Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Проведенное в качестве начального этапа выполнения проекта формально-кинетическое исследование реакции Мицороки-Хека с арилхлоридами позволило найти условия проведения процесса, позволяющие при применении простой «безлигандной» каталитической системы (т.е. не содержащей добавок фосфиновых, аминовых, карбеновых или иных органических лигандов) на основе солей палладия получать за короткие времена реакции (15-40 минут) количественные выходы продуктов (смесь ДМФА-NBu4Br в качестве растворителя, температура 140⁰С, PdCl2 (0,4•10-3 М), NaOAc (0,65 М)). Для неактивированного хлорбензола с использованием указанной каталитической системы удалось достичь 60% выхода арилированных алкенов. При этом при варьировании условий проведения реакции всегда наблюдалась высокая и при этом крайне непродолжительная (5-10 минут) каталитическая активность с последующей быстрой полной остановкой реакции в результате дезактивации катализатора. На наш взгляд, такой характер кинетических зависимостей указывает на определяющее влияние процесса дезактивации каталитически активных соединений при протекании реакции как с активированным, так и с неактивированным арилхлоридами. Обнаруженная высокая чувствительность скорости реакции к концентрации арилхлорида указывает на его участие в ключевых для каталитического цикла процессах, в то время как отрицательная зависимость скорости реакции от концентрации второго субстрата – алкена – согласуется с его участием не только в процессе образования продуктов реакции, но и в побочных процессах дезактивации катализатора. Высокая чувствительность скорости реакции к концентрации растворимого предшественника катализатора (величины частных порядков 1,1-1,5), а также S-образный характер кинетических кривых указывают на возможное участие гетерогенных (в т.ч. наноразмерных) форм палладия в функционировании основного каталитического цикла реакции. Однако, с учетом имеющихся в литературе данных о сложных процессах превращения катализатора за пределами основного каталитического цикла реакции Мицороки-Хека, такой вывод на данный момент нельзя рассматривать как окончательный. В ходе первого этапа выполнения проекта были исследованы зависимости дифференциальной селективности реакции Мицороки-Хека в условиях конкуренции пары арилхлоридов или алкенов от природы и концентрации веществ-участников реакции для установления степени обратимости стадий каталитического цикла с участием конкурирующих субстратов. На основании зависимости дифференциальной селективности по конкурирующим арилхлоридам показано, что при переходе к неактивированному арилхлориду стадия окислительного присоединения к нольвалентному палладию становится обратимой. Этот принципиально новый результат позволяет опровергнуть доминирующее в течение многих лет в литературе мнение о том, что проблемы вовлечения в реакцию Мицороки-Хека арилхлоридов обусловлены низкой скоростью их окислительного присоединения к Pd(0), поскольку после обнаружения обратимого характера этой стадии становится ясно, что скорость реакции определяется другой, отличной от окислительного присоединения, стадией. Что же касается результатов исследования закономерностей дифференциальной селективности по конкурирующим алкенам, то они привели к другому неожиданному результату. Независимость величины дифференциальной селективности от природы арилгалогенида указывает на то, что общепринятая в течение нескольких десятилетий схема реакции Мицороки-Хека, согласно которой активация алкена реализуется путем его координации к продукту окислительного присоединения типа ArPdX, в действительности не реализуется, как минимум, в случае реакции с арилхлоридами при использовании «безлигандной» каталитической системы. Полученные данные указывают на активацию алкенов соединением палладия, не содержащем в своем составе арильного фрагмента из арилгалогенида. На наш взгляд, такие результаты согласуются с гипотезой т.н. кооперативного механизма, при котором активация арилхлорида и алкена осуществляются двумя различными паладийсодержащими частицами. Кроме того, проведение совместного анализа закономерностей дифференциальной селективности по конкурирующим алкенам и дифференциальной региоселективности по региоизомерным продуктам арилирования одного из конкурирующих алкенов показало существование дополнительной необратимой стадии каталитического цикла между координацией алкена к соединению палладия и образованием новой связи С-С. Имеющиеся данные пока не позволяют уверенно говорить о природе этой стадии, но получаемые кинетические закономерности однозначно указывают на ее наличие в схеме механизма образования продуктов арилирования алкена. При этом анализ интегральных кинетических зависимостей конкурирующих алкенов указывает на их участие в быстрой стадии каталитического цикла. С учетом данных об обратимости окислительного присоединения, можно сделать заключение о том, что скорость каталитической реакции не лимитируется стадиями, в которых осуществляется активация субстратов.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В результате использования нового подхода к изучению кинетики сложных реакций, заключающегося не в традиционном измерении каталитической активности (скорости) процессов, а измерении его дифференциальной селективности, ставшего доступным благодаря применению анализа фазовых траекторий реакции, на первом этапе проекта были обнаружены противоречия экспериментальных данных классическому механизму реакции Мицороки-Хека. Была выдвинута гипотеза о реализации в условиях «безлигандного» катализа реакции Мицороки-Хека (т.е. с применением каталитических систем, не содержащих добавок фосфиновых, аминовых, карбеновых или иных органических лигандов) так называемого кооперативного (нелинейного) механизма катализа, предполагающего активацию сочетающихся арилгалогенида и алкена двумя соединениями палладия в двух сосуществующих каталитических циклах, а также о существовании дополнительной необратимой элементарной стадии между стадией активации алкена и стадией, определяющей региоселективность образования двух региоизомерных продуктов из этого алкена. В серии дополнительных экспериментов в условиях конкуренции двух различных пар алкенов было продемонстрировано, что величина дифференциальной селективности, оцениваемая по наклону фазовых траекторий, а также по результатам регрессионного анализа, проявляет крайне слабую чувствительность к природе арильного заместителя и противоиона арилирующего реагента. Наблюдаемые закономерности не могут быть объяснены с точки зрения общепринятого «линейного» механизма реакции Мицороки-Хека, предполагающего последовательную активацию арилгалогенида и алкена. Для установления состава комплексов палладия, активирующих арилхлориды и алкены в «безлигандных» условиях реакции Мицороки-Хека, были проведены серии экспериментов по исследованию характера влияния добавок галогенидных солей на величину дифференциальной селективности, определяемой в различных элементарных стадиях ее каталитического цикла. Совокупность экспериментальных данных, полученных в условиях конкуренции двух пар арихлоридов с различными реакционными способностями, указывала на влияние природы катиона и аниона присутствующей в каталитической системе галогенидной соли аммония или лития на величину дифференциальной селективности. Согласно общепринятым представлениям о механизме реакции Мицороки-Хека, конкуренция арилгалогенидов осуществляется в стадии их окислительного присоединения к комплексам Pd(0). Таким образом, полученные данные указывают на присутствие галогенид-ионов в составе таких активных комплексов. В этом случае эти комплексы должны иметь анионную природу, и способны образовывать ионные пары с присутствующими в системе катионами. Последнее подтверждается различной дифференциальной селективностью в присутствии добавок солей, отличающихся природой катиона. При исследовании характера влияния добавок галогенидных солей на дифференциальную селективность реакции Мицороки-Хека по конкурирующим алкенам изменение величины дифференциальной селективности было зафиксировано только при высоких концентрациях таких солей (800 эквивалентов в расчете на загружаемый в систему палладий), указывая на вхождение галогенид-ионов в состав активных комплексов палладия, активирующих алкены, только при высоких избытках соединений-источников таких ионов по отношению к палладию. Учитывая, что в условиях реакций кросс-сочетания, к которым относится реакция Мицороки-Хека, в реакционных системах в соответствии с моделью «каталитического коктейля» одновременно присутствуют истинно растворенные молекулярные комплексы палладия, а также наноразмерные и более крупные частицы металлического палладия, потенциально способные проявлять каталитическую активность, были проведены серии экспериментов, направленные на различение механизмов гомогенного и гетерогенного катализа в реакции с арилхлоридами. Для этого условия проведения реакции варьировались таким образом, чтобы изменения происходили только в одной из потенциально активных форм катализатора, а все остальные формы оставались неизменными. Принимая во внимание многочисленные литературные данные о характере превращения различных растворенных и твердых форм палладия в ходе реакции Мицороки-Хека при использовании «безлигандных» каталитических систем, таким требованиям к варьируемым параметрам удовлетворяли природа и концентрация палладиевого предшественника катализатора (растворимые в условиях реакции соли Pd(+2), а также нерастворимые соединения Pd(0) и Pd(+2), нанесенные на твердые инертные подложки ) и присутствие в системе добавок соединений-восстановителей. В этой ситуации состав потенциальных лигандов в растворе, способных образовываться комплексы с палладием (анионы основания, экзогенные и эндогенные галогенид-ионы) остается неизменным, соответственно, и состав молекулярных комплексов палладия не будет меняться. В случае протекания катализа на этих комплексах величина дифференциальной селективности будет постоянной. При этом процесс агломерации палладия с образованием наноразмерных и более крупных частиц палладия имеет нелинейный характер, вследствие чего размер и/или форма этих частиц, формирующихся in situ в реакционной системе, будет изменяться, приводя к изменению наблюдаемой величины дифференциальной селективности (наклона фазовой траектории) в случае их каталитической активности. В результате проведения таких экспериментов было показано отсутствие чувствительности дифференциальной селективности в условиях конкуренции и арилхлоридов, и алкенов, а также дифференциальной региоселективности по продуктам сочетания одного арилхлорида и одного алкена к варьированию перечисленных параметров. Такой результат указывает на протекание реакции в растворе по механизму гомогенного катализа. Для установления путей превращения катализатора в «безлигандных» условиях реакции Мицороки-Хека с арилхлоридами нами было проведено операндо спектроскопическое исследование, включающее анализ кинетических закономерностей образования продукта реакции (концентрации, скорости и дифференциальной селективности) совместно с анализом кинетики изменения концентраций детектируемых спектроскопически соединений палладия. Было показано, что в реакционном растворе обнаруживаются ацидокомплексы палладия [PdBr4]2-, и их концентрация драматически меняется в ходе каталитического процесса. Анализ данных в рамках модели классического линейного механизма приводил к противоречивым результатам. При этом в настоящий момент доказательство адекватности альтернативного кооперативного механизма по данным операндо спектроскопии нуждается в проведении дополнительных исследований, запланированных на следующем этапе проекта. Результаты проекта также отражены в материалах, опубликованных на сайте Иркутского государственного университета (https://isu.ru/ru/news/2020/details/news-id8371/) и медиахолдинга АС Байкал ТВ (https://as.baikal.tv/%D1%83%D1%87%D0%B5%D0%BD%D1%8B%D0%B5-%D1%85%D0%B8%D0%BC%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%BE%D0%B3%D0%BE-%D1%84%D0%B0%D0%BA%D1%83%D0%BB%D1%8C%D1%82%D0%B5%D1%82%D0%B0-%D0%B8%D1%80%D0%BA%D1%83%D1%82/).

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Проведен совместный анализ результатов комплексного кинетического исследования реакции Мицороки-Хека в условиях использования «безлигандных» каталитических систем, включающего исследования закономерностей каталитической активности, дифференциальной селективности и превращения экспериментально фиксируемых форм палладия в конкурентных и неконкурентных условиях. На основании анализа разработана непротиворечивая схема механизма функционирования каталитического цикла реакции Мицороки-Хека с активированными и неактивированными арилхлоридами. Предложенная схема имеет ряд особенностей, учет которых является принципиальным с точки зрения управления каталитическим процессом для увеличения его эффективности. Установленная высокая чувствительность реакции к концентрации и природе арилхлорида указывает на его участие не только как реагента в стадии основного каталитического цикла (окислительном присоединении к соединениям Pd(0)), но и в лежащем за его пределами процессе образования активных растворенных молекулярных комплексов из формирующихся in situ частиц коллоидного палладия. При этом активация арилхлорида, вопреки общепринятым представлениям, осуществляется в быстрой обратимой стадии каталитического цикла. Активными в этой стадии являются комплексы палладия, содержащие в своем составе эндогенные и/или экзогенные галогенид-ионы, которые имеют анионную природу и способны образовывать ионные пары с присутствующими в системе некоординирующимися катионами. Активация второго субстрата реакции Мицороки-Хека – алкена - осуществляется в элементарной стадии, не включающей взаимодействия алкена с сигма-арильным комплексом типа ArPdX, что противоречит «классическому» варианту механизма реакции, получившему широкое распространение в течение последних нескольких десятилетий. Таким образом, активация сочетающихся в реакции субстратов осуществляется в двух различных сосуществующих каталитических циклах по т.н. кооперативному механизму катализа, включающему нелинейную стадию взаимодействия двух палладийсодержащих интермедиатов. При этом активация алкена также происходит в быстрой стадии, что с учетом данных об обратимости элементарной стадии окислительного присоединения позволяет заключить, что скорость каталитической реакции не определяется стадиями, в которых осуществляется активация субстратов. Совместный анализ величин дифференциальной селективности, определяемой в различных узлах сопряжения в условиях т.н. «искусственной» и естественной многомаршрутности, указывает на существование в каталитическом цикле реакции Мицороки-Хека необратимой элементарной стадии между стадиями, определяющими селективность по конкурирующим алкенам и региоселективность по продуктам превращения каждого из конкурирующих алкенов. В рамках гипотезы нелинейного кооперативного механизма катализа такой необратимой стадией может являться нелинейная стадия взаимодействия двух палладиевых интермедиатов, образующихся в результате активации арилхлорида и алкена в сопряженных каталитических циклах. При этом в состав активных палладийсодержащих интермедиатов входят эндогенные и/или экзогенные галогенид-ионы. Крайне важным является то, что во всех стадиях каталитического цикла активными в «безлигандных» условиях реакции Мицороки-Хека являются истинно растворенные молекулярные комплексы палладия. Проведена проверка гипотезы быстрого обратимого характера стадии окислительного присоединения в каталитическом цикле реакции Мицороки-Хека в условиях конкуренции арилхлорида и арилбромида или арилиодида. Величины относительных реакционных способностей конкурирующих субстратов, оцениваемые с помощью регрессионного анализа, проявляли высокую чувствительность к природе галогенидного противоиона и заместителя в пара-положении бензольного кольца арилгалогенида, конкурирующего с арилхлоридом. Тем не менее, во всех проведенных экспериментах эти величины оказывались соизмеримыми с реакционной способностью арилхлорида, что однозначно опровергает распространенную гипотезу о резком падении скорости окислительного присоединения арилхлорида к нольвалентному палладию как основной причине низкой реакционной способности субстратов такого типа в реакции Мицороки-Хека. Закономерности изменения величины ДС в условиях конкуренции 4-хлорацетофенона и 4-бромтолуола при варьировании природы и концентрации общего для конкурирующих субстратов реагента – алкена – были адекватны кинетическому уравнению, полученному в приближении обратимого характера селективность-определяющей стадии, которой, согласно общепринятым представлениям, является окислительное присоединение арилгалогенидов к нольвалентному палладию. Таким образом, результаты этой серии экспериментов подтверждают сделанные в условиях конкуренции пары арилхлоридов выводы о быстром обратимом характере окислительного присоединения в «безлигандных» условиях реакции Мицороки-Хека. Обнаруженная в условиях конкуренции арилбромида и арилхлорида высокая чувствительность величины дифференциальной селективности, а также стабильности работы катализатора к природе и концентрации галогенидной соли тетраалкиламмония указывает на участие этого компонента в образовании каталитически активных соединений, в том числе в процессах его формирования и регенерации. На основании анализа схемы механизма каталитического цикла и сопряженных с ним процессов превращения катализатора были определены параметры проведения экспериментов, оказывающие ключевое влияние на величину каталитической активности и стабильность работы катализатора в «безлигандных» условиях реакции Мицороки-Хека с арилхлоридами, к которым относятся природа и концентрация арилхлорида, добавка галогенидной соли и природа растворителя. Оптимизация экспериментального протокола, проведенная с использованием наименее активного из применяемых в ходе проекта неактивированного хлорбензола показала, что для достижения количественных выходов продуктов реакции Мицороки-Хека с неактивированными и активированными арилхлоридами в наиболее привлекательных с практической точки зрения «безлигандных» условиях оптимальным является использование каталитической системы PdCl2+NaOAc+NBu4Br в NMP в условиях достаточных избытков арилхлорида и бромистого тетрабутиламмония по отношению к загружаемому в систему палладию. Все получаемые в ходе проекта результаты были проанализированы с точки зрения их адекватности предложенной схеме нелинейного кооперативного механизма катализа. Проведено симулирование интегральных кинетических зависимостей с использованием набора кинетических уравнений, описывающих предложенную схему механизма с учетом сопряженных процессов формирования, дезактивации и регенерации каталитически активных соединений палладия. В результате показано удовлетворительное соответствие симулированных зависимостей экспериментальным кинетическим данным, указывающее на возможность реализации предложенной гипотезы механизма в используемых условиях.