Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Равновесная растворимость антимикотического лекарственного соединения клотримазола определена в четырех фармацевтически значимых растворителях: буфер pH 2.0, буфер pH 7.4, гексан и 1-октанол, в интервале температур (293.15 - 313.15) K. Экспериментальные результаты по растворимости смоделированы с использованием модифицированных уравнений Апелблата и Вант-Гоффа. Измерены температура и энтальпия плавления соединения. Коэффициенты активности при бесконечном разбавлении клотримазола в каждом растворителе рассчитаны на основе экспериментальных данных по растворимости и термофизическим свойствам вещества. Установлено, что замена водных растворителей на органические приводит к снижению коэффициентов активности и повышению растворимости препарата. Выполнены расчеты парциальных молярных избыточных энтальпий, энтропий и энергий Гиббса растворения клотримазола. (S. Blokhina, A. Sharapova, M. Ol’khovich, G. Perlovich, Experimental solubility of clotrimazole and some thermodynamic aspects of dissolution in different solvents, Thermochimica Acta, Vol. 682, 2019, 178431. DOI:10.1016/j.tca.2019.178431) На основании литературных данных была создана база данных, включающая термохимические характеристики и кристаллические структуры для 208 монотропных полиморфных модификаций молекулярных кристаллов. Наибольшая часть выбранных соединений (77 кристаллов) имела по две полиморфные формы, 14 соединений – по три полиморфа и только три кристалла имели по четыре полиморфных модификации. Анализ плотности полиморфных форм в пределах созданной базы данных показал, что 62 из 114 метастабильных полиморфа (отнесенные к группе I) подчиняются «правилу плотности», предложенному Burger и Ramburger, тогда как оставшиеся 45 % монотропных системы (группа II) отклоняются от этого правила. Для описания различий между группами I и II был использован набор физико-химических, структурных и молекулярных дескрипторов. Обнаружено, что группа II характеризуется более высокими значениями дескрипторов, описывающих конформационную подвижность молекул. Разработан алгоритм для проведения бивариантного статистического анализа. Этот алгоритм состоял из разбиения имеющейся базы данных на кластеры, включающие структурно родственные соединения, полученные на основе анализа коэффициентов подобия Танимото, и дальнейшего анализа соединений каждого кластера на наличие числа образованных водородных связей на молекулу в кристалле. (Perlovich G.L., Surov A.O. Polymorphism of Monotropic Forms: Relationships of Thermochemical and Structural Characteristics. Acta Cryst. B 2019, in press. (quartile 1; IF = 6.732 (2018); ) Путем сокристаллизации противогрибкового соединения широкого спектра действия флуконазола (FLZ) с рядом биологически активных соединений нами были выделены три новые кристаллические формы этого соединения, а именно: безводный сокристалл с ванильной кислотой (VA), безводный и гидратированный сокристалл с 4-гидроксибензойной кислотой (4OHBA). Полученные сокристаллы были тщательно исследованы с применением различных физико-химических методов анализа, включая рентгеновскую дифракцию от порошка и от монокристалла, дифференциальную сканирующую калориметрию, термогравиметрический анализ, сканирующую электронную микроскопию, исследование растворимости и процесса растворения. Анализ сеток водородных связей в кристаллах показал сходство в упаковке молекул FLZ во вновь полученных кристаллических формах и структурах, взятых из Кембриджской базы структурных данных. Сопоставляя между собой расчётные значения энергии кристаллической решётки смешанных кристаллов и их компонентов, мы обнаружили, что гидратированные кристаллические формы являются более энергетически предпочтительными по сравнению с безводными аналогами. Анализ энергий нековалентных взаимодействий из дескрипторов QTAIMC подтвердил структурообразующую роль молекул воды в гидратированном сокристалле FLZ и 4OHBA. Результаты термического анализа и сканирующей электронной микроскопии показали, что кинетика процесса дегидратации моногидрата FLZ (FLZ•H2O) очень чувствительна к размеру частиц и морфологии кристаллов. Была исследована зависимость растворимости сокристаллов от pH среды и проведена оценка относительного повышения растворимости на основании эвтектических концентраций компонентов. Обнаружено, что растворимость сокристаллов существенно увеличивается с ростом значения рН среды. При pH 5.6 относительное увеличение растворимости для [FLZ+VA] (1:1) и [FLZ+4OHBA+H2O] (1:1:1) составляет 1.6 и 1.9 раз соответственно, тогда как при pH 7.4 данный параметр возрастает до 10.9 и 14.3 раз, соответственно. Таким образом, новые кристаллические соли флуконазола могут быть использованы как перспективные лекарственные формы данного противогрибкового соединения. Относительная термодинамическая стабильность твёрдых форм была определена как величина энергии Гиббса реакций сокристаллизации. Дополнительно были исследованы пути превращений в ходе механохимической сокристаллизации FLZ и 4OHBA. Был предложен двухстадийный механизм реакции сокристаллизации, включающий в себя стадию образования безводного [FLZ+4OHBA] (1:1) в качестве промежуточного продукта реакции, с последующей его гидратацией и переходом в гидратированную форму. (Surov A.O., Voronin A.P., Vasilev N.A., Churakov A.V., Perlovich G.L. Cocrystals of fluconazole with aromatic carboxylic acids: competition between anhydrous and hydrated solid forms. Crystal Growth & Design, 2019, accepted (quartile 1; IF = 4.153))

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Основываясь на анализе литературных данных, была создана база данных, включающая температуры плавления двухкомпонентных молекулярных кристаллов (1947 сокристаллов) и индивидуальных соединений в них входящих. Для оценки термодинамики образования двухкомпонентных кристаллов была создана база данных термодинамических характеристик процессов сублимации кристаллов приведенных в литературе за период с 1900 до 2019 годы. Разработан новый алгоритм оценки энергий Гиббса сублимации молекулярных кристаллов, основанный на знаниях только их энтальпий сублимации и кластеризации пространства элементов база данных на структурно родственные соединения. Используя предложенный алгоритм, были рассчитаны энергии Гиббса сублимации для 269 кристаллов, для которых известны только значения энтальпий сублимации, полученных калориметрическими методами. Получены и проанализированы термодинамические функции образования 509 сокристаллов. Для этих целей был применен диаграммный метод. Анализ распределения экспериментальных данных по секторам диаграммы показал, что число двухкомпонентных кристаллов с энтальпийно определяемыми процессами образования кристаллов составляет 70.8 %, тогда как энтропийно определяемый процессы –29.2 %. Детальный сравнительный анализ термодинамических функций образования сокристаллов был проведен для различных монотропных полиморфных форм, двухкомпонентных кристаллов с тем же самым составом но различной стехиометрией, и для двухкомпонентных кристаллов на основе рацематов и энантиомеров. (Perlovich G.L. Formation thermodynamics of two-component molecular crystals: Polymorphism, stoichiometry and impact of enantiomers. Crystal Growth & Design, 2020, 20(8), 5526-5537. (https://dx.doi.org/10.1021/acs.cgd.0c00695 )) (https://www.kommersant.ru/doc/4458186) (https://www.gazeta.ru/science/news/2020/08/25/n_14844901.shtml ) (https://indicator.ru/chemistry-and-materials/baza-dvukhkomponentnykh-kristallov-pomozhet-sozdat-lekarstva-novogo-pokoleniya-22-08-2020.htm) ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Основываясь на анализе литературных данных, была создана база данных, включающая температуры плавления двухкомпонентных молекулярных кристаллов (1947 сокристаллов) и индивидуальных соединений в них входящих. Для прогнозирования сокристаллов с заданными температурами плавления были получены корреляционные уравнения, связывающие температуры плавления сокристаллов и коформеров. Были также получены корреляционные уравнения для 18 сокристаллов с различным стехиометрическим составом. На основании анализа этих уравнений были сделаны выводы о главной и ведущей компоненте сокристалла. Сравнительный анализ температур плавления сокристаллов, состоящих из одинаковых компонент с разными стехиометриями, показал, что температура плавления сокристалла увеличивается с увеличением содержания высокотемпературной компоненты. Были определены и обсуждены различия в температурах плавления для: а) монотропных полиморфных форм; б) двухкомпонентных кристаллов с одинаковым составом, но разной стехиометрией; в) двухкомпонентных кристаллов на основе рацематов и энантиомеров. Анализ базы данных показал, какие активные фармацевтические ингредиенты и коформеры являются наиболее часто используемыми для дизайна сокристаллов. Был разработан подход с использованием параметра эффективности сокристаллов, позволяющий предсказывать сокристаллы с температурами плавления ниже температур плавления индивидуальных компонент в него входящих. (Perlovich G.L. Melting points of one- and two-component molecular crystals as effective characteristics for rational design of pharmaceutical systems. Acta Cryst. 2020, B76, 696-706. (https://doi.org/10.1107/S2052520620007362 )) --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- С фармацевтической точки зрения лекарственные формы на основе циклодекстрина занимают значительную долю рынка благодаря своей способности улучшать нежелательные физико-химические свойства лекарств. В настоящем исследовании растворимость потенциального противогрибкового соединения (L-173) была существенно улучшена за счет добавления бета-циклодекстрина (бета-ЦД), 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина (ГП-бета-ЦД) и гептакис(2,6-ди-О-метил)-бета-циклодекстрина (ДМ-бета-ЦД) в водных растворах буферов (pH 2.0 и pH 7.4) в интервале температур 298.15-313.15 К. Построены диаграммы фазовой растворимости. Определена стехиометрия комплексов - 1:1. Показано, что константы устойчивости L-173 со всеми тремя ЦД в кислой среде относятся к диапазону, оптимальному для улучшения биодоступности гидрофобных лекарственных средств. Выявлено, что ДМ-бета-ЦД является лучшим солюбилизатором для L-173. Путем оценки термодинамических параметров определены движущие силы процесса солюбилизации и комплексообразования. Изучено распределение L-173 в буферных системах 1-октанол/буфер и 1-гексан/буфер pH 2.0 и pH 7.4 в присутствии различных концентраций ЦД. Показано, что за счет комплексообразования коэффициенты распределения снижаются с увеличением концентрации ЦД. На основе анализа зависимости растворимость-распределение была проведена оценка характера распределения L-173 между биологическими тканями и проникновения через биологические мембраны в случае, когда циклодекстрины используются в качестве солюбилизаторов. В результате были предложены оптимальные концентрации ЦД. (Volkova T.V., Perlovich G.L. Comparative analysis of solubilization and complexation characteristics for new antifungal compound with cyclodextrins. Impact of cyclodextrins on distribution process. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2020, 154, 105531. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928098720303195 )) (https://indicator.ru/chemistry-and-materials/sakharnaya-obolochka-uluchshila-rastvorimost-protivogribkovogo-preparata-05-10-2020.htm) (https://www.gazeta.ru/science/news/2020/10/05/n_15035941.shtml) ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Синтезировано и охарактеризовано новое потенциальное противогрибковое соединение класса 1,2,4-триазолов - ((5Z)-5-[(4-хлорфенил)метилиден]-3-(2-{4-[2-(2,5-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион) (L-173). Впервые определены его фармакологически значимые физико-химические свойства. Растворимость в буферных растворах (pH 1.2, 2.0 и 7.4), этаноле, гексане и октаноле измеряли методом изотермического насыщения в диапазоне температур 293.15-313.15 К. Показано, что L-173 плохо растворяется в буферных растворах и гексане, в то же время зафиксирована значительно лучшая растворимость в спиртах. Математическая обработка результатов растворимости по уравнениям Вант-Гоффа и Апельблата показала хорошую корреляцию расчетных и экспериментальных данных. Проведена оценка растворимости L-173 в различных растворителях с помощью параметров растворимости Хансена и подхода Хофтизера и Ван Кревелена, основанного на групповых вкладах, с помощью которой была предположена хорошая потенциальная адсорбция исследуемого лекарственного средства. С учетом взаимодействий растворенного вещества и растворителя рассчитаны и обсуждены термодинамические параметры процессов растворимости и переноса. Параметр распределения (∆logD), полученный из экспериментально измеренных коэффициентов распределения в системах октанол/буфер и гексан/буфер позволил предположить возможные пути прохождения вещества L-173 через липидные слои биологических мембран. (Volkova T.V., Levshin I.B., Perlovich G.L. New antifungal compound: Solubility thermodynamics and partitioning processes in biologically relevant solvents. J. Mol. Liq. 2020, 310, 113148 (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167732220315786 )) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Синтезированы четыре новых гибрида тиазолопиримидина и триазола с различными заместителями (метил-, метокси-, хлор- и фтор-) в фенильном кольце молекул как потенциальные антигрибковые агенты. Полученные соединения охарактеризованы с использованием 1H NMR анализа. С помощью методов ДСК и порошкового рентгена установлено, что твердые фазы полученных соединений являются аморфными. Кинетика растворения веществ исследована в водных средах разной кислотности. Методом изотермического насыщения равновесная растворимость производных определена в буферах (рН 2.0 и 7.4) и 1-октанол в интервале температур 293.15 – 313.15 K. В буферах растворимость соединений не превышает 9.0x10E-4 моль/л и уменьшается при смене заместителей в следующем порядке метокси-, метил-, хлор- и фтор-. Установлено, что метокси-производное имеет наиболее высокую растворимость в 1-октаноле, равную 1.3x10E-2 моль/л at 298.15 K. Поведение изученных соединений в выбранных растворителях оценена с использованием параметра растворимости Хансена. Экспериментальные значения растворимости смоделированы по уравнениям вант Гоффа и Апельблата. Лучший результат получен при использовании модифицированного уравнения Апельблата. Коэффициенты распределения соединений в системе 1-октанол/буфер рН 7. 4 измерены при 293.15 – 313.15 K. В зависимости от химической природы заместителей значения logPO/B веществ изменяются от 0.80 до 1.27 при 298.15 K, что указывает на хороший баланс между их растворимостью и проницаемостью. Рассчитаны термодинамические функции процессов растворения и распределения соединений в использованных растворителях. С применением диаграммного подхода выполнен анализ энтальпийных и энтропийных вкладов в величину энергии Гиббса растворения изученных веществ. (Blokhina S.V., Ol'khovich M.V., Sharapova A.V., Levshin I.B., Perlovich G.L. Thermodynamic insights to solubility and lipophilicity of new bioactive hybrids triazole with hiazolopyrimidines. J. Mol. Liq. 2020, 114662 (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016773222036904X?dgcid=coauthor)) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Методом изотермического насыщения определена растворимость противогрибкового лекарства флуконазола в буферных растворах разной кислотности (рН 1.2, 2.0 и 7.4), 1-октаноле и гексане в интервале температур (293.15-313.15) К. Растворимость соединения увеличивается при смене растворителей в следующем порядке: гексан, буфер рН 7.4, буфер рН 2.0, 1-октанол, буфер рН 1.2, и не превышает значения 0.2 М. Температурная зависимость давления насыщенного пара флуконазола получена методом переноса вещества инертным газом и термодинамические функции сублимации рассчитаны. Энергия кристаллической решетки соединения равна 131.6 кДж/моль. С использованием дескрипторов HYBOT показана возможность оценки энтальпии сублимации структурно-родственных соединений кластера флуконазола. На основе данных по растворимости и сублимации рассчитаны термодинамические функции сольватации. (Blokhina S., Ol'khovich M., Sharapova A., Perlovich G. Experimental investigation of fluconazole: Equilibrium solubility and sublimation. J. Chem. Thermodyn. 2020, 151, 106243. (https://doi.org/10.1016/j.jct.2020.106243))

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Синтезировано и охарактеризовано новое противогрибковое соединение класса 1,2,4-триазолов - 3,3`- (пиперазин-1,4-диил) бис (2- (2,4-дифторфенил) -1- (1H-1,2,4 -триазол-1-ил) пропан-2-ол) (S-119). Впервые методом изотермического насыщения в интервале температур (293.15–313.15 К) измерена его растворимость в буферных растворах (pH 2.0 и 7.4), 1-октаноле, н-гексане и этаноле. Выявлен следующий порядок растворимости соединения: этанол > буфер pH 2.0 > 1-октанол > буфер pH 7.4 > н-гексан. Проведена математическая обработка температурных зависимостей растворимости по уравнениями Вант-Гоффа и Апельблата. Рассчитаны параметры растворимости Хансена, которые продемонстрировали соответствие экспериментальным данным. Определены термодинамические параметры процессов растворения и переноса. Данные интерпретированы в рамках взаимодействий растворенное вещество-растворитель. С помощью температурных зависимостей коэффициентов распределения S-119 в системах растворителей 1-октанол/буфер и н-гексан/буфер (pH 2.0 и 7.4) проанализированы термодинамические характеристики процесса. Параметр распределения delta(logD), определенный в эксперименте по распределению в двух системах, демонстрирует предпочтение липофильных путей доставки S-119 в биологических средах. Коэффициент проницаемости S-119 определен с помощью барьера PermeaPad. (Volkova T.V., Simonova O.R., Levshin I.B., Perlovich G.L. Physicochemical profile of new antifungal compound: pH-dependent solubility, distribution, permeability and ionization assay. J. Mol. Liq. 2021, 336, 116535. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0167732221012599) Огромное количество лекарственных соединений плохо растворимы в водных средах, поэтому для них используются различные водорастворимые композиции. Широкое применение нашли лекарственные формы основе циклодекстринов. В настоящем исследовании растворимость потенциального противогрибкового соединения (L-113) - (5Z) -3- (3- (4-ацетилпиперазин-1-ил) -2-гидроксипропил) -5- (4-хлорбензилиден) тиазолидин-2,4 -диона в буферных растворах pH 2.0 и pH 7.4 была существенно улучшена в присутствии 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина. Наряду с этим, проведено всестороннее исследование распределения и мембранной проницаемости в присутствии нескольких концентраций циклодекстрина. Построены температурные зависимости растворимости и распределения и определены термодинамические параметры процессов. Выполнен анализ движущих сил процессов солюбилизации, комплексообразования и распределения, представляющих особую важность для прогнозирования свойств лекарственного средства в биологических средах. (Volkova T.V., Simonova O.R., Perlovich G.L. Thiazolidine-2,4-dione derivative in 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin solutions: Complexation/solubilization, distribution and permeability. J. Mol. Liq. 2021, 333, 115931. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0167732221006589). Было установлено, что новое противогрибковое соединение класса 1,2,4-триазола (S-119) - структурный аналог флуконазола проявляет низкую растворимость в водных средах. Для улучшения растворимости в буферных растворах с pH 2.0 и pH 7.4 были использованы различные солюбилизирующие агенты: биополимеры (PEG, PVP, Brij S20, pluronic F-127) и циклодекстрины (альфа-CD, бета-CD, 2-HP-бета-CD, 6-O-мальтозил-бета-CD). В соответствии с солюбилизирующей способностью и коэффициентами распределения между мицеллярной и водной псевдофазами было показано, что плюроник F-127 эффективнее улучшает растворимость S-119, чем Brij S20. Комплексный анализ движущих сил процессов солюбилизации, мицеллообразования и комплексообразования показал полное соответствие с результатами измерения растворимости. Плюроник F-127 и 6-O-мальтозил-бета-ЦД предложены в качестве наиболее эффективных солюбилизирующих агентов для S-119. Проведенное сравнение проницаемости S-119 через целлюлозную мембрану и липофильный барьер PermeaPad выявило значительное влияние липидного слоя на снижение коэффициента проницаемости. Согласно проницаемости через PermeaPad, исследуемое соединение классифицировано как хорошо проницаемое. Введение 1.5 % 2-HP-бета-CD в донорный раствор S-119 приводит к снижению его проницаемости и переходу в класс с относительно низким значением этого параметра. (Volkova T.V., Simonova O.R., Perlovich G.L. New antifungal compound: Impact of cosolvency, micellization and complexation on solubility and permeability processes. Pharmaceutics, 2021, 13, 1865-1882. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13111865). Методом переноса инертным газом-носителем были определены температурные зависимости давления насыщенного пара противогрибковых препаратов тиоконазола (TCZ), миконазола (MCZ) и климбазола (CLZ). Рассчитаны стандартные молярные энтальпии сублимации: 117.2±0.5 кДж/моль для TCZ; 106.2±0.9, кДж/моль для MCZ и 113.3±1.0 кДж/моль для CLZ. Кроме этого, энтальпии испарения и сублимации соединений были рассчитаны по уравнениям Ленгмюра и Клаузиуса-Клапейрона без измерения давления насыщенного пара. Энтальпии сублимации, полученные обоими методами, хорошо согласуются друг с другом. Был разработан и опробован кластерный подход для оценки термодинамических функций сублимации выбранных соединений. Методом дифференциальной сканирующей калориметрии проанализированы термофизические характеристики процессов плавления. (Blokhina, S., Ol'khovich, M., Sharapova, A., Perlovich,G. Sublimation thermodynamics of antifungal drugs: Tioconazole, miconazole and climbazole, Fluid Phase Equil., 2021, 544-545, 113098. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378381221001606). Синтезированы новые производные тиазоло [4,5-d] пиримидинов в качестве потенциальных противогрибковых средств. Кинетическая и равновесная растворимость соединений изучена методом изотермического насыщения в фармацевтически значимых растворителях: буфер рН 2.0, буфер рН 7.4 и 1-октанол. Установлено, что в температурном интервале (293.15 −313.15) К растворимость веществ не превышает 5х10E-4 моль/л в водных растворителях и 6х10E-2 моль/л в спирте. На основе данных по коэффициентам распределения в системе 1-октанол/буфер рН 7.4 проведена оценка липофильности соединений. Рассчитаны термодинамические функции процессов растворения и распределения соединений в выбранных растворителях. Установлено, что процесс переноса веществ из водной фазы в органическую является эндотермическим и энтропийно контролируемым. Эффективность некоторых компьютерных программ для прогнозирования коэффициентов распределения была проверена с использованием полученных экспериментальных данных. Показано, что in vitro противогрибковая активность исследуемых соединений увеличивается с ростом растворимости в водных растворителях. (Blokhina, S.V., Ol'khovich, M.V., Sharapova, A.V., Levshin, I.B., Perlovich, G.L. Study of dissolution and transfer processes of new bioactive thiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives in modeling biological systems, J. Mol. Liq., 2021, 337, 116395. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167732221011193). Новая серия гибридных молекул тиазоло[4,5-d] пиримидинов с (1H-1,2,4) триазолом, содержащих различные линкеры и заместители в фенильном кольце, была разработана и синтезирована для использования в качестве противогрибковых агентов. Определены фармацевтически значимые свойства полученных веществ - растворимость и липофильность. Показано, что соединения с пиперазином в линкерном фрагменте проявляют значительную противогрибковую активность, против филаментозных и дрожжевых грибов: C. parapsilosis ATCC 22019, C. albicans ATCC 24433, C. albicans 8R, C. albicans CBS. 8837, C. albicans 604M, C. utilis 84, C. tropicalis 3019, C. glabrata 61 L, C. krusei 432M, Cryptococcus neoformans, A.niger 37a, M. canis B-200 и T. rubrum 2002, сравнимую с флуконазолом. (Blokhina, S.V., Sharapova, A.V., Ol'khovich, M.V., Doroshenko, I.A., .Levshin, I.B., Perlovich, G.L. Synthesis and antifungal activity of new hybrids thiazolo[4,5-d]pyrimidines with (1H-1,2,4)triazole. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2021, 40, 127944. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X21001700); (https://iz.ru/1166836/olga-kolentcova/konetc-sporam-v-rossii-sozdan-proryvnoi-protivogribkovyi-preparat); (https://rscf.ru/news/chemistry/konets-sporam-v-rossii-sozdan-proryvnoy/) Новый (5Z)-3-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил)-5-(4-хлорбензилиден) тиазолидин-2,4-дион был синтезирован как потенциальный противомикробный агент. Энтальпия плавления и температура плавления изученного соединения равны 44.4 кДж/моль и 433.9 К, соответственно. Растворимость исследуемого соединения определяли в фармацевтически значимых органических растворителях в интервале температур 293.15–313.15 К. Было обнаружено, что растворимость увеличивается в зависимости от природы растворителя в следующем порядке: гексан, буфер рН 7.4, буфер рН 2.0, 1-октанол, 1-пропанол, этанол, метанол. Значения растворимости соединения, рассчитанные с использованием модифицированного уравнения Апельблата, а также моделями Маргулеса и Вильсона, хорошо согласуются с экспериментальными данными. Проанализированы коэффициенты активности при бесконечном разбавлении и избыточные термодинамические функции соединения в каждом растворителе. Способность соединения к дисперсионным, полярным и специфическим взаимодействиям описана с использованием параметров растворимости Хансена. Определены температурные зависимости коэффициентов распределения соединения в двухфазных системах 1-октанол/буфер (pH 2.0 и 7.4). Процесс распределения охарактеризован как самопроизвольный, эндотермический и энтропийно определяемый. (Blokhina, S.V., Sharapova, A.V., Ol'khovich, M.V., Levshin, I.B., Perlovich, G.L. Solid–liquid phase equilibrium and thermodynamic analysis of novel thiazolidine-2,4-dione derivative in different solvents, J. Mol. Liq., 2021, 326, 115273, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167732220375152). Методом переноса инертным газом-носителем получена температурная зависимость давления насыщенного пара антимикотического соединения изавуконазол (IVZ) и рассчитаны термодинамические функции сублимации. Значение стандартной молярной энтальпии сублимации соединения составило 138.1±0.5 кДж/моль. Изучены термофизические свойства IVZ: температура и энтальпия плавления равны 302.7 К и 29.9 кДж/моль, соответственно. Методом изотермического насыщения определена растворимость вещества в семи фармацевтически значимых растворителях в интервале температур 293.15–313.15 К. Растворимость IVZ в изученных растворителях увеличивается в следующем порядке: буфер рН 7.4, буфер рН 2.0, буфер рН 1.2, гексан, 1-октанол, 1-пропанол, этанол. В зависимости от химической природы растворителя растворимость соединения изменяtтся от 6.7х10E-6 до 0.3 моль/л. Установлено, что по сравнению с моделью Вант-Гоффа модифицированная модель Апельблата обеспечивает лучшее соответствие вычисленных значений с экспериментальными данными по растворимости. Рассчитаны коэффициенты активности при бесконечном разбавлении и избыточные термодинамические функции IVZ в каждом растворителе. Определены температурные зависимости коэффициентов распределения соединения в двухфазной системе 1-октанол/буфер рН 7.4 и рассчитаны термодинамические функции переноса. Процесс распределения лекарства из водного раствора в органическую среду является самопроизвольным и энтропийно определяемым. (Ol’khovich, M., Sharapova, A., Blokhina, S., Perlovich, G. Isavuconazole: Thermodynamic evaluation of processes sublimation, dissolution and partition in pharmaceutically relevant media. Molecules, 2021, 26(16), 4759. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/16/4759). Методом изотермического насыщения измерена растворимость противогрибкового соеднения миконазола в фармацевтически релевантных растворителях в диапазоне температур 293.15–313.15 К. Растворимость в исследованных растворителях увеличивается в следующем порядке: буфер рН 7.4, буфер рН 2.0, гексан, 1-октанол. Показано, что модифицированное уравнение Апельблата лучше описывает экспериментальные данные, чем уравнение Вант-Гоффа и модель Маргулеса. Параметр растворимости Хансена был использован для оценки склонности к растворению вещества с указанными растворителями. Рассчитаны термодинамические функции процессов растворения и сольватации миконазола в выбранных растворителях. Также были проанализированы избыточные энергии Гиббса и коэффициенты активности соединения. Определена температурная зависимость коэффициентов распределения исследуемого соединения в системе 1-октанол/буфер pH 7.4 и получены термодинамические характеристики переноса миконазола из водной фазы в органическую. (Sharapova A., Blokhina S., Ol’khovich M., Perlovich G. Thermodynamic analysis of solubility, distribution and solvation of antifungal miconazole in relevant pharmaceutical media, J. Mol. Liq. 2021.) Основываясь на анализе литературных данных, была создана база данных, включающая температуры плавления двухкомпонентных молекулярных кристаллов (2170 сокристаллов) и индивидуальных соединений в них входящих. Функции распределения двухкомпонентных кристаллов были проанализированы, используя их температуры плавления, как для общей базы данных, так и отдельно для Drug-Drug, Drug-GRAS, Drug-CF и CF1-CF2 баз данных. Был проведен сравнительный анализ распределения сокристаллов по классам I (“Between”), II (“Higher”) и III (“Low”) для общей базы данных и шести маленьких баз данных. Получены корреляционные уравнения, связывающие температуры плавления сокристаллов и индивидуальных компонент в них входящих, которые дают возможность дизайна сокристаллов с заданными температурами плавления. Было проанализировано влияние разницы температур плавления индивидуальных соединений, входящих в сокристалл, на вероятность образования сокристаллов разных групп (I, II, III). Разработан подход для оценки идеальной растворимости сокристаллов, основываясь на знаниях идеальной растворимости только одного из компонентов сокристалла. (Perlovich G.L. Two-Component Molecular Crystals: What Is the Difference between Drug−Drug, Drug−GRAS, and CF−CF Databases? Evaluation of Melting Points and Ideal Solubility of Unknown Co-crystals. Crystal Growth & Design, 2021. 21(9), 5058-5071. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.1c00477) Изавуконазол (ISV) является системным антигрибковым соединением, используемым при лечении инвазивного аспергиллеза, мукормикоза и кандидоза. Хотя на рынке и представлены лекарственные формы, однако кристаллическая структура, физико-химические свойства и возможные формы доставки ISV ещё не исследовались в литературе. В настоящей работе проведено систематическое изучение твёрдых форм изавуконазола, включающее в себя скрининг сольватов, полиморфных модификаций и фармацевтических солей. Впервые были описаны физико-химические свойства исходного кристалличного ISV и обнаруженных в ходе скрининга твёрдых форм (ISV моногидрат, аморфный ISV, полученный двумя различными способами, фармацевтическая соль с пара-толуолсульфоновой кислотой и смешанный соль-сокристалл с ортофосфорной кислотой). Структуры всех кристаллических форм были расшифрованы на основании данных рентгеноструктурного анализа от монокристалла. Энергии кристаллических решеток были рассчитаны с применением ряда теоретических подходов. Взаимные превращения твёрдых форм ISV были исследованы экспериментально и объяснены с помощью расчётов в рамках теории функционала плотности и анализа нековалентных взаимодействий. Показано, что кристаллический изавуконазол устойчив в водной среде, и не переходит самопроизвольно в моногидрат или другие возможные твёрдые формы. Аморфные и солевые формы ISV демонстрируют быстрое высвобождение активного вещества в первые минуты при растворении в биорелевантных буферных растворах. Таблетирование солевых форм ISV замедляет осаждение ISV из раствора в виде моногидрата и приводит к большей устойчивости пересыщенного раствора. (Voronin A.P., Vasilev N.A., Surov A.O., Churakov A.V., Perlovich G.L. Exploring the solid form landscape of antifungal drug Isavuconazole: crystal structure analysis, phase transformation behavior and dissolution performance. CrystEngComm, 2021, DOI: 10.1039/D1CE01353J) Путем сокристаллизации плохо растворимого противогрибкового соединения широкого спектра действия итраконазола (ITR) с рядом биологически активных соединений нами были получены две новые многокомпонентные кристаллические формы этого соединения, а именно: сокристалл с 4-аминобензойной кислотой (4AmBA) состава 1:1 и сокристалл с 4-гидроксибезамидом (4OHBZA) состава 1:2. Образование сокристаллов, а также их стехиометрия, были подтверждены на основе детального анализа фазовых диаграмм плавления компонентов. Показано, что для каждой системы (ITR+4AmBA) и (ITR+4OHBZA) существует только одна дистектическая точка на фазовой диаграмме, соответствующая конгруэнтному плавлению многокомпонентного кристалла. Найдено, что в зависимости от способа получения (кристаллизация из расплава или механохимический метод) сокристаллизация ITR и 4OHBZA приводит к образованию двух энантиотропных полиморфных форм, термодинамическая стабильность которых была оценена методом изотермического насыщения при 25.0 С. Для сокристаллов [ITR+4AmBA] (1:1) и [ITR+4OHBZA] (1:2) определены температурные зависимости энергии Гиббса процесса сокристаллизации и рассчитаны термодинамические параметры (энтальпия и энтропия) образования. Показано, что образование новой кристаллической формы между ITR и 4OHBZA является термодинамически более выгодным процессом по сравнению с системой ITR+4AmBA, как с точки зрения энтальпии, так и энергии Гиббса. Анализ растворимости [ITR+4AmBA] (1:1) и [ITR+4OHBZA] (1:2) в биорелевантных буферных растворах показал, что новые кристаллические формы итраконазола увеличивают термодинамическую растворимость лекарственного соединения в 64 и 112 раз, соответственно (при рН 1.2), а также существенно меняют профиль зависимости растворимости соединения от pH среды. Процесс растворения сокристаллов сопровождается длительной стадией пересыщения, в ходе которой содержание вещества в растворе (кажущаяся растворимость) ITR превышает термодинамическую растворимость лекарственного соединения более чем в 50 раз. Высокий уровень пересыщения достигается за счет существенного увеличения скорости растворения сокристальных форм по сравнению с исходным ITR (в 25 и 35 раз, соответственно). Таким образом, новые кристаллические формы итраконазола могут быть использованы как перспективные лекарственные формы данного противогрибкового соединения. (Vasilev, N.A., Surov, A.O., Voronin, A.P., Drozd, K.V., Perlovich, G.L. Novel cocrystals of itraconazole: Insights from phase diagrams, formation thermodynamics and solubility. Int. J. Pharm., 2021. 599, 120441. quartile 1; IF = 5.875; DOI: 10.1016/j.ijpharm.2021.120441). https://minobrnauki.gov.ru/press-center/news/?ELEMENT_ID=31770 https://yandex.com/turbo/glasnarod.ru/h/nauka/386228-preparaty-ot-gribkovyx-zabolevanij-stanut-luchshe-blagodarya-sokristallam?utm_source=yxnews&utm_medium=desktop https://www.ivanovonews.ru/news/1079666/ https://nauka.tass.ru/nauka/11036675?utm_source=yxnews&utm_medium=desktop https://new.iluki.ru/news/Uchenyye-iz-Ivanovo-pridumali-kak-effektivneye-lechit-gribok https://sm.news/ijp-ivanovskie-uchenye-pridumali-effektivnyj-sposob-lecheniya-gribka-70968/?utm_source=yxnews&utm_medium=desktop https://rossaprimavera.ru/news/c053b744?utm_source=yxnews&utm_medium=desktop Методами дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), термогравиметрического анализа (TG) и масс-спектрометрии определены термофизические характеристики и изучен процесс разложения пиразиноевой (POA), дипиколиновой (DPA) и хинолиновой (QNA) кислот. Методом переноса вещества инертным газом-носителем определены температурные зависимости давлений насыщенного пара POA, DPA или QNA. Было обнаружено, что хинолоновая кислота остается термически стабильной в твердой форме до температуры 367.15 К, а дальнейшее нагревание вызывает ее декарбоксилирование и необратимое превращение в никотиновую кислоту. Рассчитаны стандартные энтальпии, энтропии и энергии Гиббса процесса сублимации для POA, DPA и QNA. Проведен сравнительный анализ пяти алгоритмов расчета для оценки энтальпии сублимации (теория функционала плотности с периодическими граничными условиями (DFT-D3), квантовая теория атомов в молекулах (QTAIM), модель Гавеззотти Кулона-Лондона-Паули (CLP и PIXEL) и CrystalExplorer (CE-B3LYP)). Разработана корреляционная модель для оценки термодинамических функций сублимации исследуемых соединений, основанная на кластеризации пространства структурно родственных веществ. Применительно к объектам данного исследования корреляционный метод оказался быстрым, удобным и недорогим способом оценки термодинамических функций сублимации молекулярных кристаллов, используя только температуру плавления соединения. (Drozd, K.V., Manin, A.N., Voronin, A.P., Perlovich, G.L. Sublimation thermodynamics of pyrazinoic, dipicolinic and quinolinic acids: Experiment and theoretical prediction. J. Chem. Thermodynamics, 2021, 155, 106369. https://doi.org/10.1016/j.jct.2020.106369) Проведен экспериментальный и теоретический скрининг многокомпонентных кристаллических форм противогрибкового препарата миконазола (MCL) с десятью алифатическими дикарбоновыми кислотами. Семь многокомпонентных молекулярных кристаллов были выделены и идентифицированы различными аналитическими методами, включая порошковую рентгеновскую дифрактометрию (PXRD), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), термогравиметрический анализ (TG) и методы определения растворимости. Были расшифрованы кристаллические структуры полугидрата MCL, двух сокристаллов с янтарной ([MCL+SucAc] (2:1)) и фумаровой кислотами ([MCL+FumAc] (2:1)) и одной соли с малеиновой кислотой ([MCL+MleAc] (1:1)). Новый сокристалл MCL с адипиновой кислотой ([MCL+AdpAc] (2:1)) был расшифрован с применением монокристальной рентгеновской дифрактометрии. Комбинация расчетов с использованием теории функционала плотности с периодическими граничными условиями (DFT) и квантово-топологического анализа подтвердила структурно-образующую роль кислотно-имидазольного гетеросинтона для рассматриваемых кристаллов. Температуры плавления всех исследованных многокомпонентных кристаллов находятся между значениями соответствующих индивидуальных компонентов, за исключением [MCL+MleAc] (1:1). Термический анализ показал, что термодинамические и термофизические характеристики рассматриваемых двухкомпонентных молекулярных кристаллов сильно зависят как от специфических взаимодействий (наличие участков донорно-акцепторных взаимодействий и образования водородных связей), так и от неспецифических взаимодействий - поляризуемости молекул. С использованием базы данных по термодинамике сублимации молекулярных кристаллов и кластеризации пространства структурно родственных соединений были оценены стандартные термодинамические функции сублимации MCL. Рассчитаны и проанализированы термодинамические функции образования многокомпонентных кристаллов на основе MCL. Проведен сравнительный анализ растворимости многокомпонентных кристаллов MCL в изотонических водных буферных растворах (pH 1.2; 6.8) с растворимостью свободного основания MCL и его нитратной соли. Обнаружено, что образование соли/сокристаллов MCL с дикарбоновыми кислотами значительно увеличивает растворимость MCL в буфере с pH 6.8. Наибольшее увеличение растворимости MCL наблюдалось для соли [MCL+TartAc] (1:1). Значение растворимости MCL в соли [MCL+TartAc] (1:1) соизмеримо с коммерческой нитратной солью MCL. (Drozd, K.V., Manin, A.N., Voronin, A.P., Boycov, D.E., Churakov, A.V., Perlovich, G.L. A combined experimental and theoretical study of miconazole salts and cocrystals: crystal structures, DFT computations, formation thermodynamics and solubility improvement. Physical chemistry chemical physics, 2021, 23(21), 12456-12470. https://doi.org/10.1039/D1CP00956G) Проведен скрининг на возможность получения новых многокомпонентных кристаллических форм на основе противогрибковых веществ (климбазола (CLB) и тиоконазола (TCL)) с большим набором алифатических дикарбоновых кислот, разрешенных для применения в фармацевтике. В результате проделанных исследований в общей сложности было впервые обнаружено шесть многокомпонентных кристаллических форм, из которых одна для CLB с фумаровой кислотой (FumAc) и пять для TCL с щавелевой (OxlAc), малоновой (MlnAc), фумаровой и тартаровой (TartAc) кислотами. Кристаллизацией из растворов впервые получены монокристаллы и расшифрованы кристаллические структуры для климбазола и четырех многокомпонентных систем на основе исследуемых соединений: [CLB+FumAc] (2:1), [TCL+MlnAc] (1:1), [TCL+FumAc] (1:1) и [TCL+TartAc+H2O] (1:1:1). Получены кинетические характеристики процессов растворения многокомпонентных кристаллов в буферном растворе pH 6.8 при 37 С. Показано неконгруэнтное растворение всех исследованных кристаллических форм. Обнаружено, что сокристаллизация/солеобразование исследуемых активных фармацевтических ингредиентов с дикарбоновыми кислотами позволяет не только значительно улучшить их растворимость (от 5 до 400 раз по сравнению с чистым компонентом), но также поддерживать уровень перенасыщения в растворе достаточно длительное время (около 6 часов). (Drozd K.V., Manin A.N., Boycov D.E., Churakov A.V., Perlovich G.L. Pharmaceutical multicomponent crystals of antifungal drugs with improved dissolution performance. Crystal Growth & Design, 2021, doi/10.1021/acs.cgd.1c01139. (quartile 1; IF = 4.076; https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.cgd.1c01139) Проанализировано влияние методов получения многокомпонентных кристаллов миконазола с янтарной, винной и малеиновой кислотами на параметры их растворения. В соответствии с полученными значениями максимальной концентрации миконазола в буферном растворе, методы синтеза многокомпонентных кристаллов можно расположить в следующем порядке: метод перемола с добавлением растворителя < суспензионный метод < лиофильная сушка. Преимущество в параметрах растворения образцов, полученных лиофильной сушкой, объясняется высокой дисперсностью системы. Однако такие системы являются термодинамически нестабильными и через несколько дней после приготовления претерпевают превращение, ведущее к уменьшению степени дисперсности и снижению характеристик растворения. Наиболее стабильными образцами с наименьшим размером частиц являются соли, полученные суспензионным подходом. Поэтому именно данная технология приготовления применялась для получения необходимых количеств образцов для проведения биологических тестов на кроликах. Получены фармакокинетические кривые концентрации миконазола в плазме крови кроликов после внутрижелудочного введения в виде водных суспензий миконазола и его многокомпонентных кристаллов с янтарной, винной и малеиновой кислотами. Получено, что что соль миконазола с винной кислотой значительно повышает биодоступность миконазола относительно введения чистой субстанции миконазола.