КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 18-73-00091

НазваниеРазработка новых классов антибиотиков на основе производных пирролкарбоновых кислот

РуководительШипиловских Сергей Александрович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет", Пермский край

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2018 - 06.2020 

Конкурс№29 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые словаОрганический синтез, антибактериальная активность, биологический скрининг, QSAR, производные пирролкарбоновых кислот.

Код ГРНТИ31.23.25


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Целью данного проекта является разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений на основе превращений производных 2-амино-4-оксо-5-(2-оксоэтилиден)-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоновых кислот и поиск высоко биологически активных веществ селективного или комплексного действия на основе полученных соединений, а также установление математических зависимостей структура-активность полученных соединений от обнаруженной активности. К настоящему моменту опубликован ряд работ, посвященных синтезу и химическим превращениям производных 2-аминопиррол-3-карбоновых кислот, однако, эти структуры остаются малоизученным классом соединений, и в большинстве своем данные работы касаются области медицинской и фармацевтической химии. В то же время, несмотря на большое количество коммерчески доступных лекарств, проблема поиска новых высокоэффективных лекарственных средств остается актуальной. Поэтому работы, направленные на решение принципиально важной проблемы в области разработки подходов к синтезу химиотерапевтических препаратов, являются неотъемлемой частью общего направления рационального применения химиотерапевтических лекарственных препаратов и принципиально важны для развития области знаний в целом.

Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта планируется полномасштабно изучить химические свойства производных пирролкарбоновых кислот в превращения, где исследуемые соединения выступают в качестве бифункциональных реакционных соединений. Будет изучена биологическая активность как исходных соединений, так и продуктов, полученных на их основе на различные виды активности и установлены математические зависимости структуры полученных соединений от обнаруженной активности. Предполагаемые результаты будут соответствовать мировому уровню в области гетероциклической и медицинской химии. Как следует из данных ВОЗ, устойчивость к противомикробным препаратам (УПП) ставит под угрозу эффективную профилактику и лечение растущего числа инфекций, вызываемых бактериями, паразитами, вирусами и грибками. Поэтому работы в области разработки подходов к синтезу химиотерапевтических препаратов являются неотъемлемой частью общего направления рационального применения химиотерапевтических лекарственных препаратов. Основным потребителем результатов проекта является фармацевтическая промышленность. Поддержание этой отрасли является критически важным для самообеспечения и независимости в области снабжения лекарственными средствами. Инвестиции в инновационные процессы для производственных технологий, необходимых для развития данного направления будут обеспечивать значительные конкурентные преимущества и безопасность России перед другими странами.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2018 году
В процессе выполнения проекта получены ряды исходных 2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот, замещенных 2-аминотиофенов Гевальда, из которых в дальнейшем были получены замещенные 2-амино-4-оксобут-2-еновые кислоты. Последующей внутримолекулярной циклизацией замещенных 2-амино-4-оксобут-2-еновых кислот под действием водоотнимающего агента были получены 3-имино-3Н-фуран-2-оны, исходные вещества для синтеза пирролкарбоновых кислот. Для оптимизации метода получения 3-имино-3Н-фуран-2-онов и увеличения выхода целевых продуктов, а также уменьшения времени их получения, был разработан однореакторный метод синтеза, в котором в качестве водоотнимающего средства был использован дициклогексилкарбодиимид. Взаимодействием 3-имино-3Н-фуран-2-онов с производными цианоуксусной кислоты были получены производные пирролкарбоновых кислот. Такой подход к синтезу позволяет без значительных ограничений получать производные пирролкарбоновых кислот с различными заместителями, что очень важно для использования данных методов в процессе оптимизации биологически активного соединения. Также изучена E/Z изомеризация пирролкарбоновых кислот в кислой среде. Изучены рециклизации амидов и нитрилов производных пиррол-3-карбоновых кислот. Также, была изучена внутримолекулярная циклизация пирролкарбоновых кислот, которая протекает с образованием конденсированных пирроло[1,2-a]пиримидин-2,7-дионов и пирроло[1,2-a]пиримидин-7(8H)-онов. Также, был разработан однореакторный метод их синтеза из 2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот, замещенных аминов и производных цианоуксусной кислоты с использованием дициклогексилкарбодиимида а качестве водоотнимающего средства. Был проведен первичный биологический скрининг ряда полученных соединений. Были найдены вещества, обладающие противобактериальной, противовоспалительной и анальгетической активностью на уровне или превышающей препараты сравнения. Установлены математические зависимости структуры полученных соединений от обнаруженной активности.

 

Публикации

1. Шипиловских С.А, Рубцов А.Е. One-pot synthesis of thieno[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidine derivatives scaffold: A valuable source of PARP-1 inhibitors The Journal of Organic Chemistry, - (год публикации - 2019)

2. Васильева А.Ю., Шипиловских С.А., Рубцов A.E. ПРЕВРАЩЕНИЕ 3-ИМИНО-3Н-ФУРАН-2-ОНОВ В ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛКАБРОНОВЫХ КИСЛОТ BOOK OF ABSTRACTS 2nd Conference "Modern synthetic methodologies for creating drugs and functional materials" (MOSM2018), - (год публикации - 2018)

3. Шипиловских С.А., Васильева А.Ю., Рубцов A.E. СИНТЕЗ НОВЫХ ТИЕНО[3,2-E]ПИРРОЛО[1,2-A]ПИРИМИДИНОВ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ PARP-1 ИНГИБИТОРОВ BOOK OF ABSTRACTS 2nd Conference "Modern synthetic methodologies for creating drugs and functional materials" (MOSM2018), - (год публикации - 2018)

4. - Пермский ученый разрабатывает менее токсичный антибиотик нового поколения Интернет-газета "Звезда", - (год публикации - )

5. - Дешевле и менее токсично. В ПГНИУ разрабатывают антибиотик нового поколения «МОЙ ГОРОД - ПЕРМЬ!», - (год публикации - )

6. - Дешевле и менее токсично. В ПГНИУ разрабатывают антибиотик нового поколения «59.ру», - (год публикации - )

7. - В Перми разработают антибиотик нового поколения «Российской газеты», - (год публикации - )

8. - Пермский ученый получил грант в 3 млн на разработку антибиотика нового поколения "Накануне.RU", - (год публикации - )

9. - Российские ученые разработают антибиотик нового поколения «В городе N», - (год публикации - )

10. - В ПГНИУ разрабатывают антибиотик нового поколения "Текст", - (год публикации - )

11. - Ученые в Перми разрабатывают антибиотик нового поколения "Эхо Перми.ру", - (год публикации - )

12. - Антибиотики из нефти. Учёные разрабатывают лекарство против «супермикробов» ЗАО «Аргументы и Факты», № 48 28/11/2018 (год публикации - )


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В процессе выполнения проекта изучено взаимодействие замещенных амидов 2-аминопиррол-3-карбоновых кислот с замещенными изоционатами, получены соответствующие производные пирроло[2,3-d]пиримидин-4,5-дионов. Также изучено ацилирование замещенных этиловых эфиров и амидов 2-аминопиррол-3-карбоновых кислот с хлорангидридами кислот, которое в случае пирролов, содержащих амидный заместитель в 3 положении кольца, протекает с образованием циклических замещенных пирроло[2,3-d]пиримидин-5-онов, а в случае сложно эфирных с образованием ациклических замещённых этиловых эфиров 4-оксопиррол-3-карбоновой кислоты. Было установлено, что взаимодействие нитрилов 2-аминопиррол-3-карбоновых кислот с формамидом протекает с образованием производных 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-онов. Изучено взаимодействие производных пирролкарбоновых кислот с гидразином и замещенными гидразинами, а также ортофенилендиамином и ортоаминотиофенолом. Установлено, что взаимодействие протекает по халконовой системе, а не по дикетоновой, как возможно было ожидать и приводит к образованию спироконденсированных гетероциклов. Структура одного из полученных соединений доказана РСА. Расширено разнообразие возможных модификаций структуры в разработанном one-pot методе синтеза тиено[3,2-е]пирроло[1,2-a]пиримидинов. Также, изучена возможность синтеза замещенных пирролкарбоновых кислот с использованием t-BuOK в качестве катализатора. В ходе исследования установлено, что взаимодействие 2-[(2-оксо-5-арилфуран-3(2Н)-илиден)амино]тиофен-3-карбоновых кислот с производными цианоуксусной кислоты в присутствии t-BuOK протекает с раскрытием фуранового цикла и образованием замещенных 5-оксо-1-циано-1-(тиофен-2-ил)аминопента-1,3-диен-2-олатов калия. Образовавшиеся калиевые соли являются очень стабильными, что препятствует дальнейшей внутримолекулярной циклизации. Был проведен биологический скрининг рядов полученных соединений. Были найдены вещества, обладающие выраженной антибактериальной и анальгетической активностью на уровне или превышающей препараты сравнения.

 

Публикации

1. Шипиловских С.А., Горбунов И.А., Рубцов А.Е. E/Z isomerization of ethyl 2-amino-1-(3-(ethoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-4-oxo-5-(2-oxo-2-phenylethylidene)-4,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylate AIP Conference Proceedings, - (год публикации - 2020)

2. Шипиловских С.А., Рубцов А.Е. Synthesis of substituted 2-((2-oxofuran-3(2H)-ylidene)amino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carboxamides AIP Conference Proceedings, - (год публикации - 2020)

3. Шипиловских С.А., Рубцов А.Е. One-Pot Synthesis of Thieno[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidine Derivative Scaffold: A Valuable Source of PARP-1 Inhibitors Journal of Organic Chemistry, - (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1021/acs.joc.9b00711

4. Шипиловских С.А., Рубцов А.Е. Recyclization of 3-(Thiophen-2-yl)imino-3H-furan-2-ones under the Action of Cyanoacetic Acid Derivatives Russian Journal of General Chemistry, - (год публикации - 2020) https://doi.org/10.31857/S0044460X2005008X

5. Шипиловских С.А., Рубцов А.Е. Synthesis of new substituted 3-(thiophen-2-yl)imino-3H-furan-2-ones Russian Journal of General Chemistry, - (год публикации - 2020)

6. Шипиловских С. А., Рубцов А. Е. СИНТЕЗ НОВЫХ 3-(ТИОФЕН-2-ИЛ)ИМИНО-3Н-ФУРАН-2-ОНОВ BOOK OF ABSTRACTS 3nd Conference "Modern synthetic methodologies for creating drugs and functional materials" (MOSM2019), - (год публикации - 2019)

7. Шипиловских С.А., Горбунова И.А., Рубцов А.Е. СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВДНЫХ 2-АМИНОПИРРОЛ-3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ BOOK OF ABSTRACTS 3nd Conference "Modern synthetic methodologies for creating drugs and functional materials" (MOSM2019) (2019 г.), - (год публикации - 2019)

8. Шипиловских С.А., Рубцов А.Е., Махмудов Р.Р. Противомикробное средство на основе (Z)-2-((4-R1-5-R2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-R3-бут-2-еновых кислот -, RU (11) 2019128210 (13) A (год публикации - )


Возможность практического использования результатов
Полученные в ходе выполнения проекта результаты могут быть использованы для синтеза перспективных для фармации биологически активных веществ на основе «молекулярной платформы пирролкарбоновых кислот» которая может быть получена из недорогого крупнотоннажного сырья. Кроме того, полученные результаты могут быть полезны химикам органикам и медицинским химикам, создавая предпосылки к новым лекарственным средствам, которые можно будет производить на территории Российской Федерации. Результаты, полученные в ходе выполнения проекта будут использованы для написания современных учебных изданий, монографий и пособий, а также в ходе подготовки бакалавров, магистров и аспирантов ведущих вузов Пермского края и России в целом. В перспективе результаты проекта могут быть востребованы производителями лекарственных средств особенно в области лечения инфекционных заболеваний и промышленностью тонкого органического синтеза в целом.