КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 18-73-00019

НазваниеНовые гетерогенно-каталитические методы получения оксо-производных бетулина

РуководительКолобова Екатерина Николаевна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регионфедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет", Томская обл

Срок выполнения при поддержке РНФ 07.2018 - 06.2020 

КонкурсКонкурс 2018 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-403 - Гомогенный катализ и гетерогенный катализ

Ключевые словабетулин, оксо-производные бетулина, жидкофазное селективное окисление бетулина, серебро- и золотосодержащие катализаторы, наночастицы, природа активного центра, дизайн и генезис активной поверхности

Код ГРНТИ31.15.35; 31.15.28; 31.23.00


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Использование природных соединений в качестве объектов химических трансформаций с целью получения биологически активных соединений стало одним из перспективных и активно развивающихся направлений тонкого органического синтеза и фармацевтической химии. Лекарственные препараты, полученные путём химической модификации природных соединений, обладают рядом преимуществ по сравнению с синтетическими аналогами: широким спектром биологического действия, сравнительно низкой токсичностью, многофункциональным механизмом действия и высокой доступностью источников. Соединениями, сочетающими доступность (распространенность в природе и технологичность методов выделения, позволяющих получить практически любое количество нужноuj вещества) с ценной биологической активностью, богат класс тритепеноидов, к которому, в частности, относится бетулин (луп-20(29)-ен-3,28-диол, C30H50O2, CAS: 473-98-3) – пентациклический тритерпеноид лупанового ряда. Бетулин, а в особенности его оксо-производные (бетулон, бетулиновый и бетулоновый альдегиды, бетулиновая и бетулоновая кислоты, а также их производные) обладают ценными биологически активными свойствами и представляют исключительный интерес для фармацевтической, косметической и пищевой промышленности. Например, бетулиновая кислота и ее производные проявляют высокую противораковую, анти-ВИЧ, противовирусную, противовоспалительную, антисептическую, антимикробную, противомалярийную, антилейшманиозную, антигельминтную, фунгицидную активность. Вследствие селективной цитотоксичности против раковых клеток и удовлетворительного терапевтического индекса, бетулиновая кислота рассматривается как перспективный химиотерапевтический агент против рака. 3-оксопроизводное бетулиновой кислоты − бетулоновая кислота - обладает выраженным противовоспалительным, антимеланомным и противовирусным действием. Известна противовирусная и анти-лейкемическая активность бетулонового альдегида. В синтезе биологически активных соединений особый интерес также представляет 3-оксопроизводное бетулина – бетулон. Популярность производных бетулина, как прекурсоров для создания лекарственных препаратов нового поколения, с каждым годом неуклонно растет, о чем свидетельствуют многочисленные публикации в ведущих мировых журналах. Практически во всех ведущих университетах мира имеются исследовательские группы, занимающиеся химией бетулина и его производных, а также исследованием биологической активности этих соединений. Однако, несмотря на большое количество работ, практически все они посвящены медицинским и биохимическим аспектам, а также химической модификации оксо-производных бетулина. При этом вопросы, связанные с разработкой новых методов получения этих производных (бетулон, бетулиновый и бетулоновый альдегиды, бетулиновая и бетулоновая кислоты) практически не затронуты. И основным методом получения оксо-производных бетулина все еще является его окисление в сильнокислой среде с использованием токсичного реактива Джонса, с той или иной модификацией этого метода (использование различных кислот, растворителей и т.д.). Однако этот метод имеет существенные недостатки. Таким образом, существует настоятельная необходимость в создании новых методов и подходов к получению оксо-производных бетулина, которые позволили бы заменить существующие стехиометрические процессы, приводящие к образованию большого количества токсичных отходов, но при этом обеспечили бы количественный выход целевого продукта и его удешевление. Решение данной проблемы в перспективе позволит создать собственную сырьевую базу в России для обеспечения всевозрастающего спроса на оксо-производные бетулина, как прекурсоров для получения лекарственных препаратов нового поколения. И наиболее перспективным путем решения этой проблемы, на наш взгляд, является разработка новых гетерогенно-каталитических способов получения оксо-производных бетулина, основанных на использовании экологически чистых и дешевых окислителей – молекулярного кислорода или воздуха, а также позволяющих проводить процесс в достаточно мягких условиях, близких к требованиям «зеленой химии» (отсутствие щелочных и инициирующих добавок в реакционную среду, умеренные температуры и давления, малотоксичные реагенты). Вышеизложенное обуславливает актуальность настоящего проекта, который представляет собой комплексное междисциплинарное исследование, посвященное как фундаментальным аспектам дизайна и генезиса активной поверхности каталитических систем на основе наночастиц серебра и золота (природа активного центра, механизм промотирующего действия модифицирующих добавок, влияние различных факторов на формирование активных центров и т.д.), так и их практическому применению в процессе синтеза оксо-производных бетулина. Новизна данного проекта заключается в том, что: 1) Впервые будет разработан новый более эффективный и экологически безопасный гетерогенно-каталитический метод синтеза оксо-производных бетулина (бетулон, бетулиновый и бетулоновый альдегиды, бетулиновая и бетулоновая кислоты) с использованием каталитических систем на основе золота и серебра, а в качестве окислителя – кислорода или воздуха. Будут определены оптимальные условия проведения процесса окисления (природа катализатора, природа растворителя, температура реакции, скорость перемешивания, расход окислителя, соотношение субстрат/катализатор и т. д.), близкие к требованиям «зеленой химии». 2) Впервые будет проведено комплексное сравнительное исследование золотых и серебряных катализаторов, включающее в себя изучение структурных, электронных и каталитических свойств этих систем в процессе жидкофазного окисления бетулина и условий их эффективной работы, близких к требованиям «зеленой химии». Следует также отметить, что на данный момент исследований, посвященных изучению реакционной способности серебросодержащих систем в процессах жидкофазного окисления, как спиртов, так и других органических веществ, практически нет (нам удалось найти только около 20 работ, начиная с 1969 года). Однако проведенные предварительные исследования показывают перспективность использования серебросодержащих катализаторов в процессах такого рода и открывают новую область исследования. Проведенные исследования позволят: получить информацию о природе активных центров серебро- и золотосодержащих катализаторов в процессе жидкофазного окисления бетулина, закономерностях их формирования и стабилизации под влиянием ряда факторов, таких, как природа носителя и модифицирующей добавки, условия синтеза, предварительных обработок, эксплуатации; найти подходы целенаправленного воздействия на состояние и реакционную способность активных центров; разработать способы стабилизации активных состояний серебра и золота на поверхности носителей и, в итоге, разработать рекомендации по направленному синтезу высокоэффективных катализаторов селективного жидкофазного окисления бетулина. Проект будет реализован совместно с Центром Нанонауки и Нанотехнологии Национального Автономного Университета Мексики (CNyN-UNAM), Энсенада, Мексика; Институтом катализа и нефтехимии, Мадрид, Испания; Университетом Кадиса, Кадис, Испания; Академией Або, Турку, Финляндия, а также рядом российских научных организаций: Томским государственным университетом, Томск; Институтом химии нефти СО РАН, Томск; Национальным исследовательским центром «Курчатовский институт», Москва; Московским государственным университетом им. М.В. Ломоносова, Москва.

Ожидаемые результаты
1. Будут разработаны новые стабильные и эффективные нанометаллические каталитические системы на основе серебра и золота для процесса жидкофазного селективного окисления бетулина; 2. Будут определены оптимальные условия проведения процесса жидкофазного окисления бетулина (природа растворителя, температура реакции, скорость перемешивания, расход окислителя, соотношение субстрат/катализатор, добавление (или отсутствие) твердого основного и дегидратирующего агентов, и т. д.) с целью количественного получения определенного оксо-производного бетулина; 3. Будет подробно изучена динамика изменения системы Ag(Au)/модификатор/носитель (структурных, электронных и каталитических свойств) в зависимости от ряда факторов - метод приготовления катализатора, природа носителя и модифицирующей добавки, содержание активного компонента, условия предварительных обработок и т.д.; 4. На основании полученных результатов будут выработаны представления о природе активных центров наноразмерных серебряных и золотых катализаторов в процессе жидкофазного окисления бетулина, закономерностях их формирования и стабилизации; будут найдены подходы целенаправленного воздействия на состояние и реакционную способность активных центров; будут разработаны способы стабилизации активных состояний серебра и золота на поверхности носителей; 5. Будут разработаны рекомендации по направленному синтезу и практическому применению серебро- и золотосодержащих катализаторов в процессе жидкофазного окисления бетулина. 6. На основании полученных результатов будет опубликовано не менее 2 статей в журналах, индексируемых в базах данных Scopus и/или Web of Science с ИФ > 1. В рамках реализации проекта будет решен ряд фундаментальных (организация активной поверхности, природа активного центра, механизм промотирующего действия модифицирующих добавок и т.д.) и прикладных (разработаны методы синтеза катализаторов, определены оптимальные условий проведения процесса жидкофазного окисления бетулина, найдены подходы целенаправленного воздействия на состояние и реакционную способность активных центров и т.д.) задач. Полученные результаты внесут существенный вклад в развитие теории и практики разработки высокоэффективных катализаторов на основе серебра и золота для процесса селективного жидкофазного окисления бетулина, и в перспективе позволят создать собственную сырьевую базу в России по производству оксо-производных бетулина, что в свою очередь стимулирует исследования по созданию лекарственных препаратов нового поколения на основе этих производных. Результаты проведенных исследований смогут быть использованы в дальнейших научных работах, касающихся получения оксо-производных бетулина и исследования их биологической активности. Результаты могут быть использованы в лекционных курсах вузов химической и медицинской направленности, в научно-исследовательских и отраслевых организациях, специализирующихся в области гетерогенного катализа, нанотехнологий и фармацевтической химии, в том числе в Томском политехническом университете и университетах - партнерах проекта.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2018 году
За первый год реализации проекта был получен ряд принципиально новых результатов, которые имеют как фундаментальное, так и прикладное значение. Впервые было показано, что каталитические системы на основе золота и серебра, нанесенных на модифицированный оксидами переходных металлов оксид титана, являются перспективными катализаторами жидкофазного окисления бетулина с целью получения его биологически активных оксо-производных (бетулон, бетулоновый и бетулиновый альдегиды). Было доказано, что гетерогенно-каталитическое окисление бетулина может быть реализовано в мягких условиях: атмосферное давление, относительно низкая температура (100 - 140 ⁰C), использование синтетического воздуха в качестве дешевого и доступного окислителя, без использования щелочных добавок или инициаторов. Проведено комплексное сравнительное исследование Ag(Au)/MxOy/TiO2 каталитических систем; изучена динамика изменения структурных, электронных и каталитических свойств этих систем в зависимости от ряда факторов (природа носителя/модификатора, атмосфера предварительной обработки и т.д.). Исследованы особенности формирования активной поверхности Ag(Au)/MxOy/TiO2 катализаторов. Установлено, что механизм формирования и стабилизации активных центров для золото- и серебросодержащих катализаторов различен. На основе полученных данных подобраны условия, стабилизирующие активные состояния металлов на поверхности носителя. Немаловажной частью проведенного исследование является выявление причины несоответствия между наблюдаемой конверсией бетулина и выходом продуктов реакции, что было обусловлено протеканием побочных реакций олигомеризации и полимеризации на поверхности катализатора с участием его сильных кислотных центров. Были подобраны условия, позволяющие увеличить выход продуктов и селективность процесса окисления бетулина. Кроме этого, для количественной оценки значимости таких побочных реакций и определения констант скоростей было проведено кинетическое моделирование. Разработанная кинетическая модель описывает экспериментальные данные с точностью 99,3%.

 

Публикации

1. - Наночастицы серебра и золота помогают ученым ТПУ разрабатывать новые методы получения ценных для фармакологии оксо-производных бетулина Служба новостей Томского политехнического университета, 13 августа 2018 (год публикации - ).

2. Колобова Е., Котолевич Ю., Пакриева Е., Мамонтов Г., Фариас М.Х., Кортес Корберан В., Богданчикова Н., Хемминг Я., Смедс А., Маки-Арвела П., Мурзин Д.Ю., Пестряков А. Modified Ag/TiO2 systems: Promising catalysts for liquid-phase oxidation of alcohols Fuel, Volume 234, Pages 110-119 (год публикации - 2018).

3. Колобова Е.Н., Пакриева Е.Г., Карабинейро С.А.К., Богданчикова Н., Харланов А.Н., Казанцев С.О., Хемминг Я., Мяки-Арвела П., Пестряков А.Н., Мурзин Д.Ю. Oxidation of a wood extractive betulin to biologically active oxo-derivatives using supported gold catalysts Green Chemistry, - (год публикации - 2019).


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
За второй год реализации проекта был получен ряд новых результатов как для физической, так и для органической химии. Впервые было показано, что биологически активные оксо-производные бетулина (бетулон, бетулоновый и бетулиновый альдегиды, бетулиновая кислота) могут быть получены с хорошим выходом путем его селективного жидкофазного окисления в мягких условиях на гетерогенных серебро- и золотосодержащих катализаторах. Было проведено комплексное сравнительное исследование, включающее в себя изучение структурных, электронных и каталитических свойств серебро- и золотосодержащих систем, а также изучение изменения этих свойств под влиянием ряда факторов (природа носителя, атмосфера предварительной обработки, метод приготовления и т.д.). Проведенные исследования позволили доказать перспективность использования серебросодержащих систем в качестве катализаторов селективного жидкофазного окисления бетулина. Оптимизация состава Ag-содержащего катализатора позволила достичь уровня конверсии бетулина и выхода основных продуктов реакции сопоставимого с золотосодержащими катализаторами. Кроме этого, серебросодержащие катализаторы оказались более селективными в отношении бетулинового альдегида по сравнению с катализаторами на основе наночастиц золота. Оптимизация состава Au-содержащего катализатора позволила увеличить выход основных продуктов на 20% по сравнению с ранее разработанными катализаторами. Впервые было выявлено, что окисление бетулина катализируемое золотом является структурно-чувствительной реакцией, требующей оптимального размера частиц золота около 3,3 нм. Кинетические исследования позволили определить условия окисления бетулина на золотосодержащих катализаторах, благоприятные для более селективного образования конкретного оксо-производного бетулина (бетулона, бетулинового и бетулонового альдегидов, бетулиновой кислоты).

 

Публикации

1. - Цитируемые ученые: катализаторы из золота и оболочки для ТВЭЛов Служба новостей Томского политехнического университета, 03 сентября 2019 года (год публикации - ).

2. Григорьева А., Колобова Е., Пакриева Е., Маки-Арвела П., Карабинейро С.А.К., Горбунова А., Богданчикова Н., Мурзин Д.Ю., Пестряков А. Supported Silver Nanoparticles as Catalysts for Liquid-Phase Betulin Oxidation Nanomaterials, 11(2), 469 (год публикации - 2021).

3. Е. Колобова, П. Маки-Арвела, A. Григорьева, E. Пакриева, С. Карабинейро, Я. Пелтонэн, С. Казанцев, Н. Богданчикова, A. Пестряков, Д.Ю. Мурзин Catalytic oxidative transformation of betulin to its valuable oxoderivatives over gold supported catalysts Effect of support nature Catalysis Today, - (год публикации - 2020).

4. Е.Н. Колобова, Е.Г. Пакриева, С.А.К. Карабинейро, Н. Богданчикова, А.Н. Харланов, С.О. Казанцев, Я. Хемминг, П. Маки-Арвела, А.Н. Пестряков, Д.Ю. Мурзин Oxidation of a wood extractive betulin to biologically active oxo-derivatives using supported gold catalysts Green Chemistry, Том 21, Выпуск 12, Стр.: 3370-3382 (год публикации - 2019).


Возможность практического использования результатов
Полученные в рамках реализации проекта результаы в перспективе позволят создать собственную сырьевую базу в России для обеспечения всевозрастающего спроса на оксо-производные бетулина, как прекурсоров для получения лекарственных препаратов нового поколения.