КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 19-74-20123
НазваниеМультифункциональные бор-содержащие наноконструкции на основе конъюгатов терапевтических нуклеотидов с человеческим сывороточным альбумином для визуализации и терапии злокачественных опухолей
РуководительСильников Владимир Николаевич, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл
| Период выполнения при поддержке РНФ | 2019 г. - 2022 г. |
Конкурс№31 - Конкурс 2019 года по мероприятию «Проведение исследований на базе существующей научной инфраструктуры мирового уровня» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.
Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни, 04-208 - Молекулярная биология
Ключевые словаРак, глиома, таргетные препараты, направленная доставка, бинарная лучевая терапия, бор-нейтронзахватная тераностика, антиметаболиты нуклеинового обмена, модификация альбумина, мультимодальная визуализация
Код ГРНТИ31.23.29
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Рак одна из самых тяжелых и трудноизлечимых болезней на земле. Лечение онкологических заболеваний представляет собой комплекс мероприятий, включающих в себя локализацию опухоли, максимальное хирургическое удаление опухолевой ткани, химио- и лучевую терапию. В последние годы, в связи со стремлением минимизировать вредное побочное воздействие на пациента, возник новый класс препаратов, обеспечивающих как терапевтическое воздействие на опухоль, так и её визуализацию. Данные препараты получили название «тераностики». Создание мультифункциональных конструкций, способных узнавать опухолевые клетки, специфически связываться с ними, обеспечивая возможность их прижизненной визуализации (диагностическая функция) и, одновременно, вызывать их гибель (терапевтическая функция) – чрезвычайно интересная, амбициозная и сложнейшая задача. Для ее решения требуется консолидация специалистов разных научных дисциплин (биологов, биохимиков, химиков и физиков). Для успешной реализации уникальных возможностей бор-нейтронзахватная терапия (БНЗТ) в клинической практике в настоящее время решена физико-техническая проблема, касающаяся разработки и введению в эксплуатацию компактных источников терапевтических нейтронов малой мощности, которые могут быть размещены в любой онкологической клинике. Благодаря этому, у нашей страны есть все шансы стать мировым лидером в создании тераностиков для такой перспективной области терапии наиболее агрессивных опухолей, как БНЗТ. Однако БНЗТ, использующая для наведения ионизирующего излучения на мишень бор-содержащие препараты, будет успешной только в случае накопления в опухолевой ткани достаточного количества атомов 10В. В связи с этим, становится актуальной проблема адресной доставки в раковые клетки бор-содержащих терапевтических конструкций. Другая проблема, сдерживающая создание и внедрение высокоэффективных препаратов для БНТЗ, связана с несовершенством методов оценки успешности доставки терапевтических конструкций в клетки органа-мишени, а также контроля эффективности, продолжительности и последствий воздействия их на мишень.
Цель Проекта – развитие методологии получения на основе модифицированных форм альбумина таргетных мультифункциональных наноконструкций для мультимодальной детекции и комбинированной химической и бор-нейтронозахватной терапии злокачественных опухолей.
Для достижения цели в рамках Проекта будут решены следующие задачи:
1) разработка на основе антиметаболитов нуклеинового обмена (фторпиримидинов) высокоадаптируемых методов синтеза гибридных терапевтических нуклеотидов, содержащих атомы 10В и ЯМР метку (ядра 19F);
2) разработка подходов к ковалентному присоединению бор-содержащих терапевтических нуклеотидов к белку-транспортеру через линкер, обеспечивающий программированное высвобождение наноконструкцией активной фармацевтической субстанции в опухолевых клетках мишени (терапевтический блок тераностика для комбинированной химической и бор-нейтронозахватной терапии злокачественных опухолей); функционализация терапевтического блока линкером с биоортогональной функциональной группировкой для ковалентного присоединения к диагностическому блоку тераностика;
3) разработка подходов сайт-специфического декорирования человеческого сывороточного альбумина адресной молекулой, флуорофором и ЯМР метками (ядра 19F), обеспечивающими направленную доставку белка-транспортера в клетки-мишени и возможность прижизненной мультимодальной молекулярной визуализации анатомических структур методами оптической и магнитно-резонансной томографии на ядрах 19F (диагностический блок тераностика); функционализация диагностического блока линкером с комплементарной биоортогональной группировкой для ковалентного присоединения к терапевтическому блоку тераностика.
4) объединение в пределах одной молекулы путем взаимодействия комплементарных биоортогональных группировок, двух форм альбумина, одна из которых является детектируемым с помощью 19F-ЯМР/МРТ и оптической томографии молекулярным зондом (детектируемый блок), а вторая – отвечает за терапевтический эффект (терапевтический блок);
5) разработка методологии комплексной оценки токсичности и противоопухолевой активности мультифункциональных тераностиков в экспериментах in vitro и in vivo;
6) оптимизация с помощью стратегии и методов медицинской химии соединений-лидеров, отобранных по результатам первичного тестирования;
7) оценка противоопухолевой эффективности мультифункциональных тераностиков в комбинированной бор-нейтронозахватной и химической терапии глиом с применением моделей экспериментальной онкологии и компактного ускорительного источника нейтронов нового типа, разработанного специалистами Института ядерной физики СО РАН
Комплексное междисциплинарное экспериментальное исследование, запланированное в рамках данного Проекта, приведет к разработке на основе транспортного белка крови мультифункциональных наноконструкций для тераностики рака, доставку которых можно будет отслеживать методами флуоресцентной и магнитно-резонансной томографии на ядрах 19F, и которые будут инициировать различные взаимодополняющие формы клеточной гибели: посредством запрограммированного высвобождения в клетках мишени химиотерапевтического препарата – антиметаболита нуклеинового обмена, и наведения ионизирующего излучения на мишень при бинарной лучевой терапии.
Ожидаемые результаты
Разработка и производство противоопухолевых препаратов является приоритетным направлением крупных зарубежных фармкомпаний, большинство из которых имеют в своем составе отделение онкологии. Рынок данных препаратов имеет позитивную тенденцию к росту. Более 10 противоопухолевых препаратов входят в топ 200 фармацевтических продуктов по объему продаж. Суммарный объем рынка таких лекарственных средств в России в 2017 году составил около 72 млрд рублей в ценах закупки (данные IQVIA).
Основным потребителем разрабатываемых мультифункциональных наноконструкций для детекции и лечения рака в России является государство, так как, в соответствии с Федеральным законом о федеральном бюджете, онкологические заболевания выделены в группу нозологий, для лечения которых лекарственные средства закупаются централизованно. Поэтому государство заинтересовано как в снижении затрат на терапию и выполнение социальных гарантий, так и в увеличении эффективности терапии. Сведение воедино, т. е. в пределах одной терапевтической наноконструкции, блоков, обеспечивающих одновременно и терапевтический эффект, и визуализацию, является необходимым условием разработки инновационных противоопухолевых препаратов, в том числе и препаратов для БНЗТ. Значение работ по данным направлениям возрастает в связи с созданием отечественного компактного источника нейтронов малой мощности, пригодного для клинического применения.
Запланированное в рамках Проекта исследование направлено на развитие методологии получения на основе модифицированных форм альбумина новых перспективных препаратов для тераностики злокачественных опухолей. Итоговым результатом предлагаемого Проекта будут мультифункциональные наноконструкции для тераностики злокачественных опухолей, адресную доставку которых в клетки-мишени можно будет отслеживать методами флуоресцентной и магнитно-резонансной томографии на ядрах 19F, при этом, при условии попадания их в раковые клетки, будет обеспечено уничтожение последних: а) посредством запрограммированного высвобождения наноконструкцией антиметаболита обмена нуклеиновых кислот; б) частицами с высокой энергией, генерируемыми при облучении эпитепловыми нейтронами атомов бора в составе антиметаболита.
Поскольку создание на основе человеческого сывороточного альбумина препаратов для детекции и лечения рака является активно разрабатываемым подходом в ведущих странах мира, дальнейшее развитие данного направления имеет широкие перспективы. В результате выполнения Проекта будут разработаны уникальные мультифункциональные наноконструкции для тераностики злокачественных опухолей. Идеальная диагностическая и лечебная процедуры у пациентов с злокачественными опухолями должны решить, как диагностические задачи – с высокой чувствительностью и надежностью (низкой частотой ложноположительных/ложноотрицательных результатов) визуализировать опухолевые очаги, так и иметь высокий терапевтический потенциал. В ответ на эти требования исполнителями Проекта будет разработана мультифункциональная конструкции, которая, по сути будет интегральным препаратом, обеспечивающим как детекцию, так и лечение опухоли. Благодаря, с одной стороны, мультимодальной визуализации опухолевых очагов методами МРТ и флуоресцентной томографией, а, с другой, избирательному воздействию непосредственно на клетки злокачественных опухолей с привлечением технологии бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ), конструкция обеспечит прогресс медицинской помощи в лечения онкологических больных. Следовательно, задача внедрения результатов настоящего исследования в такой социальный сектор экономики как здравоохранение будет стратегической, поскольку оно направлено на создание и использование новых перспективных технологий для медицины, развитие которых определяет конкурентные преимущества не только в масштабах государства, но на мировом уровне.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В мировой практике бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) рассматривается как перспективная экспериментальная методика для лечения злокачественных опухолей. Основой методики является селективное накопление в опухолевых клетках нерадиоактивного изотопа бор-10 и последующее облучение нейтронами. Результаты лечения БНЗТ зависит от многих факторов, в частности, от средств доставки, которые используются для транспорта бора-10 к опухолевой ткани. Агенты доставки бора должны иметь низкую токсичность. Они должны обеспечивать накопление бор-10 в раковой ткани, одновременно способствуя быстрому выведению его из организма. Наконец, их перемещение в организме должно отслеживаться в режиме реального времени. Одними из наиболее многообещающих методов для отслеживания в режиме реального времени мультифункциональных наноконструкций в живых организмов являются метод ЯМР-томографии (МРТ) и оптической томографии, среди которых первенство принадлежит флуоресцентным методам. Главной задачей при разработке методов МРТ и оптической томографии является правильный подбор спектральных свойств контрастирующих агентов для молекулярных событий. В последние годы получены уникальные результаты по повышению чувствительности методов ЯМР/МРТ путем разработки зондов, в структуре которых присутствуют группировки, обеспечивающие регистрацию по сигналу 19F-ЯМР.
В рамках данного Проекта предполагается развить методологию получения на основе человеческого сывороточного альбумина мультифункциональных наноконструкций для тераностики злокачественных опухолей, перемещение которых можно будет отслеживать в режиме реального времени при помощи оптической и магнитно-резонансной томографии, и которые будут «обучены» выслеживать раковые клетки, помечая их флуоресцентной и магнитно-резонансной меткой, и уничтожать клетки-мишени посредством запрограммированного высвобождения химиотерапевтического препарата и бор-нейтронозахватной терапии.
Известная структура человеческого сывороточного альбумина (HSA), возможность получения рекомбинантного белка, высокая стабильность в широком диапазоне рН, температуры и разных растворителях, возможность хранения растворов белка в течение многих лет, делают альбумин привлекательным кандидатом для использования в качестве биосовместимой макромолекулярной молекулы-транспортера в дизайне визуализирующих и терапевтических наноконструкций.
В отчетный период исполнителями Проекта разработан подход к получению на основе альбумина бимодальных борсодержащих мультифункциональных наноконструкций для тераностики злокачественных опухолей. Подход основан на реакциях «тиол-клик» химии и природной посттрансляционной модификации белка – N-гомоцистеинилировании с использованием аналогов природного модификатора – производных тиолактона гомоцистеина.
Получение борсодержащей мультифункциональной наноконструкции для тераностики злокачественных опухолей включает следующие стадии:
а) путем селективной модификации остатка Cys-34 человеческого сывороточного альбумина малеимидным производным флуоресцентного красителя и последующего N гомоцистеинилирования производным тиолактона гомоцистеина, содержащим остатки фторорганического соединения, получают биосовместимый бимодальный молекулярный зонд, детектируемый с помощью магнитно-резонансной томографией/магнитно-резонансной спектроскопией на ядрах 19F и флуоресцентной томографией (InSyTe™ FLECT/CT).
б) получение мультифункциональной наноконструкции для БНЗТ осуществляют путем декорирования бимодального молекулярного зонда на основе альбумина остатками клозо-додекабората через сопряженное присоединение по Михаэлю. Взаимодействие малеимидного производного клозо-додекабората с белком обеспечивается за счет сульфгидрильной группы остатка гомоцистеина, введенного в процессе N гомоцистеинилирования альбумина с использованием фторпроизводного тиолактона гомоцистеина.
При инкубации клеток с разработанной борсодержащей мультифункциональной наноконструкцией не выявлено значительного снижения жизнеспособности клеток по сравнению с нативным альбумином. Данный результат обеспечивает экспериментальную поддержку предположения, что человеческий сывороточный альбумин является привлекательным кандидатом на роль белка-транспортера в системах доставки борсодержащих препаратов для БНЗТ.
Публикации
1. Попова Т.В., Крумкачева О.А., Бурмакова А.С., Спицина А.С.,Захарова О.Д., Лисицкий В.А., Кирилюк И.А., Сильников В.Н., Бовман М.К., Багрянская Е.Г., Годовикова Т.С. Protein modification by thiolactone homocysteine chemistry: a multifunctionalized human serum albumin theranostic RSC Medicinal Chemistry (до 2020 г. MedChemComm), - (год публикации - 2019)
2. Аврамчук Т., Захарова О., Королева Л., Панасенко Г., Лисицкий В., Таскаев С. Сильников В., Годовикова Т. Multifunctionalized human serum albumin as versatile theranostic nanoplatform for boron neutron capture therapy Novosibirsk, Akadempark, - (год публикации - 2019)
3. Сильников В.. Попова Т., Годовикова Т., Захарова О., Королева Л., Панасенко Г., Лисицкий В., Акулов А., Шевелев О., Завьялов Е., Таскаев С. Special features of albumin as a carrier for anticancer theranostic agents: A thiolactone entity as a latent thiol functionality to prepare multimodal closo-dodecaborate-conjugated human serum albumins Novosibirsk, Akadempark, - (год публикации - 2019)
Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В мировой практике бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) рассматривается как перспективная экспериментальная методика для лечения злокачественных опухолей. Основой методики является селективное накопление в опухолевых клетках нерадиоактивного изотопа бор-10 и последующее облучение опухоли эпитепловыми нейтронами.
Ключевым моментом БНЗТ является накопление в опухолевой ткани достаточного количества бора-10 (>10 мкг на 1 гр ткани). В связи с чем, актуальной становится задача создания средств направленной доставки бора с возможностью контроля его накопления в режиме реального времени.
В рамках данного Проекта предполагается создание на основе человеческого сывороточного альбумина мультифункциональных наноконструкций для тераностики злокачественных опухолей. Создаваемые конструкции будут избирательно накапливаться в раковых клетках, помечая их флуоресцентной и магнитно-резонансной меткой, и уничтожать клетки-мишени посредством противоопухолевых терапевтических агентов и/или бор-нейтронозахватной терапии.
На основе методик, разработанных на предыдущем этапе проекта, в отчетный период исполнителями Проекта осуществлен дизайн и синтез ряда мультифункциональных наноконструкций для тераностики злокачественных опухолей на основе человеческого сывороточного альбумина, а также наночастиц золота, декорированных модифицированным альбумином. Все конструкции включают в свой состав несколько функциональных блоков: Краситель для оптической визуализации или визуализации методом оптической томографии, спектральные характеристики красителя в конкретной конструкции различаются для экспериментов in vivo и in vitro. Молекулы, содержащие трифторметильные группы, для визуализации с помощью магнитно-резонансной томографии или количественной оценки накопления тераностика методом магнитно-резонансной спектроскопии на ядрах 19F. Терапевтические молекулы – противоопухолевые нуклеозиды и/или борсодержащие кластеры для БНЗТ.
Строение всех полученных конструкций подтверждено широким набором физико-химических методов (ЯМР-спектроскопия на различных ядрах, масс-спектрометрия, электронные спектры поглощения, спектры флюоресценции и др.)
Для всех полученных наноконструкций была сделана оценка прямого цитотоксического эффекта in vitro на опухолевых клетках различного генеза: на клетках линии MCF-7 (аденокарцинома молочной железы) и клетках линии T98G (мультиформная глиобластома человека). В случае борсодержащих мультифункциональных наноконструкций не выявлено значительного снижения жизнеспособности клеток по сравнению с нативным альбумином. Данный результат экспериментально подтверждает предположение, что человеческий сывороточный альбумин может служить основным белком-транспортером в системах доставки борсодержащих препаратов для БНЗТ.
На примере клеточной культуры глиобластомы человека в экспериментах in vitro несколькими методами показано эффективное подавление пролиферации раковых клеток, обработанных мультифункциональными борсодержащими конструкциями, при облучении их эпитепловыми нейтронами .
Публикации
1. Попова Т.В., Пышная И.Е., Захарова О.Д., Акулов А.Е., Шевелев О.Б., Полетаева Ю.Е., Завьялов Е.Л., Сильников В.Н., Рябчикова Е.И., Годовикова Т.С. Rational design of albumin theranostic conjugates for gold nanoparticles anticancer drugs: where the seed meets the soil? Biomedicines, - (год публикации - 2021)
2. Расколупова В.И. Попова Т.В., Захарова О.Д., Абрамова Т.В., Сильников В.Н. New BODIPY Dye with a Large Stokes Shift for Biopolymer Labelling MDPI, - (год публикации - 2020) https://doi.org/10.3390/ecsoc-24-08304
Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Лидирующее место в структуре нейроонкологических заболеваний занимают глиобластомы – нейроэктодермальные опухоли головного мозга человека, заболеваемость которыми с каждым годом продолжает расти. Высокая социальная значимость этого заболевания требует создания чувствительных методов визуализации опухоли в мозгу и разработки новых препаратов, усиливающих специфичность и эффективность противоопухолевой терапии. МРТ является в данном случае наиболее перспективной методикой, предоставляющей самые широкие диагностические возможности, а БНЗТ является экспериментальной формой бинарной лучевой терапии, которая избирательно нацеливает и повреждает опухолевые клетки, даже в очень сложном сценарии, когда злокачественная опухоль проникает в окружающие ткани.
В рамках Проекта исполнителями разработана методология получения на основе модифицированных форм альбумина борсодержащих мультифункциональных наноконструкций, дизайн которых предусматривает возможность использовать их для тераностики злокачественных опухолей. При условии попадания препаратов в раковые клетки, уничтожение последних будет обеспечено: а) частицами с высокой энергией, генерируемыми при облучении эпитепловыми нейтронами атомов бора в составе closo-додекабората; б) посредством запрограммированного высвобождения активной фармацевтической субстанции для химиотерапии злокачественных опухолей. Терапевтической компонентой наноконструкции для химиотерапии злокачественных опухолей является остаток теноилтрифторацетона (TFA), основной биомишенью для которого служит комплекс II в дыхательной системе, преобразующей в АТР энергию окисления субстратов кислородом. Более того, в составе наноконструкций присутствуют флуорфор и фтор, что может быть использовано для детекции рака методами оптической томографии и 19F МРТ. С помощью уникальной технологии FLECT™ (Fluorescence Emission Computed Tomography) обнаружено, что мультифункциональные наноконструкции распределяются по всему организму, но не накапливаются в нормальных тканях и головном мозге экспериментальных животных без опухоли. В течение 72 ч мультифункциональные наноконструкции практически полностью элиминируются из организма животных. Исследование показало полное отсутствие токсических проявлений у животных без опухоли, получавших наноконструкции в дозе 50 мг/кг.
Исследование in vivo развития внутричерепных ксенографтов глиомы U87 человека у мышей линии SCID после введения борсодержащих мультифункциональных наноконструкций HSA-Cy7-HcyTFAc-B12H12 и HSA-Cy7-HcyAc-B12H12-TFA с последующим облучением потоком эпитепловых нейтронов, полученных на ускорителе в Институте ядерной физики им. Г.И. Будкера СО РАН, показало достоверное замедление роста опухоли. На фоне отсутствия ярко выраженных отличий при клиническом осмотре животных, а также по результатам некропсии наблюдаются отличия в размерах только опухолей. Таким образом, можно предположить, что все мультифункциональные наноконструкции способны в той или иной степени достигать непосредственно опухоли, что свидетельствует о перспективности развития данного направления терапии опухолей.
Публикации
1. Попова Т.В., Дымова М.А., Королева Л.С., Захарова О.Д., Лисицкий В.А., Сущева Т., Таскаев С., Сильников В.Н., Годовикова Т.С. Homocystamide Conjugates of Human Serum Albumin as a Platform to Prepare Bimodal Multidrug Delivery Systems for Boron Neutron Capture Therapy Molecules, 26(21), 6537 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.3390/molecules26216537
2. Расколупова В.И.,Попова Т.В., Захарова О.Д. Никотина А.Е., Абрамова Т.В., Сильников И.Н. Human Serum Albumin Labelling with a New BODIPY Dye Having a Large Stokes Shift Molecules, 26(9), 2679 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.3390/molecules26092679
Аннотация результатов, полученных в 2022 году
На заключительном этапе выполнения проекта был осуществлен дизайн и синтез не описанных ранее производных гемцитабина с клозо-додекоборатом. На основе платформы, разработанной на предыдущих этапах, осуществлен синтез тераностиков HSA-Cy5-Hcy-TFAc-GC-B12H11 и HSA-Cy7-Hcy-TFAc-GC-B12H11 в которых конъюгат гемцитабина с клозо-додекоборатом присоединен к альбумину через расщепляемый линкер. В экспериментах in vitro на примере клеточной культуры T98G (глиобластома человека) показано, что выживаемость клеток в присутствии тераностика уменьшается дозозависимо в микромолярном диапазоне концентраций. Контрольная смесь альбумина с гемцитабином в аналогичных концентрациях цитотоксическим эффектом практически не обладает.
Исследование показало полное отсутствие токсических проявлений у животных без опухоли, получавших наноконструкцию в дозе до 900 мг/кг.
Было исследовано in vivo развития внутричерепных ксенографтов глиомы U87 человека у мышей линии SCID после введения борсодержащих мультифункциональных наноконструкций HSA-Cy7-Hcy-TFAc-GC-B12H11 без облучения и с последующим облучением потоком эпитепловых нейтронов, полученных на ускорителе в Институте ядерной физики им. Г.И. Будкера СО РАН. Показано достоверное сокращение размера опухоли в сравнении с контрольными животными. На фоне отсутствия ярко выраженных отличий при клиническом осмотре животных, а также по результатам некропсии, отличия наблюдаются только в размерах опухолей. Наблюдаемая разница после введения наноконструкции HSA-Cy7-Hcy-TFAc-GC-B12H11 в размере опухолей животных без облучения и в условиях БНЗТ позволяет утверждать, что мультифункциональные наноконструкции способны накапливаться в опухолях, в концентрации, обеспечивающей доставку бора в количестве, необходимом для БНЗТ. При этом концентрация препарата в других органах незначительна и не вызывает побочных эффектов после облучения.
На основе проведенных исследований разработан Проекта технического задания на выполнение прикладных научных исследований и экспериментальных разработок по теме: «Проведение доклинических испытаний борсодержащих мультифункциональных наноконструкций на основе модифицированных форм альбумина для тераностики опухолевых заболеваний».
Публикации
1. - Human serum albumin based gemcitabine theranostic for combination of BNCT and chemotheraphy. -, - (год публикации - 2022)
Возможность практического использования результатов
По результатам работы подготовлен проект технического задания на выполнение прикладных научных исследований и экспериментальных разработок по теме:
«ПРОВЕДЕНИЕ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ БОР-СОДЕРЖАЩИХ МУЛЬТИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАНОКОНСТРУКЦИЙ НА ОСНОВЕ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ФОРМ АЛЬБУМИНА ДЛЯ ТЕРАНОСТИКИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ»