КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 19-14-00134

НазваниеРазработка гибридного метода биофизического моделирования электромеханической функции миокарда и машинного обучения для повышения эффективности диагностики и лечения хронической сердечной недостаточности

РуководительСоловьева Ольга Эдуардовна, Доктор физико-математических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт Иммунологии и Физиологии Уральского отделения Российской Академиии Наук, Свердловская обл

Года выполнения при поддержке РНФ 2019 - 2021 

КонкурсКонкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни, 04-204 - Биофизика

Ключевые словаМатематическое моделирование, хроническая сердечная недостаточность, сердечная ресинхронизирующая терапия, моделирование сердца, клеточные модели, машинное обучение

Код ГРНТИ27.35.43


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Практически все заболевания сердца приводят к аномалиям его сокращения и формированию недостаточности кровообращения. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из ведущих причин смерти во всем мире, несмотря на оптимальное лечение. Разработка новых методов лечения ХСН является сложной задачей и может быть значительно ускорена с помощью интеллектуального моделирования. Для продвижения вычислительных моделей в клинику требуется развивать новые комбинированные подходы к моделированию сердца, сочетающие возможности популяционного моделирования и персонификации моделей на основе клинических данных с современными методами анализа и машинного обучения. При этом вычислительные модели сердечной функции сами могут служить источником больших объемов генерируемых данных (виртуальные big data), которые потом будут использованы для персонифицированной оценки состояния пациента. Такие гибридные подходы будут развиты в данном исследовании в рамках разработки новой информационно-диагностической платформы оценки состояния сократительной функции миокарда при ХСН на основе анализа клинических данных и применения биофизических и биомеханических моделей. Мы разработаем и апробируем следующую технологию использования моделей. Сначала модели электромеханической функции желудочков рассчитываются на большой выборке варьируемых параметров и генерируются большие объемы результатов моделирования - "виртуальные клинические данные" (этап обучающего моделирования). В их числе будут вычисленные ЭКГ, пространственно-временные деформации и напряжения миокарда, динамические параметры изменения формы, давление левого желудочка (ЛЖ), фракция выброса ЛЖ, характеристики электрической и механической диссинхронии желудочков, которые можно сравнивать с реальными клиническими данными. Среди полученных результатов отбираются те реализации модели, которые попадают в клинически наблюдаемые диапазоны измеряемых величин для определенной группы пациентов. Так формируются "субпопуляции" моделей, описывающих различные группы пациентов, и определяются соответствующие им специфические диапазоны параметров модели (этап популяционного моделирования). Затем на основе этих виртуальных данных при помощи машинного обучения находятся зависимости между результатами модели и ее параметрами, т.е. получаются информационные модели, связывающие параметры модели и "виртуальные клинические данные" (этап информационного моделирования). С одной стороны, такая информационная модель позволит быстро и точно прогнозировать результаты функциональной модели при любом наборе параметров из заданного диапазона без длительных и дорогостоящих расчетов биофизической модели (этап предсказательного моделирования). С другой стороны, что особенно важно для клинических приложений, используя информационную модель мы сможем находить такие области значений параметров, при которых решения биофизической модели будут наиболее близкими к индивидуальным клиническим данным, т.е. сможем решить задачу идентификации по клиническим данным параметров проводимости, пассивной механики, сократимости, молекулярно-клеточных процессов электромеханического сопряжения в миокарде и надежно оценить состояние сократительной функции сердца конкретного пациента (этап персонифицированного моделирования). Настоящий проект направлен на разработку методов построения и использования вычислительных и информационных моделей для оценки эффективности сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ) для пациентов с ХСН различной этиологии, резистентных к медикаментозной терапии и имеющих электрическую сердечную диссинхронию. Основной целью применения моделирования для анализа клинических данных пациента является объективная оценка сократимости миокарда и определение его собственного сократительного резерва, необходимого для увеличения насосной функции сердца при синхронизации возбуждения желудочков. Решение этой задачи позволит увеличить точность прогноза потенциального результата СРТ и снизит долю пациентов, не отвечающих на терапию. Другой важной клинической задачей является выбор оптимальных параметров процедуры СРТ для конкретного пациента, которую также можно более обоснованно решать с учетом дооперационного персонифицированного компьютерного моделирования при различных режимах стимуляции желудочков сердца. Таким образом, фундаментальные задачи исследования связаны с оценкой возможности идентифицировать неизвестные параметры клеточного ремоделирования, проводимости, механических свойств ткани и сократительного резерва миокарда у пациентов с различной этиологией ХСН на основе данных о геометрии сердца, структуре фиброза миокарда, характере диссинхронии, морфологии ЭКГ. С практической точки зрения, данное исследование должно ответить на вопрос о возможности улучшения функции конкретного сердца в результате ресинхронизации возбуждения желудочков и оптимизации процедуры СРТ за счет выбора расположения стимулирующих электродов, вектора стимуляции и задержки стимуляции. Проект включает следующие исследовательские задачи: 1. Провести набор и классификацию клинических данных пациентов с ХСН, направляемых на СРТ. Связать особенности нарушений электромеханической функции сердца до операции с типом ответа на СРТ. 2. Разработать технологию построения пациент-специфических моделей электрической и механической активности миокарда при ХСН для оценки сократительного резерва миокарда. 3. Провести виртуальное клиническое исследование эффективности процедуры СРТ на построенных субпопуляциях моделей с различными типами нарушения электрической и механической функции сердца. Провести верификацию моделей по клиническим данным.

Ожидаемые результаты
В рамках проекта будет проведена классификация клинических данных пациентов с ХСН по типам структурного ремоделирования желудочков сердца, пространственно-временным нарушениям активности миокарда, включая электрическую и механическую диссинхронию. Далее эти подтипы пациентов будут классифицированы с точки зрения ответа или неответа на СРТ. Построенные на основе клинических данных персонифицированные цифровые модели желудочков будут использованы для моделирования электромеханической функции миокарда и будут выявлены наиболее значимые параметры моделей (геометрические параметры формы желудочков, региональные особенности проводимости миокарда, клеточная неоднородность, сократимость, анизотропия), отвечающие за особенности нарушений функции сердца в подгруппах пациентов и позволяющие предсказывать успешность ответа на СРТ. При решении этой задачи будут разработаны комбинированные методы функционального и информационного моделирования, сочетающие прямое биофизическое моделирование электромеханической функции миокарда и анализ чувствительности моделей с машинным обучением на основе обширных результатов моделирования для предсказания возможных ответов модели на разнообразные воздействия. На основе биофизических и статистических моделей сердечно-сосудистой системы будет разработана информационно-диагностическая платформа нового типа для улучшения персонифицированной диагностики пациента с ХСН, предсказания успешности и оптимизации процедуры СРТ на основе понимания специфических механизмов реализации патологии у конкретного больного. Результаты данного исследования создадут благоприятную среду для более широкого использования компьютерных и информационных моделей в клинической практике. В рамках моделей будет проведен анализ различных стратегий электрокардиотерапии и найден оптимальный вариант расположения электродов, вектора стимуляции и последовательности стимуляции желудочков, обеспечивающий максимально возможный эффект процедуры ресинхронизации для данного пациента. Мы ожидаем, что данный проект внесет вклад в разработку и продвижение нового фундаментального подхода, совмещающего использование биофизических моделей с методами анализа данных и машинного обучения в кардиологии, для решения социально-значимой задачи улучшения диагностики ХСН, стратификации пациентов и оптимизации их лечения.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Все заявленные в плане на 2019 г. работы по проекту проведены, ожидаемые результаты получены. Наряду с этим, в процессе решения поставленных задач предложены усовершенствованные подходы для достижения поставленных целей проекта. ФОРМИРОВАНИЕ БАЗЫ КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ ПАЦИЕНТОВ ХСН НА ОСНОВЕ РЕТРОСПЕКТИВНЫХ И ПРОСПЕКТИВНЫХ ДАННЫХ. Собраны клинические данные для ретроспективной группы из 120 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), прошедших обследование в связи с предполагаемой операцией сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ) и каждые 6 месяцев после операции в течение 24 месяцев (4 визита в течение 2-х лет). Результаты систематизированы, проведен анализ данных, выявлены значительные отличия в группах с различными способами подбора задержки стимуляции электродов СРТ устройств. Для части пациентов из данной группы были записаны результаты дооперационного исследования магнитно-резонансной томографии (МРТ), N=10, и послеоперационного исследования КТ, проведенного в рамках процедуры неинвазивного электрофизиологического (ЭФ) картирования . Эти данные были использованы для построения персонифицированных моделей желудочков сердца и проведения численных экспериментов. Для части пациентов, N=25, были записаны изображения желудочков сердца в течение сократительных циклов во время эхокардиографического (ЭХОКГ) исследования. Эти данные были использованы для разработки предикторов эффективности ответа на СРТ. Начат набор данных в проспективной группе пациентов, направляемых на СРТ. К настоящему времени обследовано 56 пациентов. Для каждого пациента группы наряду со стандартными исследованиями проведена запись ЭКГ в 12 отведениях для оценки наличия полной блокады левой ножки пучка Гиса (ПБЛНПГ) и определения степени электрической диссинхронии миокарда, расширенный протокол эхокардиографии (ЭХОКГ) с записью нескольких циклов сокращения для последующего анализа с использованием методов спекл трекинг для оценки глобальной деформации и оценки механической диссинхронии миокарда; МРТ с контрастом (гадолиниум). Данные обрабатываются. На основе части изображений, полученных при помощи МРТ построены компьютерные модели, начаты вычислительные эксперименты по анализу влияния структурных изменений миокарда на пост-операционные показатели. Ближайшие послеоперационные исследования будут проведены через 6 месяцев после операции для обследованных пациентов в 2020 году. АНАЛИЗ РЕТРОСПЕКТИВНЫХ ДАННЫХ. Проведена классификация собранных ретроспективных данных с целью определения потенциальных предикторов успешности СРТ на основе клинических данных до имплантации. На основе данных 25 пациентов, для которых имелись динамические ЭХОКГ изображения левого желудочка (ЛЖ) в течение сократительного цикла, построено семейство прогностических моделей оценки вероятности успешности СРТ, учитывающих оригинальные индексы изменения формы ЛЖ в течение цикла (параметры функциональной геометрии). С использованием методов машинного обучения получена LDA-модель, демонстрирующая 100% предиктивную способность прогноза успешности СРТ для проанализированной выборки данных со 100% чувствительностью и специфичностью предсказания ответчиков на терапию. Этот результат указывает на значимость параметров функциональной геометрии для оценки состояния сократительной функции миокарда и потенциальной успешности синхронизации активности желудочков сердца. Результаты доложены на Конгрессе с международным участием "Сердечная недостаточность 2019" 6-7.12.2019 г. Москва, и будут опубликованы в журнале “Кардиология” (WoS, Scopus, см. Чумарная и др. в списке публикаций). Данный подход будет далее валидироваться с учетом расширения наполняемой в рамках проекта базы данных. На основе данных КТ, а также рентгеновских изображений, записанных в ходе операции, установлена связь между успешностью СРТ и расстоянием между виртуальными электродами, которое отражает близость ЛЖ электрода к зоне поздней активации миокарда. Построена прогностическая модель, демонстрирующая высокую значимость этого параметра, а также механической диссинхронии миокарда, оцененной методом тканевой допплерографии. Эти данные будут далее уточняться на фоне расширения базы данных. Полученные результаты демонстрируют возможность оптимизации расположения реальных электродов для повышения качества ресинхронизирующей терапии. РАЗРАБОТКА МЕТОДОЛОГИИ ПОСТРОЕНИЯ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННЫХ МОДЕЛЕЙ ПО КЛИНИЧЕСКИМ ДАННЫМ. На основе клинических данных о геометрии сердца, полученных методами КТ и МРТ, разработана технология автоматического построения детализированных анатомических моделей желудочков, позволяющих рассчитывать последовательность электрического возбуждения желудочков при различных режимах стимуляции, имитирующих бивентрикулярную стимуляцию с устройств СРТ. Решена задача автоматического устранения артефактов свечения электродов на КТ изображениях сердца с использованием методов машинного обучения. Для построения нейронной сети были использованы ретроспективные данные КТ исследований сердца для 37 пациентов после имплантации СРТ устройства. Результаты показывают хорошее качество восстановленного изображения, обеспечивающее правильное автоматическое построение анатомических моделей. В настоящее время разработанный подход проходит валидацию на более полном наборе данных. Результаты будут представлены на конференции «Международной молодежной школе-конференции “Современные проблемы математики и ее приложений» в феврале 2020 г. с последующей публикацией материалов в журнале, индексируемом в Scopus. По данным МРТ миокарда разработана технология определения структурных повреждений ткани и задания постинфарктных областей в модели желудочков. Разработано программное обеспечение для расчета последовательности активации желудочков при помощи модели Эйконала и расчета псевдо-ЭКГ на основе данных активации желудочков. Эта модель успешно заменяет значительно более трудоемкую детализированную моно- и тем более би-доменную модель проведения возбуждения в ткани и позволяет быстро проводить расчеты карты времени активации желудочков и на их основе производить расчет реалистичных псевдо-ЭКГ. Разработаны и апробированы подходы для идентификации параметров проводимости миокарда в электрофизиологических моделях желудочков сердца на основе клинических карт активации миокарда, зарегистрированных методами ЭФ-картирования. Работа выполнена на основе данных, предоставленных участникам международного проекта CRT-EPIGGY19 - Cardiac Resynchronization Therapy ElectroPhysiological challenge 2019 и содержащих цифровые модели сердца и данные ЭФ-картирования желудочков сердца свиней с искусственно вызванной блокадой левой ножки пучка Гиса и проведенной процедурой имплантации устройств СРТ. Предложено решение задачи оптимизации модели Эйконала, описывающего последовательность активации миокарда, за счет выбора параметров проводимости в узлах конечно-элементной сетки геометрической модели. Мы ограничили число параметров в задаче оптимизации, чтобы снизить ее размерность, на основе расчета градиентов входной электрофизиологической карты активации. Мы предложили суррогатную модель проводимости миокарда со свободными параметрами проводимости лишь в тех узлах модельной сетки, где наблюдаются локальные экстремумы градиентов карты активации, соответствующие зонам локальных экстремумов скорости проведения возбуждения в ткани. Проводимость в остальных узлах сетки задается методом Гауссовой регрессии. Такой подход обеспечил хорошее модельное приближение карт активации как до СРТ, так и после СРТ для тренировочного набора данных с ошибкой, не превышающей 3 мс. Важно, что мы получили различные значения параметров проводимости миокарда до и после операции СРТ, что согласуется с экспериментальными данными. Далее, на основе решения задачи идентификации проводимости миокарда и применения методов машинного обучения мы предложили подход к решению задачи предсказания ответа на СРТ, а именно предсказания карты активации сердца после СРТ по данным картирования до СРТ. Для этого методами машинного обучения мы настроили коэффициенты преобразования параметров проводимости до СРТ в параметры после СРТ (те и другие были получены на первом этапе решения задач идентификации параметров по своим картам активации) для тренировочного сета данных и затем использовали измененные “пост-СРТ” параметры для расчета карты активации после СРТ в модели. Результаты разработанной нами методики прогноза ответа на СРТ дали ошибку прогноза менее 10% для анализируемого набора данных. Результаты доложены на специальном симпозиуме участников проекта в рамках международной конференции MICCAI 2019, 22nd International Conference on Medical Image Computing and Computer Assisted Intervention в Китае и оказались наиболее успешными среди представленных результатов других групп. Статья принята к публикации в журнале Lecture Notes in Computer Science (WoS, см. Khamzin et al. в списке публикаций по проекту). Полученные результаты безусловно являются предварительными, поскольку данных для анализа было очень мало. Разработанный подход будет далее валидироваться на расширенном наборе данных, а также за счет предполагаемых модельных расчетов, на которых мы будем обучать наши алгоритмы. Мы планируем применить разработанные подходы к анализу данных неинвазивного ЭФ-картирования пациентов после имплантации СРТ и для идентификации параметров проводимости миокарда по данным ЭКГ, регистрируемым у пациентов до и после СРТ, а также при каждом последующем обследовании. ПИЛОТНЫЕ ЭКСПЕРИМЕНТЫ ПО АНАЛИЗУ ЭФФЕКТИВНОСТИ СРТ НА ПЕРСОНИФИЦИРОВАННЫХ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ МОДЕЛЯХ. Проведена серия пилотных вычислительных экспериментов на 10 индивидуальных моделях желудочков сердца пациентов, построенных на основе ретроспективных изображений компьютерной томографии (КТ) сердца после имплантации СРТ устройств. Эти изображения позволяют определить точное расположение установленных стимулирующих электродов у пациента. Исследовано влияние расположения стимулирующих электродов на характеристики псевдо-ЭКГ, рассчитываемой на основе карты активации миокарда. Исследованы потенциальные возможности применения эндокардиальной стимуляции ЛЖ, которая начинает использоваться в клинике, но ее преимущества по сравнению со стандартными вариантами эпикардиальной установки ЛЖ электродов мало изучены. Стимуляция ЛЖ в модели велась из центра одного из 17 сегментов с эндокардиальной поверхности, а положение электрода в ПЖ задавалось тремя различными способами, связанными с анатомическими возможностями установки электродов. Показано, что полное время активации желудочков и ширина QRS комплекса меняются при изменении положения стимулирующих электродов как в ПЖ, так и в ЛЖ. Для каждого из 10 рассмотренных случаев модель предсказывает наличие варианта расположения электродов с минимальным временем активации, всегда значительно меньшим, чем время активации из электродов, установленных во время имплантации СРТ устройств. Степень зависимости ширины QRS комплекса от положения ЛЖ электрода выражена в различной степени в рассмотренных моделях, указывая на влияние формы ЛЖ на результат стимуляции. В отличие от предварительных клинических данных, указывающих на связь успешности СРТ с удаленностью ПЖ и ЛЖ электродов, в модели была показана слабая корреляция между этим параметром и временем активации или шириной QRS. Хотя модельный результат согласуется с данными других авторов, требуется дальнейший анализ с учетом того ряда ограничений модели в пилотном исследовании, которые могут быть устранены в последующих экспериментах. РАЗРАБОТКА РЕДУЦИРОВАННОЙ МЕХАНИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ДЛЯ ПРЕДСКАЗАНИЯ МЕХАНИЧЕСКОГО ПОВЕДЕНИЯ ЛЖ И ИДЕНТИФИКАЦИИ ПАРАМЕТРОВ КЛЕТОЧНОЙ ФУНКЦИИ. В связи с огромной вычислительной трудоемкостью реализации механической модели ЛЖ сердца и практической невозможностью ее использовать в клинических приложениях, в рамках проекта разработана методология упрощения модели механического сокращения сердца с использованием клеточных моделей и регрессионных моделей. Этот подход заключается в следующем. На тренировочном сете симуляций, полученных в рамках детализированной 3D модели механической активности ЛЖ методами машинного обучения определяются коэффициенты связи между макросигналами изменения давления и объема ЛЖ и сигналами деформации и напряжения в клетках миокарда. Затем эти коэффициенты используются для предсказания изменения объема и давления при разнообразных тестах с изменением параметров модели, которые не использовались при обучении низкоразмерной модели. Редуцированная модель продемонстрировала высокую точность приближения макро-сигналов с ошибкой не более 2% для тренировочной выборки и не более 5% для тестовой. Редуцированная модель была использована для идентификации параметров модели по клиническим МРТ данным об изменении объема ЛЖ и колебаниям артериального давления. Процедура оптимизации параметров редуцированной модели продемонстрировала высокое качество приближения клинических данных и в случае модели сердца с нормальной геометрией и для сердца из группы с ХСН. Модель успешно воспроизводит снижение фракции выброса, увеличение длительности фаз сердечного цикла, наблюдаемые при ХСН. Это соответствие модельных и клинических данных было достигнуто за счет уменьшения значения параметра сократимости и увеличения характеристического времени выведения свободного кальция из цитозоля в клетках по сравнению с нормой. Таким образом, мы установили, что комбинированная настройка параметров гемодинамики, кинетики свободного кальция и сократимости в редуцированной модели позволяет адекватно воспроизвести клинически наблюдаемые характеристики сокращения ЛЖ. Разработанный подход будет валидироваться на последующих этапах работы по проекту и предполагает возможность его внедрения в клиническую практику для оценки сократительного статуса кардиомиоцитов у пациентов с ХСН и принятия врачебных решений. Статья по результатам этой работы принята в печать в журнал PLOS ONE (WoS, IF=2,77, Q1 (www.scimagojr.com), см. Di Achille et al. в списке публикаций). Информация о проекте представлена на сайте ИИФ УрО РАН https://iip.uran.ru/index.php/projects/rnf-project-191400134

 

Публикации

1. Ди Ачилле П., Парих Ж., Хамзин С.Ю.,Соловьева О.Э.,Козловски Д., Гурьев В. Model order reduction for left ventricular mechanics via congruency training PLOS ONE, - (год публикации - 2020).

2. Хамзин С.Ю., Докучаев А.Д., Соловьева О.Э. Prediction of CRT response on personalized computer models Lecture Notes of Computer Science, V. 12009 (год публикации - 2020).

3. Чумарная Т.В., Шахмаева Н.Б., Идов Э.М., Михайлов С.П., Соловьева О.Э. Модель прогноза эффективности сердечной ресинхронизирующей терапии на основе индексов функциональной геометрии левого желудочка. Кардиология, - (год публикации - 2020).


Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Все заявленные в плане на 2020 г. работы по проекту проведены, ожидаемые результаты получены. По объективным причинам 2020 г. набор проспективных клинических осуществлялся медленнее, чем было намечено, но данные в группе из 20 человек получены и их предварительный анализ проведен. Вместе с тем существенно расширена база ретроспективных данных (35 000 записей информации о 458 пациентах ретроспективной группы) благодаря применению разработанного нами программного обеспечения для автоматической обработки и анонимизации протоколов исследований пациентов за длительный период времени (см. п. 1.1). Кроме этого, нам удалось построить состоятельную прогностическую модель ответа на СРТ на основе комбинированных клинических и модельных данных, что не было запланировано на 2020 г. (см. п. 3.1). Также в дополнению к плану на 2020 г. мы реализовали модель проводящей системы Гиса-Пуркинье в желудочках сердца и показали эффективность стимуляции пучка Гиса по сравнению со стандартными методами бивентрикулярной стимуляции желудочков (см п. 2.4). Далее описание работ, выполненных в 2020 г., сгруппировано в соответствующие рабочие потоки (англ. WorkFlow (WF)) согласно общему заявленному плану и задачам, поставленным на отчетный период в 2020 г. WF1. Создание базы клинических данных пациентов с ХСН и их анализ 1.1. Продолжено формирование базы клинических данных. Собрана и проанализирована информация о 20 пациентах из проспективной группы исследования, прошедших операцию СРТ около 1 года назад. Установлены наиболее характерные точки поздней активации левого желудочка (ЛЖ). Показано, что у респондеров расстояние от поздней точки активации до стимулирующего полюса ЛЖ электрода достоверно меньше по сравнению с нереспондерами. Для автоматической обработки клинических документов разработан пакет программ, позволяющий извлекать и агрегировать обезличенные результаты медицинских исследований пациентов в виде нескольких таблиц, готовых для экспорта в базу данных. На основании полученных таблиц, создана база данных, которая пригодна для применения методов машинного обучения (кластеризации, классификации и регрессии). Собран наиболее полный набор данных для 278 пациентов, прошедших операцию ресинхронизирующей терапии (СРТ), содержащий информацию о визитах через 1, 2, 3 года после операции. Определен оптимальный послеоперационный срок для оценки эффективности СРТ равный двум годам. Установлено, что снижение ФК ХСН происходит раньше по сравнению с обратным ремоделированием ЛЖ. 1.2. Построено семейство прогностических моделей эффективности СРТ в зависимости от срока послеоперационного периода и способа оценки результативности терапии. Все модели имеют невысокую точность классификации респондеров и нереспондеров. При добавлении в модели параметров функциональной геометрии точность классификации значительно превышается по сравнению с моделями на основе параметров стандартных протоколов. Недостаточная прогностическая ценность дооперационных клинических данных для оценки вероятности успеха СРТ позволила выдвинуть гипотезу, что использование расчетов персонифицированных моделей сердца при бивентрикулярной стимуляции желудочков может существенно классификацию пациентов до операции. Эта гипотеза успешно подтверждена (см. WF3). Результаты доложены на конференциях и опубликованы в статьях: [2] Зюзин и др. IEEE (SCOPUS, WOS); [3] Любимцева и др. Кардиология (SCOPUS, РИНЦ); [5] Самунь и др.AIP Conference Proceedings (SCOPUS, WOS) (нумерация по списку публикаций по проекту) WF2. Создание пациент-ориентированных моделей, описывающих электрическую и механическую функции желудочков при ХСН 2.1. На основе клинических данных (КТ. МРТ) построена популяция из 37 персонифицированных моделей желудочков сердца, внутренних органов и торса пациентов, прошедших операцию СРТ. На построенных анатомических моделях желудочков, учитывающих структурные нарушения миокарда (постинфарктные рубцы, фиброз), рассчитывается карта активации миокарда и псевдо-ЭКГ на поверхности торса, адекватно воспроизводящая все значимые зубцы и характеристики ЭКГ. Для создания популяции пациент-специфичных моделей нами разработано программное обеспечение (ПО) для задания в сердце универсальной системы координат, которая существенно облегчает построение геометрической модели желудочков, определение анатомических регионов сердца, сегментов желудочка, задание координат стимулирующих электродов, а также визуализацию модели и ее результатов, например карты активации миокарда. Также нами разработано ПО, позволяющее задавать структурные нарушения миокарда желудочков, например, пост-инфарктные рубцы с различной степенью трансмуральной глубины повреждения в толще стенки, на основе информации о локализации повреждений по данным МРТ с контрастом. Для работы с ЭКГ, записанными на поверхности тела, мы также использовали универсальную систему координат на торсе, позволяющую удобно задавать координаты электродов для регистрации ЭКГ и получать карту анализируемых характеристик ЭКГ на поверхности торса. Для каждой из 27 моделей мы нашли индивидуальное значение параметра проводимости миокарда (задавая однородную проводимость неповрежденного миокарда), при котором модель воспроизводит псевдо-ЭКГ с максимальной шириной QRS, близкой к клиническому. В итоге мы получили когорту из 27 персонифицированных моделей, для которой коэффициент корреляции ширины QRS с клиническими значениями равен 1 (p<0,01). 2.2. Продолжена работа по идентификации параметров локальной проводимости сердца и предсказания карты активации после СРТ по данным ЭФ-картирования до СРТ, полученным на свиньях в рамках проекта CRT-EPIGGY. В 2020 г. был улучшен процесс обработки данных. Средняя ошибка для всех случаев составила в среднем ~ 3.5 мс, что ниже прошлогодней. Для предсказания карты активации после СРТ по данным до СРТ было протестировано несколько подходов, однако все они дали похожий результат со средней ошибкой ~ 7 мс. Мы пришли к выводу, что модель без дополнительных предположений не может предсказать локальные времена активации после СРТ с большой точностью. Это связано с тем, что в модели не учитываются процессы, из-за которых происходит изменение параметров локальной проводимости миокарда в остром ответе на СРТ у свиней. Проверка гипотез о возможных механизмах изменения проводимости предполагается на следующем этапе работ. По результатам челленджа CRT-EPIGGY международной командой участников проекта готовится материал для публикации, где будут сравниваться методы решения поставленной задачи и их результаты. Для решения задачи идентификации параметров локальной проводимости в персонифицированных моделях сердца человека мы апробировали применение популяционного подхода. Для создания популяции моделей с помощью метода латинского гиперкуба варьировали проводимости миокарда в широком диапазоне Всего для было сгенерировано 1200 наборов параметров и рассчитаны соответствующие модельные сигналы ЭКГ. Для оценки качества модели использовали метрику средней корреляции между модельными и клиническими сигналами ЭКГ и среди 1200 вариантов моделей выбрали модель с наибольшим средним значением корреляции. В модели, учитывающей непроводящие сегменты в миокарде, средняя корреляция достигла 0,75. Предполагается дальнейшее усовершенствование данного подхода. 2.3. На трехмерной механической модели ЛЖ (описана в отчете за 2019 г.) проведен анализ изменения основных характеристик сокращения ЛЖ до и после СРТ. Модель адекватно воспроизводит характерные аномалии сократительной активности ЛЖ, наблюдаемые у пациентов с ХСН – увеличенный конечно-диастолический объем ЛЖ, низкую ФВ, неоднородность локальных деформаций. При этом оказалось, что в модели синхронизация сокращения миокарда ЛЖ вследствие бивентрикулярной стимуляции не приводит к существенному увеличению фракции выброса. В связи с этим мы не стали проводить эксперименты по исследованию влияния различных вариантов возбуждения ЛЖ на его механическую функцию. Вместо этого мы начали работу на разрабатываемой нами редуцированной модели ЛЖ (см. отчет 2019) с целью получить популяцию моделей, правильно описывающих кривые давления и объема в более широком диапазоне величин. Для создания модельной популяции было выбрано несколько параметров клеточной модели механической активности кардиомиоцита, неизвестных из экспериментов, и параметров сосудистой системы. При помощи метода квази-Монте-Карло сгенерирован гиперкуб в диапазоне изменения параметров от 0 до 1000% от референтного значения, состоящий из 5000 наборов параметров. После отброса нереалистичных моделей, в популяции осталось 1023 модели в физиологическом диапазоне. На этой популяции проведен анализ на чувствительность выходных сигналов давления и объема ЛЖ к изменению параметров с помощью регрессии случайным лесом (random forest). Найдены параметры, наиболее влияющие на сокращение ЛЖ. На следующем этапе работ, опираясь на найденные параметры, мы будем строить физиологически допустимую популяцию моделей и популяцию моделей, описывающих нарушения функции ЛЖ при ХСН. 2.4. В дополнение к плану 2020 г. построена математическая модель системы Гиса-Пуркинье и интегрирована в персонифицированные модели желудочков сердца. Проведены пилотные эксперименты на одной из моделей при нормальной активации, полной блокаде левой ножки пучка Гиса (ПБЛНПГ) и полной блокаде правой ножки пучка Гиса (ПБПНПГ), рассчитаны сигналы ЭКГ в 12 стандартных отведениях. Полученные сигналы ЭКГ хорошо согласуются с экспериментальными данными. Показано, что все индексы диссинхронии и активации в модели при селективной стимуляции системы Гиса-Пуркинье оказались ниже, чем при бивентрикулярной стимуляции, предполагая эффективность этого перспективного способа ресинхронизации сердца. WF3. Виртуальное клиническое исследование эффективности СРТ при различных типах нарушений электрической и механической функции сердца при ХСН 3.1. Мы использовали построенные персонифицированные модели желудочков сердца 27 пациентов, прошедших операцию СРТ (см. п. 2.1), для оценки влияния анатомических особенностей геометрии желудочков пациентов, структурно-функциональных повреждений миокарда (локализация и размер постинфарктного рубца, фиброзных полей); локализации желудочковых электродов на показатели электрической активности сердца. В рамках нашей когорты из 27 моделей, которая продемонстрировала хорошее согласие с клиническими данными, мы оценили возможность улучшить результаты синхронизации активации миокарда желудочков за счет выбора расположения стимулирующих электродов. В качестве показателей электрической активации и диссинхронии в модели рассматривали максимальную ширину QRS комлекса (QRSd), полное время активации желудочков (TAT), а также индексы межжелудочковой и внутрижелудочковой диссинхронии. В каждой персонифицированной модели мы варьировали расположение стимулирующих электродов в 17 сегментах ЛЖ АНА модели, используемой в ЭХОкг. Стимуляцию проводили либо с эндокардиальной, либо с эпикардиальной поверхности ЛЖ. Для каждой из 27 моделей пациентов было рассчитано несколько десятков вариантов стимуляции (от 45 до 88 в зависимости от размеров инфарктного рубца) и проведено сравнение показателей электрической активации и диссинхронии при тестовом расположении электродов и при контрольном клиническом расположении СРТ электродов, определенном по данным послеоперационного КТ сердца. Для каждой модели мы определили оптимальное расположение ЛЖ электрода, для которого значение соответствующего признака было минимальным. При наилучшем расположении электродов в 85% моделей уменьшился ТАТ, для 77% моделей - уменьшился QRSd. Для 100% моделей снизились индексы внутрижелудочковой диссинхронии. Выбор оптимального электрода по всем рассмотренным типам активации дает улучшение результата СРТ в 88% моделей. Проведенное исследование показывает, что выбор оптимального расположения стимулирующих электродов, которое может быть предсказано в рамках моделирования, позволяет снизить все показатели электрической диссинхронии у пациентов. Наличие значимых связей между модельными и клиническими данными, которые мы обнаружили при анализе данных, позволило нам предположить, что объединение клинических данных и предсказаний персонифицированных моделей позволит улучшить классификацию пациентов и надежность предсказания успешности терапии. В дополнение к плану 2020 г. мы построили серию классификационных моделей для сравнения предсказательной силы клинических данных и данных симуляций. Задача классификатора - разделить ответчиков и неответчиков, определенных по послеоперационным критериям (КДО, КСО уменьшаются, ФВ увеличивается) на основе дооперационных данных и построить прогностическую модель, предсказывающую вероятность ответа на терапию по клиническим данным до операции (без стимуляции) и расчетам модели при бивентрикулярной стимуляции желудочков. Для сравнения мы провели классификацию на основе логистической регрессии или линейного дискриминантного анализа (LDA) по различным комбинациям данных для пациентов: только клинические, только модельные, комбинированные, модельные для различных вариантов стимуляции – всего 14 различных комбинаций данных. Наилучшими моделями по показателям ROC AUC оказались объединенные логистические регрессии по комбинациям признаков: (по модельным, по изменениям) и (по модельным, по изменениям, по клиническим): ROC AUC = 0.775, Специфичность = 0.8, Чувствительность = 0.75. LDA по 255 признакам показал самую высокую чувствительность классификатора: Чувствительность = 0.85, ROC AUC = 0.775, Специфичность = 0.7. Наиболее важный результат этого раздела работ заключается в том, что построенная прогностическая модель предсказывает значительное увеличение вероятности успеха операции в случае оптимального расположения электродов для большинства пациентов когорты. В этом случае средняя в группе вероятность успеха значительно повышается с 0,61 до 0,89. Кроме этого, 7 из 10 пациентов, ранее правильно классифицированных как неответчики по данным модели с клиническим расположением электродов, классифицируются как ответчики с вероятностью выше 0,95 по модельным данным для оптимальной стимуляции! Это пилотное исследование показало, что модельные данные оказались наиболее существенными для успешного построения классификаторов, разделяющих ответчиков и неответчиков. Результаты работ по разделу 3.1. готовятся к расширенной публикации в международном журнале (PLOS ONE), были представлены на конференции и опубликованы в статье Бажутина и др. (Scopus, WoS), см. [1] в списке публикаций) 3.2. Мы персонифицировали редуцированные модели сокращения ЛЖ по имеющимся данным изменения объема в течении цикла по данным ЭХОкг. Для этого была решена задача поиска параметров геометрии ЛЖ по данным ЭХОкг для каждого пациента. Затем для полученных геометрических моделей ЛЖ была решена задача поиска ненагруженного состояния, необходимого для описания динамики изменения давления и объема в сократительном цикле. Для каждой геометрической модели была решена задача оптимизации редуцированной модели по данных изменения объема ЛЖ до СРТ и после СРТ. Редуцированные модели хорошо воспроизводят увеличение ФВ и максимума dP/dt после СРТ. Однако дальнейший анализ изменения параметров в результате стимуляции оказался затруднительным из-за большого числа локальных минимумов задачи идентификации и существования множества решений. Поэтому на следующем этапе работ мы планируем сосредоточится на применении популяционного подхода для анализа изменения параметров механической модели после СРТ. Информация о проекте представлена на сайте ИИФ УрО РАН https://iip.uran.ru/index.php/main-science/projects/rnf-project-191400134

 

Публикации

1. - КОМПЬЮТЕРНУЮ МОДЕЛЬ СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ ПРЕЗЕНТОВАЛИ УРАЛЬСКИЕ УЧЁНЫЕ ВЕСТИ Урал, - (год публикации - ).

2. Бажутина А.Е. Докучаев А.Д. Хамзин С.Ю. Любимцева Т.А. Зубарев С.В. Лебедев Д.С. Соловьева О.Э. Optimization of Endocardial Electrode Positions to Enhance Cardiac Resynchronization Therapy Response: an in-Silico Study IEEE, USBEREIT 2020 (стр. 105-108) (год публикации - 2020).

3. Зюзин В., Неустроев Д., Мухратов А., Чумарная Т. Segmentation of 2D Echocardiography Images using Residual Blocks in U-Net Architectures IEEE, USBEREIT 2020 (стр. 499-502). (год публикации - 2020).

4. Любимцева Т. А., Солодушкин С. И., Чумарная Т. В., Лебедева В. К., Лебедев Д. С., Соловьева О. Э. Анализ взаимосвязи клинического и гемодинамического ответа на сердечную ресинхронизирующую терапию Кардиология, 60(1).с.154-155 (год публикации - 2020).

5. Мангилева Д.В., Докучаев А.Д., Хамзин С.Ю., Зубарев С.В., Любимцева Т.А., Лебедев Д.С., Соловьева О.Э. Removing Artifacts from Computed Tomography Images of Heart Using Neural Network with Partial Convolution Layer IEEE, USBEREIT 2020 (pp. 195-198) (год публикации - 2020).

6. Самунь В.С., Шека А.С., Чумарная Т.В., Соловьева О.Э. Comparison of neural network architectures for segmentation of the left ventricle on EchoCG images AIP Conference Proceedings, Volume 2313, Issue 1, 070014 (2020):1-6 (год публикации - 2020).