КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 18-73-10107

НазваниеСоздание высокопористой биосовместимой керамики методами темплатного золь-гель синтеза и искрового плазменного спекания для регенеративной костной хирургии

РуководительПапынов Евгений Константинович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Дальневосточного отделения Российской академии наук, Приморский край

Срок выполнения при поддержке РНФ07.2018 - 06.2021

КонкурсКонкурс 2018 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-603 - Фундаментальные основы создания новых металлических, керамических и композиционных материалов

Ключевые словаНаноматериалы, наноструктуры, пористые системы, функциональные материалы, структурированная керамика, биокерамика, биоматериалы, селективные сорбенты, золь-гель процесс, темплатный синтез, искровое плазменное спекание, реакционное спекание

Код ГРНТИ31.17.15


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Создание новых функциональных материалов для биомедицины, в том числе разработка инновационных технологий их получения, является критическим направлением, обеспечивающим приоритетное развитие данной отрасли. Обязанность своевременного развития биомедицины государством очевидна, так как определяется ее чрезвычайной пользой для общества. Однако, учитывая сегодняшние темпы развития сферы биотехнологий, даже спустя десятилетие Россия будет составлять не более 0,1% от всего объема мирового рынка этой сферы, а по ряду определенных сегментов отрасли составит величину близкую к нулю. Причины, по которым наша страна не получает достаточного прогрессивного импульса в этой сфере, связаны, в первую очередь, с низким качеством соответствующих изделий, а также с отсутствием реальных технологических решений конкурентно способного уровня. Следует отметить, что даже мировые лидеры признают неполное совершенство имеющихся у них технологий по созданию биоматериалов для конкретных клинических случаев. Так, например, общей проблемой в области создания биокерамических имлантов, костно-керамических матриксов для восстановления дефектов костных тканей, является чрезвычайная сложность достижения оптимального набора эксплуатационных характеристик изделия, таких как требуемый состав, структура, (био)активность/инертность, устойчивость и механическая прочность, что определяет качество изделия. Совокупный научный опыт показывает, что усовершенствование одной из указанных характеристик приводит к ухудшению другой, что вынуждает производителей выбирать лишь удовлетворительный оптимум, который не является наилучшим по качеству изделия. Вследствие этого, формируется устойчивая проблема, решение которой требует внимания исследователей способных найти и предложить инновационные технологии и универсальные подходы для получения биоматериалов наилучшего качества, которые в полной мере обеспечат потребности общества и займут передовое место на рынке среди мировых конкурентов. В этой связи, проект направлен на решение фундаментальных задач по созданию биоматериалов медицинского назначения требуемого высокого качества, предназначенных для направленной регенерации костных тканей человека, в частности, на получение новой высокопористой биоактивной керамики (биосовместимых матриксов) на основе силикатов кальция, оксидов циркония, алюминия, титана и их композитных керамических форм, формируемых с применением инновационных технологий. Проект предполагает разработку совершенно новых подходов в синтезе биокерамик с уникальными структурными характеристиками и функциональными свойствами, что формирует новизну настоящего исследования. Конкретнее, в исследованиях будут использованы возможности комбинирования двух технологий синтеза: золь-гель (темплатный) синтез, передовой в формировании наноструктурированных неорганических систем, и искровое плазменное спекание (ИПС), инновационный и не имеющий достойных конкурентов в области консолидации порошковых материалов в плотные керамические компакты. В дополнение к этому, впервые планируется применить усовершенствованный метод реакционного-ИПС (Р-ИПС) для создания керамики с биоактивной основой, за счет химического взаимодействия биокомпонентов реакционной смеси, с образованием резорбируемых фаз в объеме формируемой керамики, непосредственно в момент ее плазменно-искровой обработки, то есть «in situ». Проект обеспечит получение новых биокерамик высокого качества, что будет обусловлено, во-первых, контролируемой вариацией пористой структуры (упорядоченно или иерархически пористая), за счет использования различных порообразующих агентов (темплатов), вводимых на всех стадиях синтеза. Это позволит сформировать структуру подобную текстуре костной ткани, которая способна выполнять основные функции костного органа, в том числе за счет химической устойчивости создаваемого неорганического матрикса. Во-вторых, высокая механическая устойчивость получаемой керамики будет достигнута без искажения пористого каркаса за счет уникальности технологии ИПС. При этом прочность такого матрикса будет оптимальна для равномерного распределения механической нагрузки между настоящей и искусственной костью, что исключит вероятность избыточного разрушения костной ткани. В-третьих, биологически активная составляющая получаемой керамики в виде гидроксиапатита (Ca10(PO4)6(OH)2) и трикальциевого фосфата (Ca3(PO4)2), которые будут сформированы золь-гель (темплатным) синтезом и Р-ИПС «in situ», обеспечит ее эффективную остеоинтеграцию, за счет необходимой биосовместимости данных компонентов с биоорганической средой, а также их частичной или полной резорбции. Возможность дополнительного допирования материалов наноразмерными частицами благородных металлов (золото, серебро), повысит их анибактериальные и противовоспалительные свойства. Биосовместимость создаваемых керамических матриксов будет доказана в условиях «in vivo» на уровне реакции крови, тканей, гистологического взаимодействия, скорости миграции клеток, токсикологического воздействия в биоорганической среде целого организма у животных с моделируемым дефектом костной ткани. Будут изучены морфологические особенности и сроки реализации репаративного процесса при имплантации исследуемых образцов. Будет проведена сравнительная оценка получаемых материалов с действующими аналогами изделий имплантов. Проект сформирует ранее неизученные фундаментальные знания и научные основы о принципах комбинирования (сочетания) различных методов направленного синтеза (золь-гель (темплатный), ИПС, Р-ИПС) биокерамик, специфики формирования развитой микроструктуры, особенностях ее изменения при различных параметрах ИПС обработки, а также о возможных химических взаимодействиях, протекающих между различными дополнительно вводимыми реагентами при Р-ИПС синтезе. Проект гарантирует решение вышеуказанных проблем сложившихся в данном научном направлении, при этом полученные в рамках него результаты будут иметь прорывное значение и внесут значимый вклад в фундаментальную и прикладную науку современных материалов, перспективных для практикующей медицины.

Ожидаемые результаты
Проект обеспечит развитие научных основ высокотехнологичного синтеза современных биоматериалов высокого эксплуатационного качества для регенеративной костной хирургии, при этом ожидаемые результаты включают: - Создание новых биоматериалов с уникальным набором характеристик и свойств: устойчивые к агрессивным средам (нетоксичный) фазовый состав на основе силикатов кальция, оксидов циркония, алюминия, титана и их композитных форм, функционализированных биоактивными компонентами (ГАП, ТКФ), а также наноразмерными металлическими фазами (Au, Ag), имеющих пористую структуру подобную текстуре костной ткани, с оптимальной к избыточным нагрузкам механической прочностью, способных к активизации остеогенеза, возможной резорбции, дополнительно обладающих противовоспалительными и антиопухолевыми свойствами. - Разработку новых способов создания современных биоматериалов с применением инновационных технологий синтеза: золь-гель (темплатный), ИПС, реакционное-ИПС, комбинированные синтезы, в том числе способы функционализации материалов биосовместимыми компонентами и нанодисперсными фазами благородных металлов. - Установление ранее неизученных фундаментальных основ о инновационных методах синтеза (ИПС и реакционное-ИПС) биокерамик требуемого состава и модифкаций, включая механизмы консолидации наноструктурированных порошков, термодинамику твердофазных процессов фазообразования, принципы формирования структурных каркасов и формирование нано- и микронеоднороностей, в неравновесных условиях плазменно-искровой обработки. - Описание кинетических моделей топохимических процессов при консолидации порошков методами ИПС и Р-ИПС, в условиях генерации искрового разряда импульсным током. - Метод комплексной оценки биосовместимости полученных материалов в условиях «in vivo» по качеству реакции (отклика) организма на имплант, вживленный в ткани лабораторных животных: анализ воспалительных процессов, метастатических поражений, спаечных и рубцовых образований, опухолевых формирований, токсикологическое воздействие. - Исследование эффективности прорастания костной ткани в объем получаемых образцов в виде костных имплантов, по скорости миграции клеток (фиброциты, фибробласты, форменные элементы крови), в зависимости от типа их пористости. - Исследование возможности визуализации вживленных имплантов для оценки границ контакта имплантат/кость с помощью КТ (компьютерной томографии и рентгенографии). - Сравнительный анализ качественных характеристик разрабатываемых биокерамик с требованиям российских и международных стандартов; рекомендации по синтезу биоматериалов. - Обобщение результатов и их оценка в сравнении с современным научно-техническим уровнем. Обоснование возможности практического применения результатов проекта, с учетом преимуществ и возможных недостатков изделий, а также способов их получения, в сравнении с ведущими мировыми аналогам. Успешная реализация проекта будет являться основным критерием практической ориентации полученных результатов в экономической и социальной сфере. В первую очередь это обусловлено назначением разрабатываемого продукта, который имеет революционное значение для реконструктивно-восстановительной костной хирургии. Это совершенно новый этап развития инженерии костной ткани, так как разрабатываемые биоматериалы представляют собой инновационный продукт - искусственные активаторы остеогенеза, матриксы кости с биоактивной составляющей для регенерации костной ткани, при необходимости с заложенной генетической информацией. Материалы такого рода это продукт XXI века, который чрезвычайно востребован практикующей медициной, в целях лечения заболеваний и устранения посттравматических состояний у пациентов любой возрастной категории, нуждающихся в реконструкции и замещении участков костной ткани, протезировании фрагментов опорно-двигательного аппарата и др. Все это является весомым фактором, указывающим на высокую социальную значимость проекта и его вклад в решение масштабных проблем, связанных с сокращением возраста социальной и трудовой активности населения. Как известно, состояние системы здравоохранения влияет на развитие экономики страны через сохранение здоровья населения (снижение смертности в трудоспособном возрасте, снижение младенческой и повозрастной смертности детей, снижение заболеваемости и инвалидизации, увеличение средней продолжительности жизни). Таким образом, здоровье людей является не только самоцелью, но и одним из необходимых условий экономического роста страны. Кроме того, результат проекта предполагает развитие новых подходов в синтезе биоматериалов, включая фундаментальную составляющую инновационных, не до конца изученных, а также не внедрённых в промышленное использование, технологий синтеза. В этом случае успешный результат проекта это показатель нового конкурентоспособного уровня биотехнологий и биомедицины в нашей стране, важность развития которых для российской экономики трудно переоценить. Модернизация технологической базы современного промышленного производства невозможна без массового внедрения биотехнологий и биотехнологических продуктов. Это стратегически важная позиция государства в наращивании потенциала страны, через экономический сектор здравоохранения. Высокий уровень биотехнологий это качественное здоровье людей и один из ключевых факторов положительной экономики государства.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Разработан оригинальный способ золь-гель (темплатного) синтеза пористых порошков волластонита (CaSiO3) и диоксида циркония (ZrO2) с применением органо-неорганического (полимерный силоксан-акрилатный латекс) и неорганических темплатов (углеродные волокна, углеродные нанотрубки, дисперсный графит). Оптимизированы условия последовательной термодеструкции темплатов для формирования кристаллической фазы материалов, нанопористых в объеме, с минимальным структурным дефектом пор – размер и форма пор соответствует используемым темплатам, в случае полимерного латекса средний размер пор составляет 150-200 нм. Разработаны способы функционализации пористых дисперсных материалов на основе CaSiO3 и ZrO2 с биосовместимыми кальций-фосфатными фазами (гидроксиапатит (ГАП) и трикальцийфосфат (ТКФ)), а также наночастицами благородным металлов (Au или Ag) для достижения остеоинтеграционных свойств и антибактериальных и противовоспалительных эффектов. Оригинальность способов основана, во-первых, на предварительной функционализации полимерного силоксан-акрилатного латекса наноразмерными Au или Ag (мицеллы латекса одновременно выступают в роли нанореакторов и стабилизаторов при химическом восстановлении золота или серебра из растворов) и далее введение данного темплата в отработанный золь-гель синтез пористых материалов. Размер иммобилизованных частиц составляет 5-50 нм. Во-вторых, образование ГАП в составе получаемых материалов обеспечивается путем его «мокрого» золь-гель синтеза в смеси с гидратированными формами силикатного и оксидного материалов (на стадии гелеобразования) с последующей термообработкой. Формируются композиты систем CaSiO3-ГАП и ZrO2-ГАП с равномерно распределенной фазой ГАП по всему объему, при этом образование фазы ТКФ регулируется температурой обработки композитов. Пористый объем материалов варьируется дополнительным введением порообразующих темплатов с последующим их удалением. Впервые отработан и предложен способ искрового плазменного спекания (ИПС) волластонита и диоксида циркония керамических форм, путем консолидации трех типов исходных порошков, полученных в рамках проекта по разработанному золь-гель (темплатному) синтезу: (а) исходных пористых порошков; (б) аморфного силикатного и оксидного ксерогелей в смеси с полимерным темплатом – промежуточных продуктов «мокрого» синтеза пористых порошков; (в) композитного материала в виде силикатного или оксид-циркониевого ксерогеля, функционализированных биоактивными добавками (ГАП) или наночастицами Au. Оригинальность способа определяется формированием прочного (прочность на сжатие для CaSiO3 120 МПа, для композита - CaSiO3-ГАП 393 МПа) пористого керамического каркаса (нано- и микро- размерные поры) за счет ИПС консолидации композитного материала, содержащего полимерный темплат (порообразователь), с достижением величины Sуд. 8.56 м2/г. Установлена температура дополнительной термообработки керамики с целью полного удаления темплата и формирования пористого керамического каркаса, а также формирование кристаллической фазы волластонита и диоксида циркония в требуемой кристаллической модификации. Отмечена стабильность размера наночастиц Au в составе керамики при ее спекании, рост которых в условия ИПС обработки незначителен. Разработан и предложен способ контроля пористой структуры керамик на основе CaSiO3 и ZrO2, а также их композитных CaSiO3-ГАП форм, получаемых по технологии ИПС, за счет введения спекающей смеси (порошка) порообразующих темплат (дисперсный графит, углеродные нанотрубки, углеродные волокна). Отработан метод допирования углеродными темплатами спекающей смеси на стадии твердофазного взаимодействия механического перемешивания. Успешно получены и охарактеризованы образцы керамик с различными структурными и механическими характеристиками, которые определяются типом и количеством вводимого темплата. Разработан оригинальный способ реакционного-искрового плазменного спекания (Р-ИПС) синтеза композитной керамики на основе ZrO2, содержащего гидроксиапатит. Впервые исследована особенность формирования кальций-фосфатных фаз (ГАП) в количестве 15 и 50 масс.% по реакции “in situ” твердофазного взаимодействия реакционной смеси (CaO и CaHPO4) в объеме спекаемого ZrO2 в условиях ИПС 900-1300 С. Установлены ранее неизвестные температурные режимы “in situ” взаимодействия указанной смеси, с учетом дополнительного изучения образования и устойчивости фаз ГАП и ТКФ в условиях окислительного прокаливания и ИПС разогрева реакционной смеси без ZrO2. Успешно реализован предложенный в рамках проекта способ развития пористой структуры получаемой керамики за счет введения углеродного темплата в различных количествах 2, 5, 10 и 15 масс.% в условиях Р-ИПС. Достигнуты высокие показатели механической прочности (156 МПа) пористого композита ZrO2-ГАП, с различным содержанием 15 и 50 масс.% ГАП по технологии Р-ИПС. Проведена оценка токсичности образцов пористого керамического CaSiO3 «in vivo», полученных при различных условиях ИПС. По результатам общего анализа крови выявлено токсикологическое воздействие на организм подопытных мышей-самок линии ICR (CD-1), обусловленное активным увеличением абсолютного содержания гранулоцитов и развитием тяжелой анемии, лейкоцитоза и тромбоцитопении, при механическом разрушении имплантированных образцов керамики, с вероятным содержанием остаточной углеродной примеси (продукты деструкции латексного темплата). Показано, что исследуемые образцы керамики с более высокой механической прочностью на сжатие 120 МПа, высокой температурой ИПС обработки (900 С) и длительным циклом (5 часов) термодеструкции латексного темплата, не разрушаются при имплантации и не токсичны для организма. Реализована оценка биосовместимости «in vivo» образцов разработанной пористой CaSiO3 керамики при контакте с мягкими тканями, а также исследована эффективность проникновения кровяных тел и различных клеток (отвечающих за образование внеклеточных матриксов и остеогенез) в объем исследуемых образцов, имплантированных в лабораторных животных (кролики породы «Новозеландский белый»). Согласно гистологическому анализу соединительных капсул, образованных вокруг имплантированных образцов пористой CaSiO3 керамики, было установлено, что изучаемые образцы керамики обладают биосовместимыми свойствами, нетоксичны, так как не вызывают выраженной воспалительной реакции окружающих тканей и метастатических поражений в местах вживления имплантатов. В соединительных тканях капсул отмечено наличие структурированных слоев фибробластов, плазмоцитов, спирально ориентированных базофильных эластичных волокон и определено наличие новообразованных кровеносных сосудов. В околокапсулярном пространстве под фиброзноволокнистой тканью наблюдалось скопление пролиферирующих клеток, представленное фибробластами различной степени зрелости и немногочисленными плазмоцитами, макрофагами и нейтрофилами. В фиброзно-жировой ткани окружающей соединительнотканную капсулу отмечались макрофагально-гистиоцитарные гранулемы с единичными эпителиоидными клетками, нейтрофилами и гигантоклеточной реакцией. Также, в гранулёмах обнаруживались единичные мелкие глыбки базофильного вещества и эктазированные (расширенные) сосуды. Для образца керамики CaSiO3 допированного наночастицами Au в соединительной капсуле определено наличие клеток, способных к синтезу органических компонентов межклеточного вещества кости (матрикса) – коллагена 1 типа, присутствуют единичные лакуны с зонами минерализации, внутри лакун определены остеоциты. Таким образом, на экспериментальной модели эктомического остеогенеза установлено, что изучаемые образцы керамики обладают биосовместимыми свойствами, нетоксичны, так как не вызывают выраженной воспалительной реакции окружающих тканей. Согласно данным результатам следует отметить, что керамика CaSiO3-Au обладает остеоиндуцирующими свойствами. Цитологические исследования показали наличие проникающей способности исследуемой керамики, так как в объеме имплантированных образцов было установлено наличие клеток соединительной ткани организма мезенхимного ряда (фибробластов), играющих роль в процессах регуляции клеточных взаимодействий и обеспечивающих формирования внеклеточного матрикса и стимулирующих рост кровеносных и лимфатических сосудов. Применение мультислойной компьютерной томографии (МСКТ) обеспечило изучение возможной миграции имплантатов и их контакта с мягкими тканями, а также динамики роста соединительной ткани вокруг вживленных образцов. По результатам общего и биохимического анализа крови острых процессов воспалительного характера в организме животного не выявлено, что дополнительно указывает на биосовместимость и отсутствие токсичности разработанных материалов. Проведены микробиологические исследования, основанные на оценке эффективности поверхностного формирования бактериальных пленок Pseudomonas aeruginosa на образцах керамики ZrO2-ГАП, разработанной в рамках проекта с применением технологии Р-ИПС. Показано, что максимальное покрытие поверхности керамик биопленкой составило 88.46% для образца ZrO2 с 50 масс.% ГАП, по сравнению с образцом ZrO2 с 15 масс.% ГАП 28.33%. Последний, с точки зрения оценки риска формирования инфекционного процесса, на данном этапе является наиболее оптимальным в случаем применения в биомедицинских целях. По результатам выполненного в полной мере на данном этапе исследования подготовлены и опубликованы две научные статьи в высокорейтинговых журналах (Scopus и WoS, первый квартиль Q1): «Ceramics International» (IF JCR 3.058) и «Progress in Natural Science: Materials International» (IF JCR 3.172). Дополнительно, в работе реализована разработка и изготовление новых типов пресс-форм на основе карбида вольфрама (WC), для получения керамики, что позволило исключить две критически важные технологические проблемы: (а) предотвратить загрязнение образцов примесью углерода, который активно диффундирует с графитовой оснастки в образец в условиях ИПС; (б) повысить усилие прессования материала при его ИПС спекании, за счет повышения предела прочности пресс-формы, для достижения более высоких прочностных характеристик образцов. Разработка запатентована.

 

Публикации

1. Евдокимов И.О., Шичалин О.О., Папынов Е.К. "In vivo" оценка биосовместимых и остеоиндуктивных свойств ZrO2-гидроксиапатит пористой керамики, полученной реакционным искровым плазменным спеканием Материалы 86-й Всероссийской Байкальской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием "Актуальные вопросы современной медицины", посвященной 100-летию Иркутского государственного медицинского университета., с.659-660 (год публикации - 2019).

2. Папынов Е.К., Драньков А.Н., Шичалин О.О., Буравлев И.Ю. Устройство для получения изделий типа полых цилиндрических обечаек из композиционных порошков искровым плазменным спеканием -, 185572 (год публикации - ).

3. Папынов Е.К., Шичалин О.О., Апанасевич В.И., Афонин И.С., Евдокимов И.О., Майоров В.Ю., Портнягин А.С., Агафонова И.Г., Скурихина Ю.Е., Медков М.А. Synthetic CaSiO3 sol-gel powder and SPS ceramic derivatives: "in vivo" toxicity assessment Progress in Natural Science: Materials International., - (год публикации - 2019).

4. Папынов Е.К., Шичалин О.О., Буравлев И.Ю., Белов А.А., Главинская В.О., Номеровский А.Д. Получение моносиликатов кальция на основе силоксан-акрилатных эмульсий XVII Всероссийская молодежная научная конференция с элементами научной школы - "Функциональные материалы: синтез, свойства, применение". Сборник тезисов. СПб.: "ЛЕМА", с.82-83 (год публикации - 2018).

5. Папынов Е.К., Шичалин О.О., Скурихина Ю.Е., Туркутюков В.Б., Медков М.А., Грищенко Д.Н., Портнягин А.С., Меркулов Е.Б., Апанасевич В.И., Гельцер Б.И., Евдокимов И.О., Афонин И.С., Захаренко А.М., Тананаев И.Г., Агафонова И.Г. ZrO2-phosphates porous ceramic obtained via SPS-RS "in situ" technique: Bacteria test assessment Ceramics International, - (год публикации - 2019).


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В рамках этапа успешно завершено комплексное исследование физико-химических характеристик, а также биосовместимых и биоактивных свойств остеопластического дисперсного биокомпозита основе волластонита в составе с 20 масс.% ГАП (CaSiO3(волластонит)/ГАП), полученного по разработанной оригинальной методике золь-гель (темплатного) синтеза на первом этапе проекта. Представлены оптимальные условия синтеза порошка биокомпозита бипористой структуры (до 200 нм и от 1000 нм и более). Проведены исследования “in vitro” и подтверждена низкая степень цитотоксичности биокомпозитов различной пористости по отношению к основным клеточным культурам врожденного иммунитета (нейтрофилам и макрофагам). Реализованы “in vivo” исследования регенерации искусственно созданного дефекта в области нижней челюсти у лабораторного животного (кролик-самка). Гистологически доказана высокая активность интеграции имплантата в костную ткань челюсти, прорастание соединительной ткани, формирование сосудов без воспалительных процессов и некроза окружающих костных тканей. Описана динамика интеграции имплантата по данным МСКТ и определено отсутствие его токсического воздействия на организм по данным клинического и биохимического анализа крови. По результатам исследования однозначно показана перспективность данного биокомпозита, как дисперсного имплантата чрезвычайно востребованного для регенерации костных дефектов в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. Проведена оценка биосовместимых свойств разработанных на первом этапе дисперсных имплантатов на основе волластонита (CaSiO3), в том числе допированных 15, 30 и 50 масс.% ГАП и 0.05 масс.% наночастицами Au в условиях “in vitro”. В результате изучена функциональная активность (метаболизм и продукция цитокинов) клеток врожденного иммунитета нейтрофилов, макрофагов при контакте с исследуемыми образцами. Отмечена низкая цитотоксичность и высокая стимулирующая функциональная активность и метаболизм клеток, особенно в присутствии образцов волластонита в составе с ГАП. Успешно реализованы “in vivo” исследования новых образцов керамических матриксов на основе ZrO2-ГАП, впервые полученных по разработанному на первом этапе способу Р-ИПС. Проведена трепанация черепа подопытного животного (кролика-самца) с установкой имплантата в виде образца матрикса в область костного дефекта черепа. Проведена 6 месячная оценка жизнеспособности организма подопытного животного на имплантационный процесс, включая клиническое и биохимическое исследование крови (доказано отсутствие токсичности материала), изучение динамики интеграции матрикса в костный орган по данным МСКТ. По истечению данного жизненного цикла продолжаются гистологические исследования по выявлению остеоиндуктивных, остеокондуктивных и возможных воспалительных процессов, метаболических поражений, спаечных и рубцовых образований в области контакта имплантат-кость. Изучается морфология костной и мягких тканей на границе их контакта с применением микроскопии. Разработан и предложен оригинальный способ получения пористой (пористость 8.3–19.7%) и конструкционно прочной (σсж 111–362 МПа) биокомпозитной CaSiO3-ГАП керамики с теоретической плотностью (80–91.7%), основанный на комбинировании мокрого и твердофазного методов неорганического синтеза: золь-гель (темплатный) для получения исходного сырья в виде аморфного ксонотлита (Ca6Si6O17·2OH) и его последующее реакционное искровое плазменное спекание (Р-ИПС). Достигнуто формирование биоактивной составляющей 20 масс.% ГАП в объеме керамики за счет инициирования твердофазных реакций превращения аморфного ксонотлита и “in situ” взаимодействия реакционной смеси (CaO и CaHPO4) в условиях искрового плазменного разогрева. Предложен способ развития пористой структуры (размер пор от 100 нм и более, включая иерархическое распределение) биокомпозитной керамики за счет введения в синтез порообразующих темплатов (полимерный латекс, углеродное волокно). Изучены и описаны динамика консолидации, фазовые превращения и устойчивость, структурные изменения формируемых керамик от условий ИПС, с применением комплекса современных методов ТГА, РФА, РЭМ, ЭДС, БЭТ, порометрия и др. Проведен микробиологический тест и определены морфологические особенности формирования бактериальной пленки Pseudomonas aeruginosa на поверхности керамики в зависимости от содержания ГАП (0, 20 и 50 масс.%). Показано, что с точки зрения риска возникновения инфекционного процесса композитная керамика, содержащая в составе ГАП, является более привлекательной в биомедицинском применении, так как вызывает защитную реакцию у бактерий и препятствует образованию сплошного слоя бактериальной пленки. Впервые отработаны и предложены оригинальные способы золь-гель (темплатного) синтеза пористых дисперсных оксидов Al2O3 и TiO2, с использованием в качестве порообразующего темплата полимерного латекса. Оптимизированы условия синтеза, которые обеспечивают формирование пористых бездефектных оксидных каркасов с общим распределением пор 50-500 нм (средним распределением около 150-200 нм). Предложены режимы термодеструции темплата для достижения удельной площади поверхности для Al2O3 (20.2 м2·г-1) и для TiO2 (32.8 м2·г-1 и 18.1 м2·г-1), а также регулирования фазового состава оксидов. Способ обеспечивает получение композитных форм данных оксидов в составе с ГАП, который равномерно распределен по всему объему материала. Содержание ГАП в количестве более 20 масс.% значительно снижает общую удельную поверхность композита в виду заполнения свободного пористого объема. Допирование оксидов наночастицами золота (5-50 нм) успешно достигается по разработанному на первом этапе проекта оригинальному способу через функционализацию полимерного темплата и последующего его введения в синтез. Порошки ориентированы для ИПС консолидации в структурированную керамику бионазначения, которая также была разработана в рамках данного этапа. Впервые проведена ИПС консолидация пористого дисперсного оксида Al2O3, в том числе его композитных форм с 20 и 50 масс.% ГАП, и успешно получены образцы структурированной керамики на основе на его основе. Дополнительно отработан способ формирования пористой структуры керамики за счет введения порообразователя (углеродного волокна) в количестве 10-40 масс.%. Изучен и описан механизм консолидации по данным динамики уплотнения (скорость, стадии и величины усадки порошка) в интервале 900-1300 °С, а также в зависимости от количества ГАП и порообразователя. По результатам комплексного исследования физ.-мех. характеристик установлено, что динамика их изменения в интервале температуры 900-1300 С свидетельствует о тенденции к повышению относительной плотности (макс. 97.5%), механической прочности (макс. 498 МПа), микротвердости (макс. HV364). При использовании порообразователя характеристики прочности снижаются, но, несмотря на это, данный подход обеспечивает формирование пористого керамического каркаса с размером пор соизмеримым размеру темплата в пределах 10 мкм. Наличие ГАП интенсифицирует спекание оксидного композита и не подвергается термодеструкции в процессе разогрева. Оптимальным составом разработанного пористого керамического биокомпозита Al2O3-ГАП, следует считать добавку 20 масс.% ГАП и 10 масс.% углеродного темплата, консолидируемого ИПС при 1300 С, что позволяет достичь требуемого состава при сохранности высоких физико-механических характеристик. Образец материала ориентирован на дальнейшие исследования биосовместимости в условиях “in vivo”. Впервые реализован способ реакционного-ИПС (Р-ИПС) для получения композитной биокерамики состава Al2O3-ГАП и TiO2-ГАП. Успешно достигнуто инициирование реакций “in situ” взаимодействия реакционной смеси (CaO+CaHPO4) в объеме спекаемых оксидов с образованием биоактивной фазы ГАП в различных количествах 20 и 30 масс.%. Отработан способ допирования реакционной смеси различными порообразователями (углеродное волокно, дисперсный графит) и успешно получены образцы пористых керамик указанного состава. По результатам исследования выявлено, что введение углеродного порообразователя не влияет на динамику консолидации, но изменяет величину усадки спекаемой смеси, так как выступает в роли наполнителя, который занимает определенный объем в образце. Определена температура устойчивости образующегося по реакции “in situ” гидроксиапатита в реакционной смеси, который свыше 1000 °С подвергается деструкции с образованием трикальций фосфата (ТКФ). Определено, что температура и количество порообразователя играют ключевую роль в достижении высокой плотности и конструкционной прочности конечных образцов. В качестве оптимальных образцов для последующих биоиспытаний выбраны оксиды с добавкой 20 и 30 масс.% ГАП, относительной плотности 50.9-51.3 % и механической прочности 128-169 МПа, синтезированные на основе пористых порошков золь-гель синтеза, и спеченные с добавкой 20 масс.% углеродного порообразователя, размером пор в пределах (100 нм и 5-50 мкм). Завершающей стадией этапа исследований явились работы по подготовке и планированию экспериментов по оценке биосовместимости в условиях “in vivo” указанных оптимальных образцов керамических матриксов, разработанных по технологии ИПС и Р-ИПС с использованием дисперсного сырья, полученного золь-гель (темплатным) синтезом. В серии экспериментов часть образцов имплантирована, а часть проходит стадию имплантации, в мягкие (мышечные) ткани лабораторным животным (кролики-самки породы «Новозеландский белый») для последующего определения токсичности на организм, возможных воспалительных процессов, метаболических поражений, спаечных и рубцовых образований в области их контакта с мягкими тканями. Эксперименты находится в стадии непрерывной реализации, будут окончены и обобщены по окончанию срока выдержки и выемки имплантатов на следующем этапе проекта. В работе для каждой конкретной системы исследована и описана динамика консолидации, определены скорость, стадии и величины уплотнения порошков (кристаллических оксидов и силиката кальция, а также аморфного ксонтотлита) при различных температурах, в том числе в условиях введения различных порообразующих и биоактивных добавок. Исследована и описана морфология и структурные характеристики образцов порошков и керамик от условий ИПС по данным БЭТ, BJH, порометрии, РЭМ. Изучены и охарактеризованы фазовые формирования и фазовые превращения по данным РФА, ТГА в зависимости от параметров ИПС. Изучена динамика изменения физико-механических характеристик в зависимости от ИПС режимов. Все это формирует комплексное описание механизму консолидации синтетических порошков различного состава по технологии ИПС и Р-ИПС. По результатам выполненного в полной мере на данном этапе исследования подготовлены и опубликованы три научные статьи в высокорейтинговых журналах (Scopus и WoS, в том числе журнал Q1): «Powder Technologies» (Q1, IF JCR 3.413), «Journal of Functional Biomaterials» (Q2, IF JCR 3.27), «Russian Journal of Inorganic Chemistry» (Q3, IF JCR 0.822). Зарегистрирована одна заявка на патент РФ № 2020107991, приоритет от 21.02.2020 г. «Способ получения пористого биокерамического волластонита».

 

Публикации

1. - На основе керамики и синтетических порошков созданы имплантаты, подобные натуральной кости Официальный сайт Российской Академии наук., 12.11.2019 (год публикации - ).

2. - Российские ученые создали керамические импланты, похожие на натуральную кость ТАСС, 12.11.2019 (год публикации - ).

3. Афонин И.С., Апанасевич В.И. Разработка современного остеопластического материала для регенеративной хирургии костного скелета челюстей Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины. Электронное издание. Владивосток: Медицина ДВ. 2019., с. 642-645 (год публикации - 2019).

4. Главинская В.О., Номеровский А.Д., Скурихина Ю.Е., Шичалин О.О., Папынов Е.К. ZrO2-фосфатная пористая керамика, получаемая методом реакционного искрового плазменного спекания "in situ" : бактериальная оценка XXI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. В 6 т. Т.2б.: тез. докл. - Санкт-Петербург, 2019г., Т. 2б. Химия и технология материалов. С.150. (год публикации - 2019).

5. Главинская В.О., Шичалин О.О., Скурихина Ю.Е., Медков М.А., Папынов Е.К. Синтез ZrO2-фосфатной пористой керамики с применением реакционного искрового плазменного спекания "in situ": токсикологическая и бактериальная оценка XI Научная сессия-конкурс молодых ученых Института химии ДВО РАН, 20-23 мая 2019г., Владивосток: сборник трудов. Владивосток: Изд-во ДВФУ., с. 16-17 (год публикации - 2019).

6. Грищенко Д.Н., Медков М.А., Папынов Е.К., Слободюк А.Б., Меркулов Е.Б., Скурихина Ю.Е. Синтез биоактивного В-содержащего стекла и стеклокерамических материалов путем пиролиза жидкой органической фазы Журнал неорганической химии (RUSSIAN JOURNAL OF INORGANIC CHEMISTRY), том 65, № 3, с. 403-412 (год публикации - 2020).

7. Папынов Е.К., Шичалин О.О., Апанасевич В.И. , Афонин И. С., Евдокимов И.О. Способ получения пористого биокерамического волластонита. -, - (год публикации - ).

8. Папынов Е.К., Шичалин О.О., Апанасевич В.И., Портнягин А.С., Майоров В.Ю., Буравлев И.Ю., Меркулов Е.Б., Кайдалова Т.А., Модин Е.Б., Афонин И.С., Евдокимов И.О., Гельцер Б.И., Зиновьев С.В., Степанюгина А.К., Коцурбий Е.А., Бардин А.А., Коршунова О.В. Sol-gel (template) synthesis of osteoplastic CaSiO3/HAp powder biocomposite: “In vitro” and “in vivo” biocompatibility assessment Powder Technology, Volume 367, Pages 762-773 (год публикации - 2020).