Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Работа в течение отчетного периода была направлена на разработку методологических подходов для клинического применения картирования миелина в головном мозге плода и ребенка, основанного на макромолекулярной протонной фракции (МПФ), с использованием стандартного клинического оборудования для магнитно-резонансной томографии (МРТ). Был разработан набор быстрых протоколов картирования МПФ в головном мозге плода и ребенка для магнитнорезонансных томографов производства компании Philips с напряженностями магнитного поля 1.5 Тл и 3 Тл. Протоколы обеспечивают накопление исходных трехмерных данных для мозга плода в течение 1-2 минут и для мозга ребенка в течение 8-10 минут. Также был разработан фантом для контроля качества измерений МПФ на основе гелей желатина, моделирующих кросс-релаксационные характеристики белого и серого вещества мозга. Фантом является недорогим в производстве и включает перекрестно-сшитые гели желатина с приблизительной концентрацией 30% и 15%, которые показали высокую воспроизводимость и долговременную стабильность. В проекте также был разработан новый алгоритм для улучшения точности реконструкции карт МПФ. Алгоритм является комбинацией одноточечного метода с синтетическим референтным изображением и процедуры для коррекции возможных ошибок, вызванных неидеальным поведением радиочастотных импульсов. Процедура коррекции ошибок включает анализ сигнала спинномозговой жидкости (СМЖ), который используется в качестве внутреннего стандарта для оценки отклонений от теоретической модели сигнала. Точность и воспроизводимость измерений МПФ в белом и сером веществе мозга на основе как оптимизированных, так и клинических импульсных последовательностей была оценена в двух сериях экспериментов с привлечением здоровых добровольцев. В первой серии, включающей 8 участников, были изучены воспроизводимость при повторных сканированиях и возможные ошибки, связанные с неоднородностью полей В0 и В1 для оптимизированного протокола картирования МПФ. Во второй серии с 12 участниками было проведено сравнение воспроизводимости и точности оптимизированных и стандартных клинических протоколов для напряженностей поля 1.5 Тл и 3 Тл. Полученные данные показали, что как оптимизированные, так и стандартные клинические протоколы картирования МПФ обеспечивают высокую воспроизводимость с коэффициентами вариации в пределах от 1% до 2.4%. Также было продемонстрировано, что коррекция неоднородности поля В0 не является необходимой и может быть исключена для сокращения времени исследования, в то время как коррекция неоднородности поля В1 нужна для получения точных измерений в поле 3 Тл. Комбинация нового алгоритма коррекции ошибок со стандартными клиническими протоколами картирования МПФ позволяет измерять МПФ без значимых систематических ошибок, несмотря на неидеальное поведение немодифицированных импульсных последовательностей производителя оборудования. В общем, полученные результаты свидетельствуют, что картирование МПФ может проводиться на базе клинического МРТ оборудования с напряженностями магнитного поля 1.5 Тл и 3 Тл с приемлемым временем сканирования, высокой точностью и очень хорошей воспроизводимостью.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В отчетный период работа была направлена на количественную оценку измерений воспроизводимости макромолекулярной протонной фракции (МПФ) в мозге плодов с использованием магнитнорезонансных томографов с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл и 3 Тл, создание клинически-ориентированного атласа миелинизации детского мозга на основе карт МПФ, а также продолжение работ по сбору клинических данных для определения диагностического значения картирования МПФ в пренатальной и детской нейрорадиологии. Была проведена метрологическая оценка сверхбыстрого клинического протокола картирования мозга плода в трех группах беременных пациенток. В двух группах было проведено по два повторных МРТ исследования на томографах с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл и 3 Тл. Третья группа прошла сканирование единожды на 1,5 Тл сканере и единожды на 3 Тл сканере. Были проведены измерения в белом веществе ствола головного мозга, a также лобных и затылочных долей переднего мозга. Статистически значимых различий между измерениями МПФ с использованием сканеров с полями 1,5 Тл и 3 Тл обнаружено не было. Измерения МПФ на каждом из сканнеров с полями 1,5 Тл и 3 Тл были охарактеризованы коэффициентами вариаций в пределах 3-6%, что указывает на хорошую воспроизводимость. Мы планируем создать атлас миелинизации детского мозга, который будет состоять из серии подразделов, основанных на усредненных шаблонах МПФ соответствующих критическим периодам развития миелина. В качестве первого подраздела атласа мы создали шаблон миелинизации самого раннего постнатального периода развития мозга, от рождения до трех месяцев. Для этого раздела атласа было использовано 10 трехмерных высококачественных карт МПФ высокого разрешения (изотропный размер воксела 1,2 мм). Усредненный шаблон миелинизации был создан с использованием нелинейного симметричного диффеоморфного алгоритма регистрации изображений. Шаблон показал исключительно высокий контраст между частично миелинизированными и немиелинезированными структурами белого вещества. В целях измерения объема миелина были созданы специальные анатомические метки немиелинизированного и частично миелинизированного белого вещества. Метки структур коркового и подкоркового серого вещества были взяты из атласа детского мозга программного пакета Infant FreeSurfer. Сбор клинических данных был обеспечен благодаря разработке сверхбыстрых протоколов картирования МПФ головного мозга плодов и детей, которая была выполнена в предыдущий период данного проекта. В настоящее время эти протоколы используются в рутинной практике при клинических обследованиях на томографах с напряженностью поля 1,5 Тл и 3 Тл, проводимых на базе инфраструктурного объекта (Международный томографический центр СО РАН, Новосибирск, РФ).

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В отчетном периоде с использованием разработанных ранее протоколов проводился дальнейший набор данных по картированию макромолекулярной протонной фракции (МПФ) головного мозга плода и ребенка с целью клинической оценки МПФ в качестве биомаркера миелина в пренатальной и педиатрической нейрорадиологии. На основании полученных в ходе проекта данных были изучены статистические закономерности изменения миелинизации мозга плода при нескольких клинически важных патологических состояниях, включая задержку внутриоутробного развития (ЗВУР), изолированную вентрикуломегалию и агенезию мозолистого тела. В результате сравнительного анализа МПФ в анатомических структурах головного мозга плодов с морфологически нормальным развитием и ЗВУР было показано, что ЗВУР ассоциирован с задержкой пренатальной миелинизации, причем наиболее выраженный эффект наблюдается для миелинизации мозжечка. На основании данной закономерности представляется перспективным введение уточненных критериев для МРТ диагностики ЗВУР. В то же время не было выявлено изменений МПФ, связанных с вентрикуломегалией плода. Полученные в проекте данные позволяют сделать вывод о том, что возможное влияние вентрикуломегалии на микроструктуру белого вещества мозга не связано с процессом формирования миелина. Фундаментально новые и неожиданные результаты были получены при изучении плодов с агенезией мозолистого тела. Было установлено статистически значимое повышение МПФ в продолговатом мозге и мозжечке при агенезии мозолистого тела, что свидетельствует о более раннем начале миелиенизации этих отделов пренатального мозга. Значения МПФ в различных анатомических структурах головного мозга также демонстрировали более тесные корреляционные связи с гестационным возрастом у плодов с агенезией мозолистого тела по сравнению с нормально развивающимися плодами. Последнее наблюдение позволяет сделать предположение об ускоренных микроструктурных изменениях белого вещества, связанных агенезией мозолистого тела. В совокупности, полученные данные подтверждают гипотезу о компенсаторном ремоделировании аксонов, обусловленном формированием альтернативных проводящих путей при агенезии мозолистого тела на раннем этапе пренатального созревания мозга. Также, в продолжении работы по созданию общего атласа нормальной миелинизации головного мозга ребенка, были сконструированы усредненные атласы содержания миелина для возрастных категорий детей 1-1.5 года, 1.5-2 года и 2-3 года. В качестве основы для атласов были использованы трехмерные высококачественные карты МПФ высокого разрешения (изотропный размер воксела 1.25 мм), из которых с помощью нелинейного диффеоморфного алгоритма регистрации изображений были получены усредненные шаблоны. Нормативные атласы миелинизации были созданы в результате преобразования значений МПФ в гистологически-эквивалентную плотность миелина. Атласы миелинизации могут быть использованы в качестве стандарта для решения различных задач нейровизуализации. Они также предоставляют уникальную количественную информацию о возрастных изменениях содержания миелина.