Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Разработан оригинальный способ золь-гель (темплатного) синтеза пористых порошков волластонита (CaSiO3) и диоксида циркония (ZrO2) с применением органо-неорганического (полимерный силоксан-акрилатный латекс) и неорганических темплатов (углеродные волокна, углеродные нанотрубки, дисперсный графит). Оптимизированы условия последовательной термодеструкции темплатов для формирования кристаллической фазы материалов, нанопористых в объеме, с минимальным структурным дефектом пор – размер и форма пор соответствует используемым темплатам, в случае полимерного латекса средний размер пор составляет 150-200 нм. Разработаны способы функционализации пористых дисперсных материалов на основе CaSiO3 и ZrO2 с биосовместимыми кальций-фосфатными фазами (гидроксиапатит (ГАП) и трикальцийфосфат (ТКФ)), а также наночастицами благородным металлов (Au или Ag) для достижения остеоинтеграционных свойств и антибактериальных и противовоспалительных эффектов. Оригинальность способов основана, во-первых, на предварительной функционализации полимерного силоксан-акрилатного латекса наноразмерными Au или Ag (мицеллы латекса одновременно выступают в роли нанореакторов и стабилизаторов при химическом восстановлении золота или серебра из растворов) и далее введение данного темплата в отработанный золь-гель синтез пористых материалов. Размер иммобилизованных частиц составляет 5-50 нм. Во-вторых, образование ГАП в составе получаемых материалов обеспечивается путем его «мокрого» золь-гель синтеза в смеси с гидратированными формами силикатного и оксидного материалов (на стадии гелеобразования) с последующей термообработкой. Формируются композиты систем CaSiO3-ГАП и ZrO2-ГАП с равномерно распределенной фазой ГАП по всему объему, при этом образование фазы ТКФ регулируется температурой обработки композитов. Пористый объем материалов варьируется дополнительным введением порообразующих темплатов с последующим их удалением. Впервые отработан и предложен способ искрового плазменного спекания (ИПС) волластонита и диоксида циркония керамических форм, путем консолидации трех типов исходных порошков, полученных в рамках проекта по разработанному золь-гель (темплатному) синтезу: (а) исходных пористых порошков; (б) аморфного силикатного и оксидного ксерогелей в смеси с полимерным темплатом – промежуточных продуктов «мокрого» синтеза пористых порошков; (в) композитного материала в виде силикатного или оксид-циркониевого ксерогеля, функционализированных биоактивными добавками (ГАП) или наночастицами Au. Оригинальность способа определяется формированием прочного (прочность на сжатие для CaSiO3 120 МПа, для композита - CaSiO3-ГАП 393 МПа) пористого керамического каркаса (нано- и микро- размерные поры) за счет ИПС консолидации композитного материала, содержащего полимерный темплат (порообразователь), с достижением величины Sуд. 8.56 м2/г. Установлена температура дополнительной термообработки керамики с целью полного удаления темплата и формирования пористого керамического каркаса, а также формирование кристаллической фазы волластонита и диоксида циркония в требуемой кристаллической модификации. Отмечена стабильность размера наночастиц Au в составе керамики при ее спекании, рост которых в условия ИПС обработки незначителен. Разработан и предложен способ контроля пористой структуры керамик на основе CaSiO3 и ZrO2, а также их композитных CaSiO3-ГАП форм, получаемых по технологии ИПС, за счет введения спекающей смеси (порошка) порообразующих темплат (дисперсный графит, углеродные нанотрубки, углеродные волокна). Отработан метод допирования углеродными темплатами спекающей смеси на стадии твердофазного взаимодействия механического перемешивания. Успешно получены и охарактеризованы образцы керамик с различными структурными и механическими характеристиками, которые определяются типом и количеством вводимого темплата. Разработан оригинальный способ реакционного-искрового плазменного спекания (Р-ИПС) синтеза композитной керамики на основе ZrO2, содержащего гидроксиапатит. Впервые исследована особенность формирования кальций-фосфатных фаз (ГАП) в количестве 15 и 50 масс.% по реакции “in situ” твердофазного взаимодействия реакционной смеси (CaO и CaHPO4) в объеме спекаемого ZrO2 в условиях ИПС 900-1300 С. Установлены ранее неизвестные температурные режимы “in situ” взаимодействия указанной смеси, с учетом дополнительного изучения образования и устойчивости фаз ГАП и ТКФ в условиях окислительного прокаливания и ИПС разогрева реакционной смеси без ZrO2. Успешно реализован предложенный в рамках проекта способ развития пористой структуры получаемой керамики за счет введения углеродного темплата в различных количествах 2, 5, 10 и 15 масс.% в условиях Р-ИПС. Достигнуты высокие показатели механической прочности (156 МПа) пористого композита ZrO2-ГАП, с различным содержанием 15 и 50 масс.% ГАП по технологии Р-ИПС. Проведена оценка токсичности образцов пористого керамического CaSiO3 «in vivo», полученных при различных условиях ИПС. По результатам общего анализа крови выявлено токсикологическое воздействие на организм подопытных мышей-самок линии ICR (CD-1), обусловленное активным увеличением абсолютного содержания гранулоцитов и развитием тяжелой анемии, лейкоцитоза и тромбоцитопении, при механическом разрушении имплантированных образцов керамики, с вероятным содержанием остаточной углеродной примеси (продукты деструкции латексного темплата). Показано, что исследуемые образцы керамики с более высокой механической прочностью на сжатие 120 МПа, высокой температурой ИПС обработки (900 С) и длительным циклом (5 часов) термодеструкции латексного темплата, не разрушаются при имплантации и не токсичны для организма. Реализована оценка биосовместимости «in vivo» образцов разработанной пористой CaSiO3 керамики при контакте с мягкими тканями, а также исследована эффективность проникновения кровяных тел и различных клеток (отвечающих за образование внеклеточных матриксов и остеогенез) в объем исследуемых образцов, имплантированных в лабораторных животных (кролики породы «Новозеландский белый»). Согласно гистологическому анализу соединительных капсул, образованных вокруг имплантированных образцов пористой CaSiO3 керамики, было установлено, что изучаемые образцы керамики обладают биосовместимыми свойствами, нетоксичны, так как не вызывают выраженной воспалительной реакции окружающих тканей и метастатических поражений в местах вживления имплантатов. В соединительных тканях капсул отмечено наличие структурированных слоев фибробластов, плазмоцитов, спирально ориентированных базофильных эластичных волокон и определено наличие новообразованных кровеносных сосудов. В околокапсулярном пространстве под фиброзноволокнистой тканью наблюдалось скопление пролиферирующих клеток, представленное фибробластами различной степени зрелости и немногочисленными плазмоцитами, макрофагами и нейтрофилами. В фиброзно-жировой ткани окружающей соединительнотканную капсулу отмечались макрофагально-гистиоцитарные гранулемы с единичными эпителиоидными клетками, нейтрофилами и гигантоклеточной реакцией. Также, в гранулёмах обнаруживались единичные мелкие глыбки базофильного вещества и эктазированные (расширенные) сосуды. Для образца керамики CaSiO3 допированного наночастицами Au в соединительной капсуле определено наличие клеток, способных к синтезу органических компонентов межклеточного вещества кости (матрикса) – коллагена 1 типа, присутствуют единичные лакуны с зонами минерализации, внутри лакун определены остеоциты. Таким образом, на экспериментальной модели эктомического остеогенеза установлено, что изучаемые образцы керамики обладают биосовместимыми свойствами, нетоксичны, так как не вызывают выраженной воспалительной реакции окружающих тканей. Согласно данным результатам следует отметить, что керамика CaSiO3-Au обладает остеоиндуцирующими свойствами. Цитологические исследования показали наличие проникающей способности исследуемой керамики, так как в объеме имплантированных образцов было установлено наличие клеток соединительной ткани организма мезенхимного ряда (фибробластов), играющих роль в процессах регуляции клеточных взаимодействий и обеспечивающих формирования внеклеточного матрикса и стимулирующих рост кровеносных и лимфатических сосудов. Применение мультислойной компьютерной томографии (МСКТ) обеспечило изучение возможной миграции имплантатов и их контакта с мягкими тканями, а также динамики роста соединительной ткани вокруг вживленных образцов. По результатам общего и биохимического анализа крови острых процессов воспалительного характера в организме животного не выявлено, что дополнительно указывает на биосовместимость и отсутствие токсичности разработанных материалов. Проведены микробиологические исследования, основанные на оценке эффективности поверхностного формирования бактериальных пленок Pseudomonas aeruginosa на образцах керамики ZrO2-ГАП, разработанной в рамках проекта с применением технологии Р-ИПС. Показано, что максимальное покрытие поверхности керамик биопленкой составило 88.46% для образца ZrO2 с 50 масс.% ГАП, по сравнению с образцом ZrO2 с 15 масс.% ГАП 28.33%. Последний, с точки зрения оценки риска формирования инфекционного процесса, на данном этапе является наиболее оптимальным в случаем применения в биомедицинских целях. По результатам выполненного в полной мере на данном этапе исследования подготовлены и опубликованы две научные статьи в высокорейтинговых журналах (Scopus и WoS, первый квартиль Q1): «Ceramics International» (IF JCR 3.058) и «Progress in Natural Science: Materials International» (IF JCR 3.172). Дополнительно, в работе реализована разработка и изготовление новых типов пресс-форм на основе карбида вольфрама (WC), для получения керамики, что позволило исключить две критически важные технологические проблемы: (а) предотвратить загрязнение образцов примесью углерода, который активно диффундирует с графитовой оснастки в образец в условиях ИПС; (б) повысить усилие прессования материала при его ИПС спекании, за счет повышения предела прочности пресс-формы, для достижения более высоких прочностных характеристик образцов. Разработка запатентована.

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В рамках этапа успешно завершено комплексное исследование физико-химических характеристик, а также биосовместимых и биоактивных свойств остеопластического дисперсного биокомпозита основе волластонита в составе с 20 масс.% ГАП (CaSiO3(волластонит)/ГАП), полученного по разработанной оригинальной методике золь-гель (темплатного) синтеза на первом этапе проекта. Представлены оптимальные условия синтеза порошка биокомпозита бипористой структуры (до 200 нм и от 1000 нм и более). Проведены исследования “in vitro” и подтверждена низкая степень цитотоксичности биокомпозитов различной пористости по отношению к основным клеточным культурам врожденного иммунитета (нейтрофилам и макрофагам). Реализованы “in vivo” исследования регенерации искусственно созданного дефекта в области нижней челюсти у лабораторного животного (кролик-самка). Гистологически доказана высокая активность интеграции имплантата в костную ткань челюсти, прорастание соединительной ткани, формирование сосудов без воспалительных процессов и некроза окружающих костных тканей. Описана динамика интеграции имплантата по данным МСКТ и определено отсутствие его токсического воздействия на организм по данным клинического и биохимического анализа крови. По результатам исследования однозначно показана перспективность данного биокомпозита, как дисперсного имплантата чрезвычайно востребованного для регенерации костных дефектов в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. Проведена оценка биосовместимых свойств разработанных на первом этапе дисперсных имплантатов на основе волластонита (CaSiO3), в том числе допированных 15, 30 и 50 масс.% ГАП и 0.05 масс.% наночастицами Au в условиях “in vitro”. В результате изучена функциональная активность (метаболизм и продукция цитокинов) клеток врожденного иммунитета нейтрофилов, макрофагов при контакте с исследуемыми образцами. Отмечена низкая цитотоксичность и высокая стимулирующая функциональная активность и метаболизм клеток, особенно в присутствии образцов волластонита в составе с ГАП. Успешно реализованы “in vivo” исследования новых образцов керамических матриксов на основе ZrO2-ГАП, впервые полученных по разработанному на первом этапе способу Р-ИПС. Проведена трепанация черепа подопытного животного (кролика-самца) с установкой имплантата в виде образца матрикса в область костного дефекта черепа. Проведена 6 месячная оценка жизнеспособности организма подопытного животного на имплантационный процесс, включая клиническое и биохимическое исследование крови (доказано отсутствие токсичности материала), изучение динамики интеграции матрикса в костный орган по данным МСКТ. По истечению данного жизненного цикла продолжаются гистологические исследования по выявлению остеоиндуктивных, остеокондуктивных и возможных воспалительных процессов, метаболических поражений, спаечных и рубцовых образований в области контакта имплантат-кость. Изучается морфология костной и мягких тканей на границе их контакта с применением микроскопии. Разработан и предложен оригинальный способ получения пористой (пористость 8.3–19.7%) и конструкционно прочной (σсж 111–362 МПа) биокомпозитной CaSiO3-ГАП керамики с теоретической плотностью (80–91.7%), основанный на комбинировании мокрого и твердофазного методов неорганического синтеза: золь-гель (темплатный) для получения исходного сырья в виде аморфного ксонотлита (Ca6Si6O17·2OH) и его последующее реакционное искровое плазменное спекание (Р-ИПС). Достигнуто формирование биоактивной составляющей 20 масс.% ГАП в объеме керамики за счет инициирования твердофазных реакций превращения аморфного ксонотлита и “in situ” взаимодействия реакционной смеси (CaO и CaHPO4) в условиях искрового плазменного разогрева. Предложен способ развития пористой структуры (размер пор от 100 нм и более, включая иерархическое распределение) биокомпозитной керамики за счет введения в синтез порообразующих темплатов (полимерный латекс, углеродное волокно). Изучены и описаны динамика консолидации, фазовые превращения и устойчивость, структурные изменения формируемых керамик от условий ИПС, с применением комплекса современных методов ТГА, РФА, РЭМ, ЭДС, БЭТ, порометрия и др. Проведен микробиологический тест и определены морфологические особенности формирования бактериальной пленки Pseudomonas aeruginosa на поверхности керамики в зависимости от содержания ГАП (0, 20 и 50 масс.%). Показано, что с точки зрения риска возникновения инфекционного процесса композитная керамика, содержащая в составе ГАП, является более привлекательной в биомедицинском применении, так как вызывает защитную реакцию у бактерий и препятствует образованию сплошного слоя бактериальной пленки. Впервые отработаны и предложены оригинальные способы золь-гель (темплатного) синтеза пористых дисперсных оксидов Al2O3 и TiO2, с использованием в качестве порообразующего темплата полимерного латекса. Оптимизированы условия синтеза, которые обеспечивают формирование пористых бездефектных оксидных каркасов с общим распределением пор 50-500 нм (средним распределением около 150-200 нм). Предложены режимы термодеструции темплата для достижения удельной площади поверхности для Al2O3 (20.2 м2·г-1) и для TiO2 (32.8 м2·г-1 и 18.1 м2·г-1), а также регулирования фазового состава оксидов. Способ обеспечивает получение композитных форм данных оксидов в составе с ГАП, который равномерно распределен по всему объему материала. Содержание ГАП в количестве более 20 масс.% значительно снижает общую удельную поверхность композита в виду заполнения свободного пористого объема. Допирование оксидов наночастицами золота (5-50 нм) успешно достигается по разработанному на первом этапе проекта оригинальному способу через функционализацию полимерного темплата и последующего его введения в синтез. Порошки ориентированы для ИПС консолидации в структурированную керамику бионазначения, которая также была разработана в рамках данного этапа. Впервые проведена ИПС консолидация пористого дисперсного оксида Al2O3, в том числе его композитных форм с 20 и 50 масс.% ГАП, и успешно получены образцы структурированной керамики на основе на его основе. Дополнительно отработан способ формирования пористой структуры керамики за счет введения порообразователя (углеродного волокна) в количестве 10-40 масс.%. Изучен и описан механизм консолидации по данным динамики уплотнения (скорость, стадии и величины усадки порошка) в интервале 900-1300 °С, а также в зависимости от количества ГАП и порообразователя. По результатам комплексного исследования физ.-мех. характеристик установлено, что динамика их изменения в интервале температуры 900-1300 С свидетельствует о тенденции к повышению относительной плотности (макс. 97.5%), механической прочности (макс. 498 МПа), микротвердости (макс. HV364). При использовании порообразователя характеристики прочности снижаются, но, несмотря на это, данный подход обеспечивает формирование пористого керамического каркаса с размером пор соизмеримым размеру темплата в пределах 10 мкм. Наличие ГАП интенсифицирует спекание оксидного композита и не подвергается термодеструкции в процессе разогрева. Оптимальным составом разработанного пористого керамического биокомпозита Al2O3-ГАП, следует считать добавку 20 масс.% ГАП и 10 масс.% углеродного темплата, консолидируемого ИПС при 1300 С, что позволяет достичь требуемого состава при сохранности высоких физико-механических характеристик. Образец материала ориентирован на дальнейшие исследования биосовместимости в условиях “in vivo”. Впервые реализован способ реакционного-ИПС (Р-ИПС) для получения композитной биокерамики состава Al2O3-ГАП и TiO2-ГАП. Успешно достигнуто инициирование реакций “in situ” взаимодействия реакционной смеси (CaO+CaHPO4) в объеме спекаемых оксидов с образованием биоактивной фазы ГАП в различных количествах 20 и 30 масс.%. Отработан способ допирования реакционной смеси различными порообразователями (углеродное волокно, дисперсный графит) и успешно получены образцы пористых керамик указанного состава. По результатам исследования выявлено, что введение углеродного порообразователя не влияет на динамику консолидации, но изменяет величину усадки спекаемой смеси, так как выступает в роли наполнителя, который занимает определенный объем в образце. Определена температура устойчивости образующегося по реакции “in situ” гидроксиапатита в реакционной смеси, который свыше 1000 °С подвергается деструкции с образованием трикальций фосфата (ТКФ). Определено, что температура и количество порообразователя играют ключевую роль в достижении высокой плотности и конструкционной прочности конечных образцов. В качестве оптимальных образцов для последующих биоиспытаний выбраны оксиды с добавкой 20 и 30 масс.% ГАП, относительной плотности 50.9-51.3 % и механической прочности 128-169 МПа, синтезированные на основе пористых порошков золь-гель синтеза, и спеченные с добавкой 20 масс.% углеродного порообразователя, размером пор в пределах (100 нм и 5-50 мкм). Завершающей стадией этапа исследований явились работы по подготовке и планированию экспериментов по оценке биосовместимости в условиях “in vivo” указанных оптимальных образцов керамических матриксов, разработанных по технологии ИПС и Р-ИПС с использованием дисперсного сырья, полученного золь-гель (темплатным) синтезом. В серии экспериментов часть образцов имплантирована, а часть проходит стадию имплантации, в мягкие (мышечные) ткани лабораторным животным (кролики-самки породы «Новозеландский белый») для последующего определения токсичности на организм, возможных воспалительных процессов, метаболических поражений, спаечных и рубцовых образований в области их контакта с мягкими тканями. Эксперименты находится в стадии непрерывной реализации, будут окончены и обобщены по окончанию срока выдержки и выемки имплантатов на следующем этапе проекта. В работе для каждой конкретной системы исследована и описана динамика консолидации, определены скорость, стадии и величины уплотнения порошков (кристаллических оксидов и силиката кальция, а также аморфного ксонтотлита) при различных температурах, в том числе в условиях введения различных порообразующих и биоактивных добавок. Исследована и описана морфология и структурные характеристики образцов порошков и керамик от условий ИПС по данным БЭТ, BJH, порометрии, РЭМ. Изучены и охарактеризованы фазовые формирования и фазовые превращения по данным РФА, ТГА в зависимости от параметров ИПС. Изучена динамика изменения физико-механических характеристик в зависимости от ИПС режимов. Все это формирует комплексное описание механизму консолидации синтетических порошков различного состава по технологии ИПС и Р-ИПС. По результатам выполненного в полной мере на данном этапе исследования подготовлены и опубликованы три научные статьи в высокорейтинговых журналах (Scopus и WoS, в том числе журнал Q1): «Powder Technologies» (Q1, IF JCR 3.413), «Journal of Functional Biomaterials» (Q2, IF JCR 3.27), «Russian Journal of Inorganic Chemistry» (Q3, IF JCR 0.822). Зарегистрирована одна заявка на патент РФ № 2020107991, приоритет от 21.02.2020 г. «Способ получения пористого биокерамического волластонита».

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
На модели “in vivo” проведены расширенные, по сравнению с предыдущим этапом работ, биоиспытания синтетического композита CaSiO3/(20 мас.%)ГАП (содержание ГАП (Ca10(PO4)6(OH)2) 20 мас.%), разработанного в проекте (с использованием оригинальной авторской методики золь-гель (темплдатного) синтеза) в виде дисперсного керамического порошка, в условиях регенерации (период выдержки имплантата 2 месяца) искусственно созданного дефекта челюсти лабораторного животного (кролик породы «Новозеландский белый»), которые включали дополнительную количественную морфометрическую оценку остеопластического потенциала данного биокомпозита. Получены новые результаты гистологического исследования, включающие количественные параметры регенерированной костной ткани, морфометрические показатели (микроархитектоника) кости, параметры костеобразования (толщина пластов остеода) и резорбции (объемная плотность эрозированной поверхности кости). Согласно указанным данным экспериментально доказано, что разработанный дисперсный имплантат биокомпозита абсолютно не токсичен, не вызывает воспалений мягких тканей и, главное, активирует процессы остеоиндукции и остеокондукции, в результате обеспечивается восстановление объёма недостающей костной ткани в области дефекта челюсти животного. Выявлен процесс ангиогенеза в теле имплантата, что доказывает возникновение адаптационного фактора участия имплантата в процессе регенерации кости. На моделях “in vitro” проведено комплексное исследование функциональной активности (метаболизм и продукцию цитокинов) клеток врожденного иммунитета нейтрофилов, макрофагов (определена жизнеспособность клеток, активность АТФазы, количество катионных белков и апоптоз) при контакте с дисперсными керамическими порошками, разработанных (с использованием оригинальной авторской методики золь-гель (темплдатного) синтеза) в проекте материалов: волластонит (CaSiO3); волластонит в составе с наночастицами (40-60 нм) золота (CaSiO3/Au-NPs, содержание золота 0.05 мас.%); волластонит в составе с 20 мас.% гидроксиапатита (CaSiO3/(20 мас.%)ГАП); синтетический ГАП (образец сравнения). По результатам исследования установлено, что токсическое воздействие для всех используемых образцов на клетки отсутствует. Все исследуемые дисперсные образцы обладают стимулирующим эффектом на нейтрофилы, вызывая экзоцитоз катионных белков, наибольший стимулирующий эффект проявляет биокомпозит CaSiO3/(20 мас.%)ГАП. Важным выводом представленного комплексного исследования следует считать то, что разработанный дисперсный биокомпозит CaSiO3/(20 мас.%)ГАП наноструктурированного типа может быть рекомендован для использования в качестве остеопластического материала для реабилитации костных дефектов, например, в стоматологии для предотвращения истончения парадонта и кортикальной пластинки компактной кости, а также уменьшения объема костной ткани в области дефекта. На модели “in vivo” проведены биоиспытания композита ZrO2-(20 мас.%)ГАП, разработанного в проекте (с применением оригинального способа реакционного спекания в условиях ИПС) в виде объемно-структурированной керамики, в условиях регенерации дефекта кости черепа (период выдержки имплантата 6 месяцев) лабораторного животного (кролик породы «Новозеландский белый»). По результатам гистологического исследования и морфометрии установлено, что исследуемый имплантат активно участвует в процессе формирования хрящевой ткани с разной степенью дифференцировки в кость и наличием областей неоангиогенеза со стимуляцией стволовых клеток. В области контакта с имплантатом формируется фиброретикулярная ткань с сосудами капиллярного типа и наличием клеток остеобластного ряда. В окружающих тканях в области дефекта черепа происходит изменение структуры костной ткани, что обусловлено увеличением толщины костных трабекул, количества остеобластов, пластов остеоида и минерализованного объёма кости. Динамика остеоинтеграция имплантата в кость доказана МСКТ. По данным ОАК и БАК определено отсутствие токсичности образца и воспалительных процессов, а также выявлена активность резорбции ГАП из состава имплантата и, как следствие, его участие в процессе остеосинтеза. Важным выводом является результат обширного исследования биосовместимых свойств с доказательством образования новой кости вокруг имплантата путем перихондрального остеогенеза, что указывает на перспективность использования материалов данного типа для реконструкции крупных дефектов кости, где ZrO2 выполняет функцию инертного матрикса для заполнения дефектного объема, а биодобавка ГАП обеспечивает его активную остеоинтеграцию с эффективным заживлением кости. На модели “in vivo” исследована биосовместимость образцов керамических образцов на основе для образцов керамических образцов на основе Al2O3-ГАП и TiO2-ГАП, с содержанием ГАП 20 и 50 мас.% (разработанные на предыдущем этапе проекта) с целью оценки их биосовместимости на уровне реакции мягких тканей организма на примере лабораторных животных (кролики породы «Новозеландский белый») после имплантации образцов в мягкие ткани (период выдержки имплантата 6 месяцев). По результатам гистологических исследований соединительных капсул, образованных вокруг имплантатов (для четырех парных образцов состава Al2O3/(20 и 50 мас.%)ГАП) было установлено, что склеротические изменения не выявлены. Основная масса изменений характеризуется формированием зрелых грануляций и фиброзированием, продуктивными эндоваскулитами с перекалибровкой сосудов. Воспалительная реакция в окружающей ткани преимущественно продуктивного характера с неспецифической гигантоклеточной реакцией. Образцы исследуемых керамик нетоксичны, некроз тканей отсутствует, что доказывает биосовместимость керамик. На модели “in vivo” успешно реализована серия хирургических экспериментов по оценке биосовместимости новых образцов керамических матриксов на основе TiO2-(20 мас.%)ГАП, разработанного в проекте (с применением оригинального способа реакционного спекания в условиях ИПС): проведена трепанация черепа без установки имплантата – ложнооперированное живтоное; с установкой двух имплантатов TiO2-(20 мас.%)ГАП; с установкой коммерческого имплантата «Биопласт» (в качестве образца сравнения). Оценивается жизнеспособность организма лабораторного животного (кролик порода «Новозеландский белый»), включая клиническое исследование крови, изучение динамики интеграции матрикса в костный орган по данным МСКТ. По истечению срока будут представлены гистологические и морфометрические исследования по выявлению остеиндуктивных, остеокондуктивных и возможных воспалительных процессов, метаболических поражений в области контакта имплантат-кость. Исследования несут высокую научную значимость, так как являются расширенными за счет увеличения периода выдержки вживленного имплантата от 6 до 12 мес. (по сравнению с предыдущими экспериментами), а также за счет сравнения эффективности регенерации кости в отсутствии и присутствии имплантатов, в том числе коммерческого типа отечественного производства. На модели “in vitro” проведено комплексное исследование функциональной активности (метаболизм и продукцию цитокинов) клеток врожденного иммунитета нейтрофилов, макрофагов (определена жизнеспособность клеток, активность АТФазы, количество катионных белков и апоптоз) при контакте с дисперсными керамическими порошками ZrO2, Al2O3 и TiO2, разработанных (с использованием оригинальной авторской методики золь-гель (темплдатного) синтеза)). Установлена минимально низкая цитоксичность и умеренная стимулирующая функциональная активность нейтрофилов с проявлением экзоцитоза катионных белков. В отношении макрофагов отмечена биоактивность изучаемых образцов при минимально низком цитотоксичном воздействии. Разработан оригинальный способ получения бикомпозитной Al2O3-ГАП керамики (20 и 50 мас.% ГАП) по технологии реакционного-ИПС (Р-ИПС). Проведено механохимическое допирование реакционной смеси (CaO и CaHPO4) в состав Al2O3 для формирования ГАП с контролируемым составом фракции частиц не более 10 мкм. Изучен механизм усадки порошка в составе с реакционной смесью и стадии протекания реакции в условиях ИПС, который описывает скорость основной стадии начала реакции и спекания композита. Изучен процесс формирования ГАП и его фазовая стабильность в составе оксида Al2O3 по реакции “in situ” взаимодействия реакционной смеси непосредственно в момент искрового плазменного разогрева. Определена структурная пористость керамики (Sуд до 39.7 м2/г), со структурой мезопор, а также изучено изменение данной характеристики в зависимости от температуры ИПС. Определен тип структурной пористости, который обусловлен наличием открытых и изолированных пор в объеме керамики. Определена плотность (до 95.1 %), прочность при сжатии (до 640 МПа и более), микротвердость по Виккерсу (до 700 HV), разработанных биокомпозитов. Исследована однородность в микроструктурной организации зерна в объеме керамики. Основным результативным выводом является то, что предложенный способ является перспективным, так как обеспечивает сверхбыструю (минуты) консолидацию керамики, в составе с биокомпонетом, в том числе за счет инициирования реакционного взаимодействия и подтверждено их соответствие основным требованиям биокерамик, имеющих функциональное подобие натуральных костей. Проведены микробиологические испытания и определены морфологические особенности формирования бактериальной пленки Pseudomonas aeruginosa поверхности керамических образцов на основе Al2O3, Al2O3/(20 мас.%)ГАП, Al2O3/(50 мас.%)ГАП и синтетического ГАП (образец сравнения). Показано, что оптимальное время культивирования межклеточного бактериального матрикса для проведения исследования составляет не менее 48 часов, а его количество на поверхности образцов различное. Установлено, что образцы Al2O3, Al2O3/(20 мас.%)ГАП, Al2O3/(50 мас.%)ГАП склонны к формированию колоний бактерий, покрытых толстым слоем альгината, по сравнению синтетическим ГАП (образец сравнения). Формирование альгината, свидетельствует о защитной реакции бактерий на негативное воздействие окружающей среды, вызванное наличием ГАП в составе керамики, что воспрепятствовало образованию сплошного слоя биопленки. Также, показано, что не только состав, но и морфология и текстура поверхности влияет на активность формирования биопленок. В результате, неровности, дефекты и поры более привлекательные области развития колоний бактерий, по сравнению с монолитной поверхностью образцов. С точки зрения риска возникновения инфекционного процесса композитная керамика, содержащая в составе ГАП, является более привлекательной в биомедицинском применении. В работе при синтезе и изучении материалов исследована и описана динамика консолидации, определены скорость, стадии и величины усадки порошков (кристаллических оксидов) при различных температурах, в том числе в условиях допирования оксидов реакционной смесью для формирования биокомпонента. Исследована и описана морфология и структурные характеристики образцов порошков и керамик от условий ИПС по данным БЭТ, BJH, порометрии, РЭМ. Изучены и охарактеризованы фазовые формирования и фазовые превращения по данным РФА, ТГА в зависимости от параметров ИПС. Изучена динамика изменения физ.-мех. характеристик в зависимости от ИПС режимов и описана микроструктурная однородность образцов по диаграммам распределения параметров. Все это формирует комплексное описание механизма консолидации синтетических порошков различного состава по технологии ИПС и Р-ИПС. В ходе реализации работ получены важные научно и практически значимые результаты. Опубликованы 4 научные статьи: 3 из них в высокорейтинговых журналах Scopus и WoS, в том числе в журнале Q1 (Ceramics International (Q1, IF JCR 3.830) и 2 статьи в «Journal of Functional Biomaterials» (Q2, IF JCR 3.27)), а также одна статья в профильном медицинском журнале ВАК («Тихоокеанский медицинский журнал» (РИНЦ)). Получены два патента РФ № 2743834 и № 2741015 на наиболее перспективные образцы и новые способы их синтеза, для задач стоматологии, челюстно-лицевой хирургии и костной пластики. Результаты текущего этапа работ освещены в СМИ: https://www.rscf.ru/news/release/novyy-sposob-polucheniya-poroshka-silikata-kaltsiya-pozvolil-sozdat-uluchshennyy-material-dlya-kostn/