровневых математических моделей описывающих физические, биохимические, биологические и физиологические процессы определяющие функционирование иммунной системы в организме человека и животных. На клеточном уровне будут разработаны универсальные модели регуляторных сетей определяющих реакцию клеток иммунной системы на действие интерферона, ряда цитокинов и хемокинов, уровень кислорода, определяющих метаболическую активность, пролиферацию, дифференцировку, подвижность и гибель клеток. Иммунные процессы развиваются в структурно организованном пространстве лимфатической системы и лимфоидных органов. Для анатомических корректных описаний геометрии лимфоидных органов в трехмерной постановке предполагается построение моделей динамики распределённых клеточных популяций с учетом процессов взаимодействия, пассивной и активной миграции клеток, переноса веществ между периферическими органами и органами иммунной системы. С точки зрения формального построения моделей речь идет об использовании различных типов и классов уравнений, включая ОДУ, СДУ, уравнения с запаздывающим аргументом, реакционно-диффузионные уравнения, клеточных моделей Поттса, Марковских моделей с непрерывным и дискретным временем. Вычислительно согласованная интеграция различных по природе моделей отдельных блоков иммунной системы в глобальные интегративные модели представляет задачу, требующую проведения дальнейших систематических исследований. Существующие работы в области гибридного моделирования ограничены двумерным рассмотрением процессов клеточной динамики на регулярной пространственной решетке, что весьма отдаленно отражает реальную физиологию иммунной системы. В проекте впервые будут разработаны, численно реализованы и калиброваны модели высокого разрешения для описания динамики иммунных процессов в организме человека и животных в трехмерной пространственной, анатомически согласованной постановке, с учетом процессов переноса в лимфатической системе, взаимодействия клеток в лимфоидных органах на основе полей цитокинов и хемокинов, кислорода, и внутриклеточной регуляции их активности. Калибровка моделей будет осуществляться по экспериментальным и клиническим (иммунофенотипирование, трехмерная визуализация, транскриптомый анализ и др.) данным развития иммунных процессов у животных и человека, в частности для инфекции вирусами лимфоцитарного хориоменингита и вирусами иммунодефицита человека. Модели позволят изучить реакцию иммунной системы на внешние возмущения, в частности характеризующиеся воздействием на несколько компонент иммунной системы и определить параметры её устойчивого функционирования. В целом, разработанная методология гибридного моделирования позволит более эффективно решать задачи предсказания действия лекарственных препаратов, биоинженерной разработки лимфоидных органов и исследования иммунопатологических процессов.

Ожидаемые результаты
Экспериментальные и клинические исследования иммунной системы достигли беспрецедентного уровня детализации структуры и разрешения процессов. Однако предсказательное понимание механизмов функционирования системы при различных физиологических условиях и под действием внешних возмущений (например, в случае вирусных инфекций) в настоящее время отсутствует. Сдвиг представлений об иммунной системе от статической картины к динамическому рассмотрению является сложнейшей научной задачей. Для этого требуется развитие адекватных методов математического моделирования, позволяющих количественно описывать, как единую систему, совокупность многомасштабных и многоуровневых процессов с учетом большого числа регуляторных связей, которые определяют функционирование системы. Доминирующее направление исследований в математической иммунологии связано с построением и исследованием математических моделей малой размерности в пределах одного уровня детализации процессов. Исключением являются работы группы Denise Kirschner (США), которые реализуют систематическое развитие методов многомасштабного моделирования инфекции человека бактериями туберкулеза. Необходимость проведения интенсивных исследований в области интегративного моделирования на основе детального описания процессов и компонент иммунной системы обосновано в недавнем концептуальном обзоре перспектив системной иммунологии Ron Germain (см. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017 Oct 16), ведущим исследователем в данной области. Целью данного проекта является систематическое развитие методологии многомасштабного и гибридного математического моделирования процессов в иммунной системе. Важнейшими компонентами исследований, на основе предлагаемого подхода, являются следующие: 1. построение математических моделей, в детерминистической и стохастической версиях, для описания внутриклеточных процессов регуляции деления, дифференцировки, миграции и гибели клеток, в зависимости от уровня цитокинов, хемокинов, вирусных геномов, гипоксии для вирусных инфекций человека ВИЧ и экспериментальной инфекции животных (ВЛХМ); 2. построение моделей (на основе клеточных автоматов, уравнений реакции-диффузии, стохастических дискретных описаний на основе методов Монте-Карло) популяционной динамики клеток и гуморальных факторов иммунной системы в трехмерной пространственной постановке, отражающей анатомическое строение лимфоидных органов; 3. интеграция процессов уровня отдельных тканей и органов в пространственное описание сетевой структуры лимфатической системы. Разработка данной методологии моделирования создаст новые возможности для (1) определения пределов устойчивого функционирования иммунной системы; (2) основу для рациональной биоинженерии лимфоидных органов; (3) поиска мишеней для проектирования новых подходов, на основе воздействий на несколько компонент иммунной системы, к лечению ВИЧ инфекции, представляющей масштабную проблему для здоровья населения РФ, (4) теоретическое средство для анализа механизмов патогенеза по данным междисциплинарных исследований экспериментальных инфекций у мышей (ВЛХМ) и (5) универсальное проблемно-ориентированнок программное обеспечение на основе C++ и MATLAB (https://www.mathworks.com) для построения гибридных математических моделей с целью исследования иммунных процессов на основе системного подхода.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Экспериментальные методы глобального скрининга и визуализации процессов в органах и тканях, действующих на различных пространственных и временных масштабах, используемые в современной иммунологии, привели к формированию беспрецедентной по степени разрешения и детализации системы представлений о структурной организации и регуляторных сетях имеющих место в функционирующей иммунной системе. Для понимания системной динамики процессов и рационального управления компонентами иммунной системы, необходима разработка эффективной методологии математического описания иерархически организованных, пространственно структурированных и нелинейно регулируемых физических, биохимических и физиологических процессов на основе многомасштабных и гибридных моделей с высоким уровнем детализации описания. Развитие методологии многомасштабного и гибридного моделирования иммунных процессов осуществляется применительно к исследованию инфекции вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ-1) и экспериментальной инфекции мышей вирусами лимфоцитарного хориоменингита (ВЛХМ). В первый год реализации проекта нами был проведен критический обзор современных исследований в области гибридного моделирования биомедицинских процессов. Рассмотрены дискретно-непрерывные модели с нелинейными зависимостями скоростей процессов от концентрации участвующих компонент и многоуровневым описанием регуляции на внутриклеточном-, клеточно-популяционном-, тканевом- и организменном масштабах. Проанализированы существующие подходы к интегративному математическому моделированию организации и структуры иммунных процессов в лимфатической системе, в частности, лимфатических узлах (ЛУ), на основе непрерывно-детерминированного, дискретно-стохастического и гибридного описаний. Разработана детерминированная математическая модель развития ВИЧ инфекции с детальным описанием динамики иммунного ответа и процесса заражения клеток. Модель сформулирована в виде системы интегро-дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Стохастическая версия модели построена на основе ветвящегося процесса с взаимодействием частиц и учитывает стадии созревания клеток, вирионов и стадию размножения лимфоцитов-киллеров. Доказана глобальная разрешимость задачи Коши и положительная инвариантность системы. Получены условия асимптотической устойчивости тривиального положения равновесия, соответствующего отсутствию инфекции в организме человека. Численно исследованы возможности искоренения ВИЧ инфекции в течение фиксированного периода времени. Получена оценка вероятности попадания переменных стохастической модели в состояние, соответствующее тривиальному положению равновесия детерминированной модели. Нами разработано семейство вложенных математических моделей описывающих популяционную динамику вирусов и клеток иммунной системы на основе систем из двух нелинейных ОДУ, дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом, реакционно-диффузионных уравнений в одномерном пространственном рассмотрении и реакционно-диффузионных уравнений с запаздывающим временным аргументом. Для бистабильных систем дифференциальных уравнений с запаздыванием, моделирующих развитие вирусных инфекций и противовирусного иммунного ответа, реализован эффективный подход к численному построению оптимальных возмущений стационарных состояний с высокой вирусной нагрузкой, переводящих систему в состояние с низкой вирусной нагрузкой. Показана предпочтительность построения оптимальных возмущений с использованием в качестве локальных норм - нормы Соболева для оценки амплификации возмущения с целью разработки адекватных режимов терапии. Для систем уравнений нелинейных реакционно-диффузионных моделей с запаздыванием с заданными начальными и граничными условиями были разработаны эффективные конечно-разностные численные методы, использующие неявную по времени аппроксимация нестационарных членов и диффузионных слагаемых, трехточечное представление системы разностных уравнений, метод прогонки и два различных алгоритма аппроксимации запаздывающих переменных. Разработана методология качественного анализа двухкомпонентных реакционно-диффузионных систем с запаздыванием путем редукции их к одному уравнению того же класса. С помощью численного моделирования показано существование квазиволновых режимов пространственно-временной динамики, не обладающих регулярной периодической структурой и демонстрирующих сложные апериодические осцилляции. Разработана, откалибрована и валидирована математическая модель движения клеток иммунной системы в лимфатическом узле в двумерной пространственной постановке. Модель сформулирована виде системы стохастических дифференциальных уравнений движения в рамках ньютоновской механики для клеток, с параметрическим описанием сил межклеточного взаимодействия, диссипативных сил вязкости и сил, стохастически задающих активную подвижность клеток. Оценены характеристики потенциальных функций, определяющих взаимодействие и подвижность клеток. Проведен сравнительный анализа методов численного интегрирования уравнений модели с помощью симплектических и несимплектических разностных схем. Выполнена численная реализация гибридной модели пространственно-временной динамики противовирусного иммунного ответа в лимфатическом узле в трехмерной постановке. В модели используется случайно-дискретное описание популяций клеток, детерминированное описание пространственных полей вирусов и гуморальных факторов в Т-клеточной области ЛУ, наличие сети фибробластных ретикулярных клеток и изменение пространственной структуры ЛУ в процессе развития фиброза в ходе ВИЧ инфекции. Для эффективной реализации модели на графических процессорах, с использованием архитектуры параллельных вычислений CUDA, была переработана её алгоритмическая структура, что позволило реализовать параллельное выполнение ряда операций и минимизировать использование динамически выделяемой памяти. Разработана математическая модель внутриклеточной регуляции активности генов связанных с активацией синтеза интерферона при ВИЧ инфекции. Модель сформулирована в виде системы нелинейных дифференциальных уравнений с запаздывающими аргументом. Проведена калибровка модели для её интеграции в гибридную модель противовирусного иммунного ответа в лимфатическом узле. С помощью метода цифровой квантификации численности клеток по экспериментальным данным транскриптомного анализа селезенки у мышей построены кинетические кривые в фазовом пространстве системы из 125 переменных, описывающие численности клеточных популяций для острой и хронической инфекции ВЛХМ, с целью их последующего использования в задаче многомасштабного моделирования. Были выявлены субпопуляции моноцитов, макрофагов и CD8+ Т-клеток, согласованно меняющихся с экспрессией генов, контролирующих развитие инфекции ВЛХМ по хроническому или острому варианту. Нами построена уточненная математическая модель внутриклеточной репликации ВИЧ с большой размерностью пространства состояний (24 компоненты), характеризующих биохимические реакции всего цикла репликации от момента заражения клетки до секреции инфекционных вирусов. Модель описывает стадии репликации ВИЧ, на которые действуют ингибиторы обратной транскриптазы, интегразы, протеазы. Был выполнен начальный цикл исследований по оптимизации доз лекарственных препаратов при их комбинированном применении с целью уменьшения суммарной продукции вирусов клеткой при ограничении на суммарную дозу комбинации из трех лекарств. Исследована возможность расширения модели путем описания процессов метаболизма ингибитора обратной транскриптазы (AZT) с целью учета клеточной токсичности данного препарата. С помощью стохастической версии модели на основе алгоритма Гиллеспи были оценены характеристики трубки решений, внутри которой находится 95% случайных реализаций стохастической модели. Проведено исследование по построению редуцированной версии модели внутриклеточной репликации ВИЧ. Стадии репликации, избыточные с точки зрения конкретной задачи моделирования, параметризовывались введением нелинейных зависимостей с запаздыванием. Разработана математическая модель динамики ВИЧ инфекции, описывающая каскадный процесс клонального развития Т-клеточного иммунного ответа и комбинированной терапии ВИЧ-инфекции (сочетание антиретровирусной терапии и блокады рецептора PD-L1) с учетом динамики регуляторных Т-лимфоцитов. В модели описывается, что ингибиторы обратной транскрипции блокируют способность вирусных частиц эффективно инфицировать клетки, а ингибиторы протеазы приводят к образованию неинфекционных вирусных частиц. Путем применения информационно-теоретических критериев оценивания сложности моделей для всего множества возможных наборов параметров, определяющих фенотип развития инфекции и эффект блокировки рецептора, выбраны наиболее правдоподобные гипотезы (сочетания параметров) о механизмах, опосредующих эффект применения блокады рецептора PD-L1. С помощью модели предсказан эффект применения блокады рецептора для пяти ВИЧ-инфицированных пациентов для двух механизмов реализации эффекта, связанных с изменением (1) определённых кинетических параметров или (2) доли клеток, отвечающих на стимуляцию. Для решения задачи моделирования процессов переноса в лимфатической систем были выполнены исследования по разработке модели и численных методов расчета конвективного течения и диффузии лимфы для трехмерной модели лимфатического узла. Развиваемый подход связан с применением теории потенциалов к решению задачи Неймана для уравнения Лапласа для сферической области. Применение теории потенциалов позволяет перейти от уравнений в частных производных в трехмерной области описывающих течение жидкости в пористой среде, к интегральным уравнениям на границе области. Разработана математическая модель для решения задачи стационарного течения лимфы (вязкое течение) в пористой среде, описываемого законом Дарси-Бринкмана для упрощенной геометрической модели лимфатического узла в виде двух вложенных сфер. Пространство между сферами соответствует субкапсулярному синусу лимфатического узла, а внутренняя сфера – Т-клеточной области ЛУ. Данные области имеют различные характеристики гидравлической проводимости. В составной расчетной области было численно промоделировано вязкое течение и фильтрация лимфы. Разработан программный комплекс на языке FORTRAN 90 для решения поставленной задачи методом граничных конечных элементов.

 

Публикации

1. Бочаров Г., Вольперт В., Людевиг Б., Майерханс А. Mathematical Immunology of Virus Infections Springer International Publishing, Cham, Copyright Information: Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018, 245 pp. (год публикации - 2018).

2. Бочаров Г., Майерханс А., Бессонов Н., Трофимчук С. Вольперт В. Interplay between reaction and diffusion processes in governing the dynamics of virus infections Journal of Theoretical Biology, 457, 221-236 (год публикации - 2018).

3. Бочаров Г.А., Нечепуренко Ю.М., Христиченко М.Ю., Гребенников Д.С. Optimal Disturbances of Bistable Time-Delay Systems Modeling Virus Infections Doklady Mathematics, 98(1), 313-316 (год публикации - 2018).

4. Н.М. Бессонов, Г.А. Бочаров, А.Бушнита, В.А. Вольперт Hybrid models in biomedical applications Компьютерные исследования и моделирование, - (год публикации - 2019).

5. Новкович М., Ондер Л., Ченг Х.В., Бочаров Г., Людевиг Б. Integrative Computational Modeling of the Lymph Node Stromal Cell Landscape Frontiers in Immunology, 9: 2428 (год публикации - 2018).

6. Перцев Н.В., Пичугин Б.Ю., Логинов К.К. Стохастический аналог модели динамики ВИЧ-1 инфекции, описываемой дифференциальными уравнениями с запаздыванием Сибирский журнал индустриальной математики, - (год публикации - 2019).


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Современный этап математического моделирования иммунных процессов определяется необходимостью развития широкого спектра математических моделей различной природы, глубиной детализации переменных состояния системы, рассмотрением нескольких уровней и масштабов регуляции и описанием пространственно-временной динамики иммунных реакций. В отчетном году нами были разработаны, численно реализованы и исследованы математические модели клеточного, клеточно-популяционного, тканевого и системного уровней представления иммунных процессов. Был выполнен систематический обзор существующих стохастических и детерминистических моделей внутриклеточных процессов регуляции деления, дифференцировки, функционального подавления, гибели и пространственной подвижности иммунных клеток под действием цитокинов, хемокинов и вирусных компонент. На основе реакционно-диффузионных уравнений с запаздыванием по времени (РДУЗ) была разработана математическая модель вирусной инфекции в двумерной пространственной постановке. Исследованы условия формирования различных режимов пространственно-временной динамики в зависимости от геометрии области и характера начальных условий, например, переход от решений с радиальной симметрией в нерегулярные осциллирующие решения. Построена одномерная (в пространстве генетических признаков) модель вирусной инфекции на основе реакционно-диффузионного интегро-дифференциального уравнения, описывающая генетическую структуру квазивидов. Изучено влияние нелокальных взаимодействий вирусных геномов между собой при инфицировании клеток-мишеней, с кросс-реактивными иммунными клетками и генотип-зависимой резистентностью к антивирусной терапии на диверсификацию и генетическую изменчивость вирусов. Была разработана модель для исследования генетической изменчивости вирусов под действием иммунного ответа в двумерном пространстве признаков, т.е. рассмотрение генотипического и физического пространств. Установлено, что нелокальная зависимость иммунного ответа от пространственной плотности вирусной популяции приводит к качественному изменению режима динамики инфекции. Разработана многомасштабная модель пространственно-временной динамики распространения ВИЧ-инфекции в лимфоидных тканях, интегрирующая 1) двумерную модель движения клеток в рамках ньютоновской механики изотропных частиц, 2) стохастическую модель инфицирования клеток свободными вирионами и путем передачи вирусных геномов от клетки к клетке, 3) детерминистическую модель внутриклеточной репликации ВИЧ в продуктивно инфицированных клетках, 4) стохастическую модель последовательной активации противовирусного ответа системы молекул интерферона I типа, 5) двумерную реакционно-диффузионную модель распространения вирионов ВИЧ и молекул интерферона I типа в лимфоидных органах, 6) стохастическую модель гибели клеток и поступления новых клеток в лимфоидный орган. Модель позволяет предсказать кинетику суммарного числа вирионов ВИЧ в лимфоидном органе после поступления в него продуктивно инфицированной антигенпрезентирующей клетки при разных иммунопатофизиологических условиях. Выполнен переход к трехмерной постановке в задаче моделирования движения иммунных клеток в лимфоидных органах на основе второго закона Ньютона. Ранее разработанная двумерная модель программно реализована для случая трехмерного пространства. Разработан алгоритм, с использованием технологий OpenMP и CUDA, агентного моделирования клеточной динамики в лимфатическом узле в трехмерной пространственной постановке с учетом сети фибробластных ретикулярных клеток (ФРК) для описания миграции Т-лимфоцитов, межклеточных взаимодействий, пролиферации клеток, хемотаксиса и перераспределения веществ в межклеточном пространстве с течением времени. Исследовано влияние целостности сети ФРК на кинетику миграции иммунных клеток в процессе развития иммунного ответа. Были найдены с помощью алгоритмов, разрабатываемых в группе Ю.М. Нечепуренко, области значений параметров, для которых имеет место свойство мульти-стабильности (показано сосуществование до 4-х положений равновесия) для модели экспериментальной инфекции вирусами лимфоцитарного хориоменингита (ВЛХМ), определены условия их устойчивости и режимы переходов между ними на основе оптимальных возмущений. Для математической модели противовирусного иммунного ответа Марчука-Петрова исследована задача гарантированного вычисления всех стационарных состояний. В контексте задачи малопараметрическго моделирования внутриклеточной репликации ВИЧ для использования в гибридных моделях были рассмотрены существующие подходы к уменьшению размерности моделей и получены «оптимальные» по сложности и точности модели. Для моделирования процессов иммунной регуляции определяющих развитие острого или хронического вариантов инфекции ВЛХМ выявлены различия в динамике ответа системы интерферона для данных фенотипов инфекции. Были экспериментально (группа проф. А. Майерханса) получены данные численностей субпопуляций дендритных клеток (XCR1-cDC) и антиген-индуцированных CD8+ Т-клеток, находящихся в состоянии истощения в селезенке у мышей в динамике. Были подготовлены для моделирования процессов контроля хронической инфекции, выявленных на примере экспериментальной инфекции ВЛХМ, клинические данные для когорт ВИЧ-инфицированных пациентов с различным фенотипом инфекции, включая уровни вирусной нагрузки, концентрацию CD4+ T клеток и относительные численности субпопуляций дендритных клеток (pDC, cCD1, cCD2) среди клеток экспрессирующих маркер CD45. Разработана уточненная модель хронической фазы динамики ВИЧ инфекции, с помощью которой, впервые для ВИЧ инфекции получены практически значимые предсказания терапевтического эффекта применения препарата (анти-PD-L1), восстанавливающего функциональную активность как Т-, так и В-лимфоцитов. Показано, как количественный эффект зависит от фенотипа хронической фазы инфекции пациентов с различными характеристиками вирусной нагрузки и иммунного статуса. Был разработан гибридный подход (совместно с др. И. Сазоновым, Университет г. Суонси, Великобритания) к моделированию стохастической динамики вирусных инфекций на основе марковских процессов при учете запаздывания процесса продукции вирусов и при наличии переменных разного масштаба (численности популяций), позволяющий использовать стохастический и детерминистический режимы вычислений компонент траекторий в зависимости от численностей переменных модели вирусной инфекции. Построено и исследовано три варианта детерминированной модели, описывающей динамику ВИЧ инфекции в начальный период времени после инфицирования здорового человека. Модели различаются по набору переменных, степени усложнения схемы возникновения инфицированных клеток разных типов и вирусных частиц, а также схемы формирования клеточного иммунного ответа. Получены условия асимптотической устойчивости и неустойчивости тривиального положения равновесия, соответствующего отсутствию инфекции в организме человека. Построена двухкомпартментная модель ВИЧ инфекции, которая содержит уравнения для переменных, отражающих численности компонентов инфекционного процесса в лимфатических узлах (ЛУ) и находящихся в процессе переноса между лимфоузлами. Развитие ВИЧ инфекции в отдельно взятом ЛУ описывается высокоразмерной системой дифференциальных и интегральных уравнений, притоки клеток и вирусных частиц в ЛУ задаются с помощью запаздывающих переменных. Численности клеток и вирусных частиц, находящихся в стадии переноса между лимфоузлами, описываются интегральными уравнениями типа свертки или эквивалентными дифференциальными уравнениями с запаздыванием специального вида. Изучены условия на параметры модели, допускающие возможность искоренения ВИЧ инфекции за некоторый начальный промежуток времени после инфицирования здорового человека за счет эффективной работы специфического клеточного иммунного ответа. Разработана стохастическая версия многокомпартментной модели ВИЧ инфекции. Модель допускает описание продолжительности переходов клеток и вирусных частиц между компартментами в форме достаточно произвольных функций, удовлетворяющих ряду естественных ограничений. Для численного решения разработаны подход на основе метода Монте-Карло, с применением алгоритмов, сохраняющих предысторию развития случайного процесса, включая алгоритмы работы со списками, отражающими точечные распределения, которые являются стохастическими аналогами интегральных уравнений типа свертки. Показано, что вероятность искоренения инфекции после инфицирования здорового человека зависит от начального количества вирусных частиц, параметров, отражающих работу клеточного иммунного ответа в каждом лимфоузле и определяющих перенос клеток и вирусных частиц между лимфоузлами. Для решения задачи трехмерной фильтрации лимфы в лимфоузле была построена, обоснована и численно реализована модель на основе интегральных представлений для поля скоростей и давлений (совместная работа с д.ф.-м.н. А.В. Сетухой). Доказана эквивалентность предложенной интегральной и исходной дифференциальной постановок (закон Дарси-Бринкмана), в том числе, для решения более общей задачи фильтрации вязкой жидкости в ограниченной области с конечным числом источников (стоков). Доказано, что поля скоростей и давления могут быть представлены в виде соответствующих поверхностных потенциалов, удовлетворяющих построенной системе граничных интегральных уравнений. Для задачи сопряжения течения в неоднородных областях предложено соответствующее интегральное представление. Выполнена квантификация 3-х мерных морфометрических параметров и топологических характеристик сети кондуитов лимфатических узлов мышей (на базе Института иммунобиологии госпиталя Ст. Галлен, Швейцария, проф. Л. Буркхард). Структурные параметры включают гистограммы распределений длин сосудов, степеней вершин и углов в точках ветвления сосудов. Полученные данные позволяют перейти к разработке физиологически содержательной многомасштабной модели ЛУ описывающей количественный баланс жидких фаз в лимфоидных органах. Разработана многомасштабная ВИЧ инфекции, интегрирующая динамику иммунных процессов на двух физиологически различных уровнях рассмотрения – в лимфоидных тканях и крови – с учетом стохастической кинетики оборачиваемости лимфоцитов. Результаты исследований по проекту были опубликованы в нескольких профильных журналах Q1 и отражены в пресс-релизах центральных информационных агенств: https://nauka.tass.ru/nauka/7109351; https://ria.ru/20191113/1560890750.html https://www.gazeta.ru/science/news/2019/11/13/n_13692140.shtml; https://www.kommersant.ru/doc/4157546; https://indicator.ru/mathematics/matematicheskaya-model-rasschitala-chto-12-tysyach-podvizhnyh-limfocitov-pobedyat-vich-19-06-2019.htm https://ria.ru/20190619/1555691649.html http://www.ras.ru/news/shownews.aspx?id=3d3b667e-5a2a-4eaf-ac01-0a2390fbe0a3&print=1 https://www.gazeta.ru/science/news/2019/06/19/n_13110013.shtmlhttps://indicator.ru/news/2019/06/19/matematicheskaya-model-rasschitala-chto-12-tysyach-podvizhnyh-limfocitov-pobedyat-vich/

 

Публикации

1. - Математики выяснили, сколько иммунных нужно для защиты от ВИЧ РИА Новости, МОСКВА, 19 июня – РИА Новости, НАУКА (год публикации - ).

2. - Математики рассчитали, какое количество иммунных клеток способно предотвратить развитие ВИЧ Российская академия наук, 19.06.2019 (год публикации - ).

3. - Mathematicians calculate the number of immune cells needed to thwart HIV progress Universitat Pompeu Fabra (Barcelona), E-News, 25.06.2019 (год публикации - ).

4. - Математики рассчитали, сколько иммунных клеток останавливают развитие ВИЧ ГАЗЕТА.ru, 19.06.2019 | 17:14, Раздел НАУКА (год публикации - ).

5. - Модель рассчитала необходимое для победы над ВИЧ количество лимфоцитов Indicator, 19 июня в 21:41, Математика и Computer Science (год публикации - ).

6. - Исследование группы ученых позволит усилить иммунный ответ на ВИЧ и гепатит МЕДВЕСТНИК. Портал Российского врача, 01.07.2019 (год публикации - ).

7. - Стало известно, как инфекция становится хронической Российская академия наук, 01.07.2019 (год публикации - ).

8. - Ученые установили механизм развития хронических форм инфекций, что поможет в борьбе с ВИЧ ТАСС Наука, 1 ИЮЛ, 11:34 (год публикации - ).

9. - Системный анализ описал механизм перехода инфекции в хроническую фазу Indicator, 01 ИЮЛЯ В 13:33 (год публикации - ).

10. - Ученые из России выяснили, как возникают хронические вирусные инфекции РИА Наука, 14:28 01.07.2019 (обновлено: 15:36 02.09.2019) (год публикации - ).

11. - Ученые выяснили, как вирусные инфекции становятся хроническими Федеральное Агенство Новостей, 15:15 1 Июля 2019 (год публикации - ).

12. - Хроника для хроников. Как инфекция переходит в затяжную фазу ПОИСК, 1.07.19 (год публикации - ).

13. - Стало известно, как инфекция становится хронической ГАЗЕТА.ru, 01.07.2019 | 16:40 (год публикации - ).

14. - Ученые признали пользу иммунотерапии рака при борьбе с ВИЧ ТАСС Наука, 13 НОЯ, 14:27 (год публикации - ).

15. - Ученые используют внутренние ресурсы организма для борьбы с ВИЧ РИА Новости, 15:40 13.11.2019 (год публикации - ).

16. - Ученые смоделировали терапию ВИЧ-больных на основе подавления регуляторных рецепторов иммунных клеток ГАЗЕТА.ru, 13.11.2019 | 15:58 (год публикации - ).

17. - Ученые предложили модель лечения ВИЧ-больных КОММЕРСАНТЪ, Наука от 14.11.2019, 18:46 (год публикации - ).

18. - Ученые смоделировали терапию ВИЧ-больных на основе подавления регуляторных рецепторов иммунных клеток Российская академия наук, 13.11.2019 (год публикации - ).

19. - Создана математическая модель ВИЧ-терапии Indicator, 13 НОЯБРЯ В 16:13 (год публикации - ).

20. Аргилагу Ж., Педрагоса М., Эстев-Кодина А., Риера Г., Видал Е., Пелигеро-Круз К., Каселла В., Андрю Д., Кайшо Т., Бочаров Г., Людевиг Б., Хис С., Мейерханс А. Systems analysis reveals complex biological processes during virus infection fate decisions Genome Research, 29(6):907-919 (год публикации - 2019).

21. Беншаиб М.А., Бушнита А., Вольперт В.А., Макхут А. Mathematical Modeling Reveals That the Administration of EGF Can Promote the Elimination of Lymph Node Metastases by PD-1/PD-L1 Blockade Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 7:104 (год публикации - 2019).

22. Бессонов Н.М., Бочаров Г.А., Тоаула Т.М., Трофимчук С., Вольперт В.А. Delay reaction-diffusion equation for infection dynamics Discrete and Continuous Dynamical Systems - Series B, 24(5): 2073-2091 (год публикации - 2019).

23. Гребенников Д.С., Бочаров Г.А. Spatially resolved modelling of immune responses following a multi-scale approach: from computational implementation to quantitative predictions Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling, 34(5): 253-260 (год публикации - 2019).

24. Гребенников Д.С., Бушнита А., Вольперт В.А., Бессонов Н.М., Майерханс А., Бочаров Г.А. Spatial Lymphocyte Dynamics in Lymph Nodes Predicts the Cytotoxic T Cell Frequency Needed for HIV Infection Control. Frontiers in Immunology, - (год публикации - 2019).

25. Гребенников Д.С., Донец Д.О., Орлова О.Г., Аргилагу Ж., Мейерханс А., Бочаров Г.А. Mathematical Modeling of the Intracellular Regulation of Immune Processes Molecular Biology (Mosk), 53(5):718-731 (год публикации - 2019).

26. Желткова В., Аргилагу Ж., Пелигеро К., Бочаров Г., Мейерханс А. Prediction of PD-L1 inhibition effects for HIV-infected individuals PLOS Computational Biology, 15(11):e1007401 (год публикации - 2019).

27. Нечепуренко Ю.М., Христиченко М., Гребенников Д.С.Ю Бочаров Г.А. Bistability analysis of virus infection models with time delays DISCRETE AND CONTINUOUS DYNAMICAL SYSTEMS-SERIES S, - (год публикации - 2019).

28. Педрагоса М., Риера Г., Каселла В., Эстев-Кодина А., Штоерман Я., Сет С., Бочаров Г., Хис С., Гат-Викс И., Аргилагу Ж., Мейерханс А. Linking Cell Dynamics With Gene Coexpression Networks to Characterize Key Events in Chronic Virus Infections Frontiers in Immunology, 10:1002 (год публикации - 2019).

29. Перцев Н.В., Логинов К.К,, Бочаров Г.А. NONLINEAR EFFECTS IN THE DYNAMICS OF HIV-1 INFECTION PREDICTED BY MATHEMATICAL MODEL WITH MULTIPLE DELAYS Discrete and Continuous Dynamical Systems - Series S, - (год публикации - 2019).

30. Сетуха А.В., Третьякова Р.М., Бочаров Г.А. Methods of Potential Theory in a Filtration Problem for a Viscous Fluid Differential Equations, 55(9):1182–1197 (год публикации - 2019).


Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Исследования по проекту в 2020 году были направлены на изучение широкого спектра вопросов – от анализа данных по динамике вирусных инфекций до построения, численной реализации и исследования различных классов математических моделей в рамках детерминистического, стохастического и гибридного подходов, в том числе – многомасштабных пространственно распределённых описаний иммунных процессов. В результате проведенных исследований были (1) сформулированы новые положения о возможных механизмах полной элиминации ВИЧ-1 инфекции из организма человека, (2) идентифицированы перспективные мишени для антиретровирусной терапии, (3) показано, что реакция системы интерферона I типа на ранних стадиях цитопатических вирусных инфекций играет ключевую роль в предотвращения тяжелых форм течения заболеваний. Разработан вычислительный подход к моделированию и анализу лимфатической системы человека, основанный на теории графов. В его основе лежат два разных метода построения графов лимфатической системы: на основе анатомических данных и на основе набора физиологических правил сетевой организации системы. Преобразование простого графа построенного по анатомическим данным в ориентированный граф реализовано путем количественной оценки направления потоков лимфы в сети лимфатических сосудов с использованием уравнения Пуазейля и закона сохранения потоков для точек ветвления сосудов. Получены фундаментальные топологические характеристики для графовых моделей лимфатической системы человека. Для проведения исследований по расчетам пространственных полей сигнальных молекулярных факторов в лимфатическом узле был разработан алгоритм построения трехмерной полномасштабной геометрической модели структурной организации лимфатического узла. Алгоритм позволяет осуществить интеграцию сети кровеносных сосудов с компонентами лимфатического узла - сетью фибробластных ретикулярных клеток, В-клеточными фолликулами, субкапсулярным синусом. В основе алгоритма лежим биофизический механизм роста кровеносного русла, обусловленный гипоксией, феноменологически представленной градиентом уровня кислорода. Разработана упрощенная модель дренажной функции лимфатического узла, характеризующаяся хорошим согласием свойств решений с экспериментальными данными. При прохождении через лимфоузел часть лимфы всасывается в кровь. Построена модель всасывания лимфы в кровеносную систему в лимфатическом узле. Предполагается, что кровеносные сосуды равномерно распределены в области всасывания. Сток лимфы в кровь описывается уравнением Старлинга для неизвестных скорости и давления лимфы и известного среднего давления в кровеносных сосудах лимфатического узла. В целом, данная проблема решена как задача фильтрации жидкости в однородной пористой среде с гладкой границей, на которой заданы неоднородные граничные условия. Построен алгоритм моделирования движения клеток в трехмерной пространственной постановке на основе второго закона Ньютона. Впервые для моделирования активной пространственной миграции клеток в лимфатическом узле применены методы пространственной статистики, в частности - распределение Мизеса-Фишера на сфере в 3D. Сила, определяющая активную подвижность клеток, определяется как реализация коррелированных случайных блужданий на основе Марковского процесса с дискретным временем. При этом использование распределений Мизеса-Фишера и Гауссова для определения направления и скачка величины силы подвижности обеспечивает обратную корреляцию угла поворота траектории движения клетки и амплитуды силы активной подвижности. Реализован прототип среды моделирования иммунных процессов с использованием программных средств разработки Qt Creator и языка Qt. В частности, разработан программный пакет Composite Mathematical Immunology, предоставляющий пользователю возможность решения следующих проблемно-ориентированных задач: развёртывать интерактивную модель графов лимфатической системы произвольной топологии, представимых в виде матриц связности и выполнять с ними различные действия; проводить моделирование клеточной динамики в двумерной постановке с возможностью гибко модифицировать свойства элементов расчётной области; выполнять детерминированный и стохастический расчёт модели внутриклеточной репликации ВИЧ-1 с возможностью модифицировать параметры модели в рамках физиологически допустимых значений. Для многостадийной модели ключевых процессов размножения ВИЧ в зараженной Т-клетке путем анализа чувствительности функционала, характеризующего суммарную продукцию вирусов зараженной клеткой выделены процессы, наиболее сильно влияющие на производство вирусов, и проведено их ранжированные по силе воздействия на суммарный выход вирусных частиц из клетки. Для некоторых из этих процессов пока не существует эффективных лекарственных ингибиторов. Новыми, дополнительными мишенями для антивирусной терапии могут быть (1) этап сборки ВИЧ-1 на внутренней стороне клеточной мембраны, зависящий от уровня белка Gag; (2) блок нелинейной регуляции репликации ВИЧ белками Tat и Rev на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях. Получены зависимости вероятности продуктивного инфицирования клеток от числа связанных вирионов и рассчитаны гистограммы распределений числа интегрированных в хромосомы клетки провирусных ДНК в диапазоне от 1 до 100 заражающих клетку вирусных частиц. На основе разработанной немарковской стохастической модели и ее детерминированного аналога найдены соотношения между параметрами инфекционного процесса, при которых вероятность искоренения ВИЧ-1 инфекции в течение фиксированного периода времени после инфицирования равна единице (случай R0 < 1, где R0 – базовое репродуктивное число). Для случая R0 > 1 построена оценка вероятности искоренения ВИЧ-1 инфекции в течение заданного периода времени после инфицирования в зависимости от начального количества вирусных частиц и параметров, отражающих эффективность иммунного ответа. Оценены значения параметров модели, при которых результаты вычислительного эксперимента воспроизводят известные эмпирические данные по динамике ВИЧ-1 инфекции в организме человека в локальной фазе инфекции. Для указанных параметров модели вероятность искоренения ВИЧ-1 инфекции при инфицировании человека небольшим количеством вирусных частиц в течение первых 8-12 суток после инфицирования равна единице. Результаты вычислений указывают на существенное влияние специфического иммунного ответа на искоренение ВИЧ-1 инфекции в организме при малом начальном количестве вирусных частиц (5-10 вирионов), участвующих в инфицировании отдельного лимфоузла. Изучены закономерности пространственно-временной динамики вирусной инфекции в организме с учетом распределения вирусных квазивидов по генотипу и с учетом распределения инфекции по ткани или органу. Была разработана математическая модель этого процесса с распределенными параметрами, основанная на интегро-дифференциальных уравнениях в частных производных. Показано, что распространение инфекции подобно распространению реакционно-диффузионной волны, и что в частном случае двумерная задача может быть сведена к одномерной задаче при помощи разделения переменных. Рассматривалась одномерная задача в зависимости от собственного значения, как приближение 2D проблемы. В общем случае разработанный переход позволяет приближенно исследовать решение двумерной задачи на основе решения одномерной задачи. Были определены зависимости вирулентности вируса (скорость волны) и уровня вирусной нагрузки (амплитуда волны) от ширины распределения генотипов, силы иммунного ответа, уровня иммунитета и исходной вирусной нагрузки (исходного состояния) и показано, что увеличение ширины распределения генотипов увеличивает вирулентность вируса и вирусную нагрузку. Путем системного междисциплинарного анализа множества разнообразных данных о развитии и структуре популяции ВИЧ в организме человека до и в ходе антиретровирусной терапии сформулирована новая концепция функционального лечения ВИЧ инфекции (элиминация резервуара латентно-инфицированных клеток). Она основана на использовании физиологического механизма вымывания части активированных субпопуляций (в том числе, латентно-инфицированных) CD4+ Т-клеток более зрелого фенотипа за счет поступления менее дифференцированных клеток в иммунную систему и их конкуренции за факторы выживания. Предложено, за счет применения препаратов дополнительной поликлональной активации, интенсифицировать процесс обновления Т-клеточной популяции (т.е., вымывания субпопуляций CD4+ T-клеток памяти, включая латентно-инфицированные CD4+ Т-лимфоциты). Данная концепция лечения ВИЧ-1 инфекции («rinse and replace»), открывает возможность реализации нового мультимодального подхода к элиминации всех латентно-инфицированных клеток, путем применения индукторов активации антиген-презентирующих клеток в сочетании с антиретровирусной терапией. На основе анализа соотношений между кинетикой репликации цитопатических вирусов, местом локализации инфекционного процесса, реакцией врожденной системы иммунитет (синтез интерферона первого типа, ИФН-1) и тяжестью инфекционного заболевания сформулирована гипотеза о том, что защита от цитопатической вирусной инфекции, развивающейся в периферических органах и тканях, обеспечиваемая реакцией ИФН-1 чрезвычайно уязвима по отношению к росту скорости репликации вирусов. Предложено, что ведение ИФН-1 зараженным людям на ранних стадиях цитопатических вирусных инфекций (ВИЧ-1, SARS-CoV-2) необходимо для предотвращения развития тяжелых форм течения периферических заболеваний. Выпущен сборник трудов под редакцией основных участников проекта: Bocharov, G., Ludewig, B., Meyerhans, A., Volpert, V., eds. (2020). Mathematical Modeling of the Immune System in Homeostasis, Infection and Disease. Lausanne: Frontiers Media SA. doi: 10.3389/978-2-88963-461-3 (276 pages). ISSN 1664-8714, ISBN 978-2-88963-461-3 Результаты исследований по проекту были опубликованы в нескольких профильных журналах первого квартиля (Q1) и, некоторые из них, отражены в следующих публикациях СМИ: https://nauka.tass.ru/nauka/8912173 https://www.gazeta.ru/science/news/2020/07/08/n_14644921.shtml https://indicator.ru/medicine/novyi-podkhod-lecheniyu-vich-09-07-2020.htm https://iz.ru/1032939/2020-07-08/rossiiskie-uchenye-nashli-novyi-podkhod-klecheniiu-vich

 

Публикации

1. - Ученые предложили новый подход к борьбе с ВИЧ ТАСС - НАУКА, 8 июля 2020 г. (год публикации - ).

2. - Российские ученые предложили новый подход к лечению ВИЧ ГАЗЕТА.RU, 08.07.2020, 18:30 (год публикации - ).

3. - Предложен новый подход к лечению ВИЧ Indicator, 09 июля в 09:39, Медицина (год публикации - ).

4. - Российские ученые нашли новый подход к лечению ВИЧ ИЗВЕСТИЯ - Наука, 8 июля 2020, 13:07 (год публикации - ).

5. Бессонов Н.М., Бочаров Г.А., Леон К., Попов В.А., Вольперт В.А. Genotype-dependent virus distribution and competition of virus strains MATHEMATICS AND MECHANICS OF COMPLEX SYSTEMS, 8(2):101-126 (год публикации - 2020).

6. Бессонов Н.М., Бочаров Г.А., Майерханс А.Ф., Попов В.А., Вольперт В.А. Existence and dynamics of strains in a nonlocal reaction-diffusion model of viral evolution. SIAM Journal on Applied Mathematics, - (год публикации - 2021).

7. Бессонов Н.М., Бочаров Г.А., Майерханс А.Ф., Попов В.А., Вольперт В.А. Nonlocal Reaction–Diffusion Model of Viral Evolution: Emergence of Virus Strains Mathematics, 8(1), 117 (год публикации - 2020).

8. Бочаров Г.А. , Вольперт В.А., Людевиг Б., Майерханс А.Ф. Editorial: Mathematical Modeling of the Immune System in Homeostasis, Infection and Disease Frontiers in Immunology, 10:2944 (год публикации - 2020).

9. Бочаров Г.А. , Казелла В., Аргилагет Ж., Гребенников Д.С., Герри-Фернандес Р., Людевиг Б., Майерханс А.Ф. Numbers game and immune geography as determinants of coronavirus pathogenicity Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 10:559209 (год публикации - 2020).

10. Бочаров Г.А., Гребенников Д.С., Савинков Р.С. Mathematical immunology: from phenomenological to multiphysics modelling RUSSIAN JOURNAL OF NUMERICAL ANALYSIS AND MATHEMATICAL MODELLING, 35(4): 203-213 (год публикации - 2020).

11. Бочаров Г.А., Логинов К.К., Перцев Н.В., Топчий В.А. Direct Statistical Modeling of HIV-1 Infection Based on a Non-Markovian Stochastic Model Computational Mathematics and Mathematical Physics, 61(8):1229–1251 (год публикации - 2021).

12. Гроссман Ц., Сингх Н.Ж., Симонетти Ф.Р., Ледерман М.М., Дуек Д.К., Дикс С.Г., Кавабе Т., Бочаров Г.А., Мейер-Шеллерсхайм, Алон Хагит, Шомон Н., Гроссман З., Суса А.Е., Марголис Л.Ю Малдарелли Ф. ‘Rinse and Replace’: Boosting T Cell Turnover To Reduce HIV-1 Reservoirs Trends in Immunology, 41(6):466-480 (год публикации - 2020).

13. Желтков Д.А., Третьякова Р.М., Желткова В.В., Бочаров Г.А. Эффективная программная реализация численных методов решения жестких систем дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом Вычислительные методы и программирование, 21(1): 78-86 (год публикации - 2020).

14. Новкович М., Ондер Л., Бочаров Г.А., Людевиг Б. Topological Structure and Robustness of the Lymph Node Conduit System Cell Reports, 30(3): 893-904.e6 (год публикации - 2020).

15. Савинков Р.С., Гребенников Д.С., Пучкова Д.Е., Черешнев В.А., Сазонов И.А., Бочаров Г.А. Graph Theory for Modeling and Analysis of the Human Lymphatic System Mathematics (MDPI), 8, 2236 (год публикации - 2020).

16. Сазонов И.А., Гребенников Д.С., Кельберт М.Я., Майерханс А.Ф., Бочаров Г.А. Viral Infection Dynamics Model Based on a Markov Process with Time Delay between Cell Infection and Progeny Production Mathematics, 8(8), 1207 (год публикации - 2020).

17. Сетуха А.В., Третьякова Р.М. Численное решение стационарной задачи фильтрации вязкой жидкости в кусочно-однородной среде методом граничных интегральных уравнений Журнал вычислительной математики и математической физики, 60(12): 2143 -2161 (год публикации - 2020).

18. Склярова Е.В., Нечепуренко Ю.М., Бочаров Г.А. Numerical steady state analysis of the Marchuk–Petrov model of antiviral immune response RUSSIAN JOURNAL OF NUMERICAL ANALYSIS AND MATHEMATICAL MODELLING, 35(2): 95–110 (год публикации - 2020).

19. Щербатова О.Г., Гребенников Д.С., Сазонов И.А., Майерханс А.Ф., Бочаров Г.А. Modeling of the HIV-1 Life Cycle in Productively Infected Cells to Predict Novel Therapeutic Targets Pathogens, 9(4), 255; (год публикации - 2020).