КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 19-75-30008

НазваниеРазработка инновационных лекарственных средств на основе TAAR рецепторов следовых аминов

РуководительГайнетдинов Рауль Радикович, Кандидат медицинских наук

Организация финансирования, регионфедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет", г Санкт-Петербург

Годы выполнения при поддержке РНФ 2019 - 2022 

КонкурсКонкурс 2019 года по мероприятию «Проведение исследований научными лабораториями мирового уровня в рамках реализации приоритетов научно-технологического развития Российской Федерации» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-106 - Нейробиология

Ключевые словаФармакология, Нейробиология, Трансляционная медицина, Шизофрения, Болезнь Паркинсона, Депрессия, Наркомании, Диабет, Ожирение, Трансгенные модели животных, Следовые амины, GPCR Рецепторы, Моноамины

Код ГРНТИ34.15.43


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Открытие в 2001 году нового класса моноаминергических рецепторов сопряженных с G белками (G protein-coupled receptors, GPCRs) – рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (Trace Amine-Associated Receptors, TAARs, 6 функциональных рецепторов идентифицированы у человека, TAAR1, TAAR2, TAAR5, TAAR6, TAAR8 и TAAR9) открыла возможность изучения функциональной роли эндогенных Следовых Аминов (Trace amines, TA) в физиологии и патологии млекопитающих. Следовые амины, такие как β-фенилэтиламин, тирамин, триптамин и октопамин, структурно близки к классическим моноаминам и играют важную роль в физиологии беспозвоночных, но их функции в организме млекопитающих, где они представлены в «следовых» количествах, остаются малоизученными. Определение роли этих аминов и их рецепторов в физиологии млекопитающих могло бы объяснить многие загадки патологии и фармакологии моноаминергической передачи. В целом, ТА присутствуют в ЦНС и функционируют параллельно с моноаминергическими путями. ТА структурно связаны, ко-локализуются и высвобождаются вместе с биогенными аминами. Считается, что ТА обладают нейромодуляторными функциями классических нейротрансмиттеров, таких как дофамин, серотонин и норадреналин, на уровень которых влияют все использующиеся в клинической практике антидепрессанты и антипсихотические препараты. Нарушения в физиологии ТА уже длительное время ассоциируется с шизофренией и депрессией. Изменённые уровни следовых аминов были обнаружены также у пациентов, страдающих синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), болезнью Паркинсона и некоторыми другими заболеваниями мозга. Таким образом, считается, что идентификация новых лигандов TAAR рецепторов может привести к разработке принципиально новых лекарственных средств. Наиболее изученным рецептором среди TAARs является TAAR1, который уже является доказанной мишенью для фармакологии широкого спектра психиатрических, неврологических и метаболических расстройств и агонисты TAAR1 уже находятся на стадии клинических испытаний компаниями F. Hoffmann La-Roche, Switzerland (нозология: нейропсихиатрические заболевания) и Sunovion, USA (нозология: шизофрения). Использование селективных агонистов TAAR1 и линии мышей, лишенных TAAR1 (TAAR1-KO мыши) в исследованиях показали, что TAAR1 агонисты могут быть эффективными при лечении психических и ряда других заболеваний мозга, таких как шизофрения, депрессия, СДВГ, наркомании, болезни Паркинсона, нарушения сна, причем действуя как непосредственно, так и косвенно, путем модуляции других моноаминергических систем. Кроме экспрессии TAAR1 в структурах мозга, этот рецептор был также обнаружен в поджелудочной железе, желудке и кишечнике, и доклинические исследования показали эффективность агонистов TAAR1 при метаболических нарушениях таких как ожирение и диабет. Показана также экспрессия TAAR1 в лейкоцитах, что предполагает участие этого рецептора в иммунологических процессах. Работы в этом направлении в лаборатории Гайнетдинова велись более 15 лет в сотрудничестве с международными компаниями Lundbeck (Denmark), F. Hoffmann La-Roche (Switzerland) и Orion (Finland). В лаборатории Гайнетдинова в СПбГУ установлена платформа для in vitro скрининга (методом BRET) агонистов TAAR1 и других TAARs. Установлен ряд биохимических, нейрохимических, фармакологических, электрофизиологических и поведенческих подходов методик для in vivo исследований на TAAR нокаутных животных. В сотрудничестве с профессором Михаилом Красавиным (СПБГУ) был проведён скрининг среди оригинальных соединений и был найден ряд агонистов TAAR1 с наномолярной активностью и таким образом сравнимых по активности с соединениями Roche. Поданы 4 заявки на патенты, которые могут послужить основой для разработки инновационных лекарственных средств в сотрудничестве с ЗАО «БИОКАД». Параллельно, в лаборатории ведутся исследования по другим TAARs, функция которых минимально изучена и потенциал для фармакологии практически не известен. В лаборатории Гайнетдинова в СПбГУ создана уникальная коллекция TAAR нокаутных животных. Кроме TAAR1 нокаутных мышей, установлены линии ТAAR2, TAAR5 и TAAR6 нокаутных мыши, TAAR9 нокаутных крыс, создаются TAAR8 нокаутные мыши. Используются и разрабатываются новые методики для in vitro (методом BRET) поиска лигандов этих рецепторов. В рамках данного проекта планируется дальнейший поиск новых агонистов и антагонистов ТААR1 и проведения доклинических исследований этих соединений. Уровень накопленного знания по физиологии и фармакологии TAAR1 рецепторов и наличие высокоактивных оригинальных агонистов TAAR1 позволяет перейти непосредственно к созданию новых лекарственных средств в сотрудничестве с ЗАО «БИОКАД». Второй по изученности рецептор TAAR5 может представлять интерес в плане разработок новых антидепрессивных и противотревожных средств на основе антагонизма TAAR5. В отношении других, менее изученных TAARs (TAAR2, TAAR6, TAAR8 и TAAR9), будет применяться подход, сочетающий как in vitro поиск лигандов этих рецепторов, так и фенотипирование нокаутных животных с целью определения физиологической функции и фармакологического потенциала этих рецепторов. Эти исследования должны в конечном итоге привести к созданию принципиально новых лекарственных препаратов и инновационных подходов для лечения болезней человека, которые могут послужить основой для коммерциализации в мировом масштабе.

Ожидаемые результаты
Этот проект направлен на создание инновационных лекарственных средств на основе воздействия на рецепторы следовых аминов TAARs. TAARs относятся к семейству рецепторов сопряжённых с G белком (GPCRs). 30-40% процентов лекарственных средств, применяемых на сегодня в клинике, основаны на воздействии на GPCRs. Следует отметить, что программа Национального Института Здоровья США (NIH, USA) Illuminating the Druggable Genome (IDG) Program включила ряд TAARs (TAAR2, TAAR8 и TAAR9) в список малоизученных фармакологически-релевантных GPCRs, которые требуют дальнейшей оценки их молекулярных, клеточных и физиологических ролей. Прежде всего, совместно с ЗАО «БИОКАД» будет произведена доклиническая разработка новых лекарственных средств на основании идентифицированных нами агонистов TAAR1 рецептора, который является уже доказанной мишенью для ряда нейропсихиатрических и метаболических заболеваний. Будет также продолжаться направленный поиск новых агонистов и антагонистов TAAR1. Мы также начнём поиск селективных TAAR5 антагонистов которые могут проявлять антидепрессивные и анксиолитические свойства. Валидация остальных малоизученных TAAR рецепторов (TAAR2, TAAR6, TAAR8 и TAAR9), как новых потенциальных лекарственных мишеней и идентификация их лигандов могут открыть новые фармакологические подходы для терапии заболеваний ЦНС и периферических органов. Дальнейшее развитие этой тематики совместно с ЗАО «БИОКАД» может привести к разработкам ряда принципиально новых лекарственных средств. На сегодня роль этих рецепторов в фармакологии остается неизвестной и предлагаемые исследования ответят на этот вопрос согласно высочайшим мировым стандартам. Результаты данной работы будет иметь прямое практическое применение в плане разработки новых фармакологических агентов для терапии заболеваний мозга и других нарушений, и, таким образом, иметь важное экономическое и социальное значение.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В 2019 году были проведены работы по синтезу новых лигандов рецепторов следовых аминов и их in vitro и in vivo скринингу. Было разработано несколько новых подходов синтеза, с помощью которых было синтезировано 80 новых веществ – потенциальных лигандов TAAR рецепторов. Эти вещества были протестированы in vitro с использованием методики BRET на культуре клеток HEK293T экспрессирующих TAAR1 рецептор. Несколько из этих веществ проявили активность, превышающую порог отсечения и могут оказаться перспективными агонистами TAAR1 рецепторов. Для дальнейшего поиска лигандов не только для TAAR1, но и для TAAR5 рецепторов, нами разработан прототип тест-системы на основе белка Case12, обладающего флуоресценцией в зеленой области спектра и резко увеличивающего её интенсивность при связывании Ca2+. Для TAAR5 рецепторов был проведен скрининг веществ из коммерческой библиотеки, однако активных среди них обнаружить не удалось. Вещества, которые показали наибольшую активность к TAAR1 рецепторам были выбраны для тестирования in vivo. Действия препаратов оценивали на двух моделях с выраженной гиперактивностью: после введения NMDA антагониста MK-801 и на DAT-нокаутных крысах. На модели стресс-индуцированной гипертермии было оценено действие пяти TAAR1 агонистов. Другое направление работ по гранту - это исследование функций рецепторов следовых аминов на нокаутных животных. С использованием трансгенных животных мы показали, что TAAR5 рецепторы экспрессируются в зонах мозга, принадлежащих к лимбической системе. Экспрессия TAAR2 рецепторов также была показана в нескольких структурах головного мозга. На TAAR5 нокаутных животных была исследована роль этого рецептора в ряде физиологических функций. Было показано, что отсутствие TAAR5 рецептора не влияет на восприятие болевых стимулов, а также не меняет параметры температуры тела. В нейрохимическом анализе TAAR5 нокаутных животных было найдено несколько отличий: у нокаутов был изменен уровень тканевого серотонина и дофамина в гиппокампе. Тогда как ранее было показано изменение уровня тканевого дофамина в стриатуме, в уровне внеклеточного дофамина, измеренного с помощью микродиализа, у TAAR5 нокаутных животных изменения выявлено не было. Также было обнаружено отличие TAAR5 нокаутов по электрофизиологическим параметрам: у них была увеличена активность в моторной коре. У ровни дофамина, серотонина и их метаболитов были измерены в тканях мозга TAAR6 нокаутных мышей. У них были найдены изменения по уровню серотонина в гиппокампе, тогда как уровень дофамина не был изменен. При тестировании поведения, TAAR6 нокаутные животные не отличались по параметрам кратковременно памяти, социальному взаимодействию и уровню ангедонии, но были выявлены отличия по уровню тревожности. Для получения чистой линии TAAR9 нокаутных крыс мы проводили обратное скрещивание. Кроме того, с использованием TAAR9 нокаутных крыс проводилась оптимизация метода оценки экспрессии TAAR9 рецептора. С использованием CRISPR/CAS9 были созданы нокаутные мыши по всем трем генам TAAR8 рецептора: TAAR8a, TAAR8b и TAAR8c. Всего было получено и проанализировано 33 трансгенных животных, каждое с мутациями в одном, двух или всех трех генах. Помимо запланированных работ, мы провели исследование параметров крови TAAR1 нокаутных мышей. Существенных изменений практически во всех параметрах у мышей без рецептора TAAR1 обнаружено не было. Однако сравнительный возрастной анализ выявил снижение уровня нейтрофилов в группе мышей с нокаутом TAAR1 среднего возраста.

 

Публикации

1. Бархатова Д., Жуковский Д., Дарьин Д., Красавин М. Employing α-diazocarbonyl compound chemistry in the assembly of medicinally important aryl(alkyl)thiolactam scaffold European Journal of Organic Chemistry, Eur. J. Org. Chem. 2019, 5798-5800 (год публикации - 2019).

2. Белов Д.Р., Ефимова Е.В., Фесенко З.С., Антонова К.А., Колодяжный С.Ф., Лакстыгал А.М., Гайнетдинов Р.Р. Putative Trace‐Amine Associated Receptor 5 (TAAR5) Agonist α‐NETA Increases Electrocorticogram Gamma‐Rhythm in Freely Moving Rats Cellular and Molecular Neurobiology, Epub ahead of print (год публикации - 2019).

3. Гехт М., Кантин Г., Дарьин Д., Красавин М. A novel approach to biologically relevant oxazolo[5,4-d]pyrimidine-5,7-diones via readily available diazobarbituric acid derivatives Tetrahedron Letters, Tetrahedron Letters 60 (2019) 151120 (год публикации - 2019).

4. Голушко А., Дарьин Д., Кантин Г., Гуранова Н., Васильев А., Красавин М. Medicinally Relevant Modification of the Isoquinoline-1,3-dione Scaffold via Metal-Free Arylation and Fluorination of Diazo Homophthalimides in Brønsted Acids Synthesis, Synthesis 2019, 51, 3815-3824 (год публикации - 2019).

5. Дарьин Д., Кантин Г., Красавин М. Practical Application of the Aqueous ‘Sulfonyl-Azide-Free’ (SAFE) Diazo Transfer Protocol to Less a-C–H Acidic Ketones and Esters Synthesis, Synthesis 2019, 51, 4284-4290 (год публикации - 2019).

6. Ефимова Е.В., Меркульева Н., Вещицкий А., Католикова Н.В., Рубец Е., Мор М.С., Леонова Е.И., Гайнетдинов Р.Р. Trace amine‐associated receptors as modulators of brain monoaminergic systems Journal of Neurochemistry, 150(S1), р 162–251, WTH02‐03 (год публикации - 2019).

7. Жуков И.С., Кубарская Л.Г., Тиссен И.Ю., Козлова А.А., Дагаев С.Г., Кашуро В.А., Власова О.Л., Синица Е.Л., Карпова И.В., Гайнетдинов Р.Р. Minimal Age‐Related Alterations in Behavioral and Hematological Parameters in Trace Amine‐Associated Receptor 1 (TAAR1) Knockout Mice Cellular and Molecular Neurobiology, Epub ahead of print (год публикации - 2019).

8. Соловьев И., Дарьин Д., Красавин М. Convenient approach to 2-substituted (thio)morpholin-3-ones from a-diazoacetates via X-H carbene insertion – lactamization sequence European Journal of Organic Chemistry, Eur. J. Org. Chem. 2019 (год публикации - 2019).

9. Усманова Л., Дарьин Д., Красавин М. Downstream modification of piperazin-2-ones obtained by the Castagnoli-Cushman reaction leads to a novel version of the medicinally relevant 1,2,5-benzothiadiazepin-4-one-1,1-dioxide scaffold Tetrahedron Letters, Tetrahedron Lett. 2019, 60, 151003 (год публикации - 2019).

10. Чупрун С., Дарьин Д., Кантин Г., Красавин М. [3+2]-Cycloaddition of a-Diazocarbonyl Compounds with Arenediazonium Salts Catalyzed by Silver Nitrate Delivers 2,5-Disubstituted Tetrazoles Synthesis, Synthesis 2019, 51, 3998-4005 (год публикации - 2019).


Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В области синтетической химии 2020 год был особенно продуктивен. Мы разработали 7 разнообразных синтетических методологий, направленных на конструирование потенциальных лигандов TAAR1. Большая часть находок была сделана в области химии диазосоединений. Разработаны новые реакции внедрения получаемых из диазосоединений карбеновых комплексов родия по связи С-С (реакции Тиффено-Демьянова и Бюхнера-Курциуса-Шлоттербека), что позволило получать неизвестные ранее скаффолды (занимая тем самым уникальное химическое пространство). Особый упор делался на разработку неизвестных ранее реагентов, содержащих диазофункцию. Учитывая богатство и разнообразие химии диазосоединений, каждый из этих реагентов (из за 2020 год было разработано и опубликовано три) будет являться источником целого кластера неисследованных ранее структур, каждый из которых – в случае обнаружения целевой активности в отношении TAAR1 – создаст прочную основу для защиты прав интеллектуальной собственности.Также мы синтезировали серию аналогов трициклических антидепрессантов (ранее один аналог показал микромолярную агонистическую активность в отношении TAAR1), используя специально разработанную для этого методологию. Наконец важным для проекта оказался выход на спироциклические лиганды TAAR1, содержащие тетрагидроизохинолиновый фрагмент (так называемые spiroTHIQs). Их активность пока на уровне единиц мкМ, однако высокий потенциал этих уникальных спироциклов будет расрыт в будущем. Всего с начала проекта синтезировано и исследовано уже 200 соединений. Две серии («КарБАП» и «АнПир») однозначно номинированы на дальнейшее расширение. Для ведущего соединения в серии КарБАП уже начато тестирование ин виво. При in vitro BRET-cкрининге лигандов TAAR1 выявлено 18 активных соединений-агонистов рецептора; активных антагонистов TAAR1 обнаружить не удалось. Разработан и валидирован прототип нового метода скрининга лигандов человеческого TAAR5 по мобилизации внутриклеточного кальция с использованием специфического красителя-индикатора кальция Furа-2 АМ (ацетоксиметиловый эфир). С использованием этого нового метода in vitro скрининга, основанного на мобилизации внутриклеточного кальция, проверено 80 веществ различной химической природы, представленных в коммерческой библиотеке соединений Sigma LOPAC 1280™. В 2020 году мы продолжили исследование физиологических функций TAAR рецепторов. Поскольку для многих TAAR рецепторов все еще не найдены селективные лиганды, работы по характеристике физиологических и поведенческих параметров TAAR нокаутных животных представляют незаменимый инструмент для получения данных о функции этих рецепторов в огранизме млекоптающих. Поскольку в предыдущие годы нами были показаны изменения в моноаминергических нейромедиаторных системах TAAR5 нокаутных животных, в этом году мы провели оценку экспрессии генов ключевых белков этих нейромедиаторных систем. Нами было показано, что у TAAR5 нокаутных животных изменена экспрессии гена рецептора дофамина D1, а также глиального нейротрофического фактора. Кроме того, экспрессия генов ключевых белков нейромедиаторных систем была проведена у TAAR6 мутантных животных и было показано, что у данных животных изменена экспрессия гена фермента МАО-В и также рецептора дофамина D1. Также мы оценили физиологические параметры TAAR6 мутантных животных – болевой чувствительности и измерения температура на воздействие стресса. У TAAR2 нокаутных животных было проведено исследование электрической активности головного мозга, которое показало снижение мощности в моторной коре головного мозга. Также мы продолжили исследование TAAR9 нокаутных животных, однако изменений в уровне моноаминов и экспрессии ключевых генов нейромедиаторных систем не было выявлено. Исследование гематологических и биохимических параметров крови TAAR9 нокаутных животных выявило снижение уровня холестерина. В 2019 году с использованием метода CRISP-Cas9 были созданы нокауты по генам TAAR8. Поскольку у мышей три рецептора TAAR8 а у человека один, задачей было создать одну породу мышей-нокаутов по всем трем генам одновременно. В этом году мы оценили сцепленноть наследования этих трех генов у мышей. Наши исследования показали, несмотря на то, что данные гены расположены в одном кластере, они наследуются независимо. Несмотря на это, нами были созданы мыши-нокауты по всем трем генам TAAR8a,b,c одновременно и в настоящий момент ведется их размножение.

 

Публикации

1. - Trace amine-associated receptor 5 (TAAR5) to rewire your brain naturally Science Codex, 10/11/2020 (год публикации - ).

2. - Trace amine-associated receptor 5 (TAAR5) to rewire your brain naturally World News era, 10/11/2020 (год публикации - ).

3. - Trace amine-associated receptor 5 (TAAR5) to rewire your brain naturally EurekAlert!, 10/11/2020 (год публикации - ).

4. - Targeting TAAR5 can provide a new treatment opportunity for neurodegenerative disorders News Medical, 11/11/2020 (год публикации - ).

5. - TRACE AMINE-ASSOCIATED RECEPTOR 5 (TAAR5) TO REWIRE YOUR BRAIN NATURALLY: A NEW NEUROTRANSMITTER SYSTEM IN ADULT NEUROGENESIS Agenparl, 11/11/2020 (год публикации - ).

6. - Новая нейромедиаторная система на основе следовых аминов способна восстанавливать нервные клетки у взрослых особей Новости СПбГУ, 5 ноября 2020 (год публикации - ).

7. - В СПбГУ прошла школа молодых ученых по биомедицине Новости СПбГУ, 15 октября 2020 (год публикации - ).

8. - Ученые СПбГУ открыли новую систему передачи сигналов в мозге: это позволит создать принципиально новые лекарства от шизофрении и депрессии Новости СПбГУ, 7 марта 2020 (год публикации - ).

9. - По следам «Парфюмера». Создан новый метод лечения шизофрении и депрессии Аргументы и факты, 13.03.2020 (год публикации - ).

10. - УЧЁНЫЕ СПБГУ ПОМОГУТ СОЗДАТЬ ПРИНЦИПИАЛЬНО НОВЫЕ ЛЕКАРСТВА ОТ ШИЗОФРЕНИИ И ДЕПРЕССИИ 78.ru, 09.03.2020 (год публикации - ).

11. - Новая нейромедиаторная система на основе следовых аминов способна восстанавливать нервные клетки у взрослых особей Комитет по науке и высшей школе Петербурга, 05.11.2020 (год публикации - ).

12. - Новая нейромедиаторная система на основе следовых аминов способна восстанавливать нервные клетки у взрослых особей Администрация Санкт-Петербурга, 05.11.2020 (год публикации - ).

13. - Новая нейромедиаторная система на основе следовых аминов способна восстанавливать нервные клетки у взрослых особей Информационный бизнес-портал Петербурга, 05.11.2020 (год публикации - ).

14. - Новая нейромедиаторная система на основе следовых аминов способна восстанавливать нервные клетки у взрослых особей Газета Поиск, 05.11.2020 (год публикации - ).

15. - Нейромедиаторная система на основе следовых аминов способна восстанавливать нервные клетки Индикатор, 07.11.2020 (год публикации - ).

16. - Нейромедиаторная система на основе следовых аминов способна восстанавливать нервные клетки Искусственный интеллект IT новости, 11.11.2020 (год публикации - ).

17. - Trace amine-associated receptor 5 (TAAR5) works to rewire your brain naturally News Break, 10.11.2020 (год публикации - ).

18. - Ученые доказали способность новой нейромедиаторной системы восстанавливать нервные клетки. Это поможет создать лекарство для лечения Паркинсона Собака.ru, 05/11/2020 (год публикации - ).

19. - Новая нейромедиаторная система на основе следовых аминов способна восстанавливать нервные клетки у взрослых особей Нейроновости, 03/11/2020 (год публикации - ).

20. - Новая нейромедиаторная система на основе следовых аминов способна восстанавливать нервные клетки у взрослых особей Научная Россия, 10/11/2020 (год публикации - ).

21. - Trace Amine-Associated Receptor 5 (TAAR5) To Rewire Your Brain Naturally Scienmag, 10/11/2020 (год публикации - ).

22. - Targeting TAAR5 may offer a new treatment option for neurodegenerative diseases Al Khaleej today, 11.11.2020 (год публикации - ).

23. Бубырев А., Дарьин Д., Кантин Г., Красавин М. Synthetic Studies towards CH‐Diazomethane Sulfonamides: a Novel Type of Diazo Reagents European Journal of Organic Chemistry, 2020, 4112-4115 (год публикации - 2020).

24. Дарьин Д., Хорошилова О., Кантин Г., Красавин М. Realizing the trifunctional potential of alkyl 4-chloro-2-diazo-3-oxobutanoates: convenient assembly of 6,7-dihydro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]thiazine core Synthesis, 2020, 52, 1266-1272 (год публикации - 2020).

25. Дмитриев В., Ведехина Т., Сапегин А., Красавин М. Convenient Assembly of Privileged (Hetero)Arene-Fused Benzo[1.4]oxazepines via Two Tandem SNAr Events. Part 3 – (Hetero)arene-fused benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepines ChemistrySelect, 2020, 5, 7873-7879 (год публикации - 2020).

26. Е. Ефимова, Н. Католикова, А. Козлова, К. Антонова, Р. Муртазина, Н. Меркульева, А. Вещицкий, П. Мусиенко, И. Суханов, С. Эспиноза, Р. Гайнетдинов The role of trace amine associated receptor 5 (TAAR5) in mouse behavior and brain neurochemistry European Neuropsychopharmacology, - (год публикации - 2019).

27. Ефимова Е.В., Козлова А.А., Разенкова В., Католикова Н.В., Антонова К.А., Сотникова Т.Д., Меркульева Н.С., Вещицкий А.С., Калинина Д.С., Коржевский Д.Е., Мусиенко П.Е., Канов Е.В., Гайнетдинов Р.Р. Increased dopamine transmission and adult neurogenesis in trace amine-associated receptor 5 (TAAR5) knockout mice Neuropharmacology, Volume 182, January 2021, 108373 (год публикации - 2021).

28. Жуковский Д., Дарьин Д., Красавин М. tert-Butyl 3-diazo-2-oxopyrrolidine-1-carboxylate – a new reagent for introduction of the privileged 2-oxopyrrolidin-3-yl motif via RhII-catalyzed X-H insertion reactions European Journal of Organic Chemistry, 2020, 2013-2018 (год публикации - 2020).

29. Иллиано П., Бигфорд Г., Гайнетдинов Р., Пардо М. Rats Lacking Dopamine Transporter Display Increased Vulnerability and Aberrant Autonomic Response to Acute Stress. Biomolecules, 2020 May 31;10(6):842 (год публикации - 2020).

30. Левченко А., Нургалиев Т., Канапин А., Самсонова А., Гайнетдинов Р. Current challenges and possible future developments in personalized psychiatry with an emphasis on psychotic disorders Heliyon, 2020 May 20;6(5):e03990 (год публикации - 2020).

31. Леонова Е., Гайнетдинов Р. CRISPR/Cas9 Technology in Translational Biomedicine Cellular Physiology and Biochemistry, 2020 Apr 17;54(3):354-370 (год публикации - 2020).

32. М. Птуха, А. Вольнова, Е. Ефимова, С. Куварзин, Р. Гайнетдинов Trace amine-associated receptor 2-knockout mice: characterising brain neurochemistry, electrophysiology and behaviour European Neuropsychopharmacology, - (год публикации - 2019).

33. Н. Курзина, И. Аристова, А. Вольнова, Р. Гайнетдинов Working memory impairment in dopamine transporter knockout rats European Neuropsychopharmacology, - (год публикации - 2019).

34. С. Куварзин, Е. Леонова, Е. Ефимова, Р. Гайнетдинов Identifying the function of trace amine-associated receptor 6 and its role in behavior, physiology and brain neurochemistry European Neuropsychopharmacology, - (год публикации - 2019).

35. С. Эспиноза, И. Суханов, Е. Ефимова, А. Козлова, К. Антонова, П. Иллиано, Д. Лео, Н.Меркульева, Д. Калинина, П. Мусиенко, А. Роччи, Л. Мус, Т. Сотникова, Р. Гайнетдинов Trace Amine-Associated Receptor 5 Provides Olfactory Input Into Limbic Brain Areas and Modulates Emotional Behaviors and Serotonin Transmission Frontiers in Molecular Neuroscience, 2020 Mar 5;13:18 (год публикации - 2020).

36. Сафрыгин А., Дарьин Д., Бакулина О., Красавин М. Synthesis of spirocyclic tetrahydroisoquinolines (spiro-THIQs) via the Castagnoli-Cushman reaction Tetrahedron Letters, 2020, 61, 152408 (год публикации - 2020).

37. Франческони В., Чичеро Е., Канов Е., Лаурини Е., Прикл С., Гайнетдинов Р., Тонели М. Novel 1-Amidino-4-Phenylpiperazines as Potent Agonists at Human TAAR1 Receptor: Rational Design, Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Docking Studies Pharmaceuticals (Basel), 2020 Nov 14;13(11):E391 (год публикации - 2020).

38. Чупрун С., Дарьин Д., Кантин Г., Жмуров П., Красавин М. α-Diazoacetamides in Sc(OTf)3-catalyzed Tiffeneau-Demjanov ring expansion: application towards the synthesis of rare bicyclic pyrazoles Synlett, 2020, 31, 373-377 (год публикации - 2020).


Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Коллектив авторов использовал традиционный медицинско-химический подход, заключающийся в дизайне «коротких» (до 25-30 соединений) серий веществ, объединенных конкретной фармакофорной гипотезой. Суммарно, по пилотным соединениям синтезировано более 100 соединений в 2021 году. Тестирование этих соединений in vitro в отношении человеческого рецептора TAAR1 позволило с высокой продуктивностью идентифицировать соединения-лидеры. Продуктивность и экономичность такого подхода существенно выше, чем подхода, основанного на высокопроизводительном скрининге больших библиотек веществ. Мы уже продемонстрировали это, находя высокоэффективные наномолярные активаторы рецептора TAAR1, эффективность которых транслируется в эффективность in vivo. Платформа спироциклических скаффолдов полностью валидирована нами в дизайне эффективных лигандов TAAR1 и будет в дальнейшем подвержена гибридизации с другими фармакофорами аминергических рецепторов с целью повышения уровня активности и оптимизации других фармакологически важных параметров. В 2021 году, был продолжен поиск агонистов и антагонистов TAAR1 рецептора с использованием метода BRET на клеточных культурах. Среди вновь синтезированных соединений найден ряд активных агонистов с наномолярной активностью. Также, было показана активность в отношении TAAR1 рецептора ряда известных соединения. Для поиска новых лигандов человеческого TAAR5 (hTAAR5) была проведена оптимизация существующей репортерной системы, основанной на методе BRET, путём оценки выброса внутриклеточного кальция. Установлено, что новая репортерная система работоспособна и проведен скрининг ряда соединений. Был также проведён поиск агонистов человеческого TAАR2 (hTAAR2) с использованием оптимизированного метода BRET. Однако активных веществ пока обнаружить не удалось. В 2021 году мы продолжили исследование физиологических функций TAAR рецепторов. Было проведено тестирование вновь идентифицированных агонистов TAAR1 рецепторов на гиперактивных DAT нокаутных крысах с усиленной дофаминергической передачей и идентифицировано вещество, которое оказывало нормализирующее действие на локомоторную активность этих модельных животных. При этом, в тесте стресс-индуцированной гипертермии данный препарат выраженного действия не оказывал. Поскольку для многих TAAR рецепторов все еще не найдены селективные лиганды, работы по характеристике физиологических и поведенческих параметров TAAR нокаутных животных представляют незаменимый инструмент для получения данных о функции этих рецепторов в организме млекопитающих. Была продолжена работа по изучению нейрональных функций TAAR2 рецепторов. Иммуногистохимическая оценка экспрессии TAAR2 рецептора показала, что данный рецептор экспрессируется в нескольких зонах головного мозга мышей, таких как пириформная кора, гиппокамп, латеральная габенула, ядра шва и первичная соматосенсорая кора. Электрофизиологические исследования показали снижение мощности сигнала в сенсорной коре и стриатуме мышей без TAAR2 рецепторов. Исследование локомоторной активности TAAR2 нокаутных животных показало увеличение двигательной активности. Оценка тревожности у TAAR2 нокаутных животных не показало изменений в поведении, однако снижение времени иммобилизации в тесте неизбегаемого плавания указало на снижение депрессивно-подобного состояния у мутантных животных. Поскольку у мышей три подтипа рецептора TAAR8 а у человека один, с использованием метода CRISP-Cas9 были созданы нокауты по всем трем генам TAAR8a,b,c одновременно и было проведено их размножение. Исследования тройных нокаутов по TAAR8 рецепторам (a,b и с подтипы рецептора TAAR8) показали, что у данных животных снижена двигательная и исследовательская активности. Тест «стартл-рефлекс» показал, что амплитуда реакций на одиночных стимул у TAAR8 нокаутных животных была достоверно выше. При этом по величине предимпульсного торможения данные животные не отличались от животных дикого типа. Анализ электрической активности головного мозга TAAR8 нокаутных животных показал увеличение мощности сигнала в первичной моторной коре и стриатуме. Также мы продолжили изучение TAAR9 нокаутных крыс, однако анализ полового поведения у самцов, а также измерение уровня тестостерона не выявил отличий от животных дикого типа. Анализ экспрессии mRNA TAARs показал, что экспрессия TAAR9 выявлена в образце обонятельной луковицы человека. В образцах сосудистого сплетения, мочевого пузыря и уретры человека экспрессии генов рецепторов семейства TAAR не обнаружено. Биоинформатический анализ транскриптомных данных по экспрессии TAAR рецепторов в различных отделах мозга показал экспрессию генов рецепторов TAAR5 в коре, базальных ганглиях, гипоталамусе, мозжечке и ядрах шва. При депрессии и синдроме Дауна уровень экспрессии гена TAAR5 в префронтальной коре снижается, при ВИЧ-ассоциированном энцефалите отмечается повышение содержания мРНК данного рецептора в белом веществе. Работы по проекту описаны в PCR News (https://pcr.news/stati/sledovye-aminy-i-lekarstvo-ot-shizofrenii/)

 

Публикации

1. - Следовые амины и лекарство от шизофрении PCR News, 03.11.2021 (год публикации - ).

2. Бубырев А., Адамчик М., Дарьин Д., Кантин Г., Красавин М. Metal-free Three-Component Synthesis of 1,2,3-Triazoline-4-sulfonamides The Journal of Organic Chemistry, J. Org. Chem. 2021, 86, 13454−13464 (год публикации - 2021).

3. Ваганова А.Н., Муртазина Р.З., Шемякова Т.С., Пржибельский А.Д., Гайнетдинов Р.Р. Pattern of TAAR5 Expression in the Human Brain Based on Transcriptome Datasets Analysis International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22, 8802. (год публикации - 2021).

4. Гайнетдинов Р., Эспиноза С., Суханов И., Ефимова Е., Козлова А., Антонова К., Иллиано П., Лео Д., Меркульева Н., Калинина Д., Мусиенко П., Роччи А., Мус Л., Сотникова Т. Trace amine-associated receptor 5 (TAAR5) trans- mits innate olfactory information into limbic brain areas and modulates emotional behaviours European Neuropsychopharmacology, Volume 40, Supplement 1, November 2020, Pages S43-S44 (год публикации - 2020).

5. Гринцевич С., Сапегин А., Душинская Б., Боярский А., Красавин М. An Attempt to Achieve Hydrated Imidazoline Ring Expansion (HIRE) of Diarene-Fused [1,4]Diazepinones Delivers Selective Dopamine D2 Receptor Ligands Synthesis, September 2021 / Synthesis / DOI:10.1055/a-1649-5317 (год публикации - 2021).

6. Жуков И.С., Кубарская Л.Г., Карпова И.В., Ваганова А.Н., Карпенко М.Н., Гайнетдинов Р.Р. Minor Changes in Erythrocyte Osmotic Fragility in Trace Amine-Associated Receptor 5 (TAAR5) Knockout Mice International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22,7307. (год публикации - 2021).

7. Калинина Д.С., Птуха М.А., Горяинова А.В., Меркульева Н.С., Козлова А.А., Муртазина Р.З., Шемякова Т.С., Куварзин С.Р., Ваганова А.Н., Вольнова А.Б., Гайнетдинов Р.Р., Мусиенко П.Е. Role of the trace amine associated receptor 5 (TAAR5) in the sensorimotor functions Scientific Reports, (2021) 11:23092 (год публикации - 2021).

8. Канов Е., Герасимов А., Коренькова О., Гайнетдинов Р. Identification of novel trace amine-associated receptor-1 ligands among newly synthesized and clinically used drugs European Neuropsychopharmacology, Volume 40, Supplement 1, November 2020, Pages S272-S273 (год публикации - 2020).

9. Куварзин С., Ефимова Е., Мор М., Католикова Н., Смирнова Д., Козлова А., Гайнетдинов Р. Trace amine-associated receptor 2: brain expression and it’s role in neurochemistry and behaviour European Neuropsychopharmacology, Volume 40, Supplement 1, November 2020, Pages S41-S42 (год публикации - 2020).

10. Левашова Е., Фирсов А., Бакулина О., Пешков А., Канов Е., Гайнетдинов Р., Красавин М. Rare cis-configured 2,4-disubstituted 1-alkylpiperidines: synthesized and tested against trace-amine-associated receptor 1 (TAAR1) Mendeleev Communications, Volume 31, Issue 4, July–August 2021, Pages 488-489 (год публикации - 2021).

11. Муртазина Р., Куварзин С., Жуков И., Ефимова Е, Коренькова О., Аленина Н., Гайнетдинов Р. Identifying the role of trace amine-associated re- ceptor 9 in behaviour, brain neurochemistry and blood biochemistry European Neuropsychopharmacology, Volume 40, Supplement 1, November 2020, Pages S39-S40 (год публикации - 2020).

12. Муртазина Р.З., Жуков И.С., Коренькова О.М., Попова Е.А., Куварзин С.Р., Ефимова Е.В., Кубарская Л.Г., Батоциренова Е.Г., Золотоверхая Е.А., Ваганова А.Н., Апрятин С.А., Аленина Н.В., Гайнетдинов Р.Р. Genetic Deletion of Trace-Amine Associated Receptor 9 (TAAR9) in Rats Leads to Decreased Blood Cholesterol Levels International Journal of Molecular Sciences, 22, 2942. (год публикации - 2021).

13. Сапегин А., Пешков А., Канов Е., Гайнетдинов Р., Душинская Б., Боярский А., Красавин М. Novel medium-sized di(het)areno-fused 1,4,7-(oxa)thiadiazecines as probes for aminergic receptors Mendeleev Communications, Volume 31, Issue 4, July–August 2021, Pages 501-503 (год публикации - 2021).

14. Хисинджер К., Дарьин Д., Прощак Е., Красавин М. Spirocyclic Scaffolds in Medicinal Chemistry Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 64, 150−183 (год публикации - 2021).


Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Коллектив авторов использовал традиционный медицинско-химический подход, заключающийся в дизайне «коротких» (до 25-30 соединений) серий веществ, объединенных конкретной фармакофорной гипотезой. Суммарно, по пилотным соединениям 7 химических групп синтезировано 218 соединений в 2022 году. Тестирование этих соединений in vitro в отношении человеческого рецептора TAAR1 позволило с высокой продуктивностью идентифицировать соединения-лидеры. Продуктивность и экономичность такого подхода существенно выше, чем подхода, основанного на высокопроизводительном скрининге больших библиотек веществ. Мы уже продемонстрировали это, находя высокоэффективные наномолярные активаторы рецептора TAAR1, эффективность которых транслируется в эффективность in vivo. Платформа спироциклических скаффолдов полностью валидирована нами в дизайне эффективных лигандов TAAR1 и будет в дальнейшем подвержена гибридизации с другими фармакофорами аминергических рецепторов с целью повышения уровня активности и оптимизации других фармакологически важных параметров. В 2022 году, был продолжен поиск агонистов и антагонистов TAAR1 рецептора с использованием метода BRET на клеточных культурах. Среди вновь синтезированных соединений найден ряд активных агонистов с наномолярной активностью. Также, было показана активность в отношении TAAR1 рецептора ряда известных соединения. Для поиска новых лигандов человеческого TAAR5 была проведена оптимизация существующей репортерной системы, основанной на методе BRET, путём оценки выброса внутриклеточного кальция. Установлено, что новая репортерная система работоспособна и проведен скрининг ряда соединений. Был также проведён поиск агонистов человеческого TAАR2 и TAAR6 с использованием оптимизированного метода BRET. Однако этими подходами активных веществ пока обнаружить не удалось. В то же время, использование коммерческой репортерной системы PathHunter eXpress® CHO-K1 beta-Arrestin hTAAR5 Orphan GPCR Assay привело к идентификации одного агониста и одиннадцати средне- и слабоактивных антагонистов TAAR5. В 2022 году мы продолжили исследование физиологических функций TAAR рецепторов. Было проведено тестирование вновь идентифицированных агонистов TAAR1 рецепторов на гиперактивных DAT нокаутных крысах с усиленной дофаминергической передачей. Были также обнаружены минимальные эффекты трёх TAAR1 агонистов на уровень глюкозы в крови у мышей в тесте глюкозотолерантности. Поскольку для многих TAAR рецепторов все еще не найдены селективные лиганды, работы по характеристике физиологических и поведенческих параметров TAAR нокаутных животных представляют незаменимый инструмент для получения данных о функции этих рецепторов в организме млекопитающих. Использование фармакологических подходов и TAAR1 нокаутных мышей позволило доказать перспективность применения TAAR1 агонистов в лечении когнитивных нарушений на ранних стадиях болезни Альцгеймера. Была продолжена работа по изучению нейрональных функций TAAR2 рецепторов. Оценки болевой чувствительности, социального взаимодействия, памяти, компульсивного поведения и потребления сахарозы не показали отличий у TAAR2 нокаутных животных по сравнению с животными дикого типа. При оценке уровней моноаминов в структурах мозга TAAR2 нокаутных животных были найдены изменения по уровню дофамина в стриатуме и уровню норадреналина в гиппокампе. Изучение экспрессии генов ключевых белков нейромедиаторных систем у TAAR2 нокаутных животных показало, что у мышей TAAR2-KO снижен уровень экспрессии моноаминоксидазы В (МАО-В), в стриатуме и в среднем мозге и повышен уровень нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в стриатуме. Было показано, что поведенческие эффекты антидепрессанта флуоксетина изменены на TAAR5 нокаутных животных. Обнаружены улучшенные когнитивные способности TAAR5 нокаутных мышей в экспериментах, оценивающих обучение и память. Анализ электрической активности головного мозга TAAR6 нокаутных животных показал увеличение мощности сигнала в первичной моторной коре у нокаутных животных. Были также установлены достоверно более низкие показатели когерентности между моторной корой и стриатумом у TAAR6-KO мышей. При анализе экспрессии TAAR6 в различных отделах мозга с использованием биоинформатического подхода было установлено, что мРНК TAAR6 присутствует в префронтальной коре, гиппокампе и базальных ядрах. При этом более высокие уровни экспрессии были обнаружены при исследовании отдельных типов клеток. Присутствие мРНК TAAR6 в префронтальной коре и обонятельной луковице мыши было подтверждено с помощью ПЦР. Поскольку у мышей три подтипа рецептора TAAR8 а у человека один, с использованием метода CRISP-Cas9 были созданы нокауты по всем трем генам TAAR8a,b,c одновременно и было проведено их размножение. Исследования тройных нокаутов по TAAR8 рецепторам (a,b и с подтипы рецептора TAAR8) показали, что у данных животных имеются отличия в тесте Т-образный лабиринт что может говорить о лучше развитой кратковременной памяти при отсутствии рецепторов TAAR8. Отсутствие TAAR8 рецепторов у мышей также приводит к изменениям в моноаминергических системах фронтальной коры мозга. Обнаружены изменения терморегуляции у TAAR9 нокаутных животных при разных условиях среды что свидетельствуют о роли TAAR9 в термогенезе. Экспрессия гена TAAR9 мыши была обнаружена в обонятельном эпителии и обонятельной луковице и мозжечке. У крыс экспрессия TAAR9 мРНК была обнаружена в обонятельном эпителии, продолговатом мозге и семенниках. Проведена оценка вовлеченности TAARs в механизмах развития меланомы. Было установлено, что экспрессия мРНК TAAR1, TAAR2, TAAR5, TAAR6 и TAAR8 в меланоме снижается по сравнению с невусом. Таким образом, не исключено, что рецепторы следовых аминов могут быть использованы в качестве мишени лекарственной терапии меланомы. Были оценены параметры структурной организации TAAR1 и TAAR6 рецепторов, и докинга их лигандов. Были проанализированы аминокислотные последовательности рецепторов TAAR позвоночных, сравнены третичные структуры TAAR1 и TAAR6, предсказанные с помощью программы GPCR-I-TASSER, и охарактеризованы сайты связывания TAAR. Результаты исследований описаны в 18 публикациях в международных научных журналах а также в информационных ресурсах: https://russian.rt.com/science/article/1077030-bolezn-alcgeimera-lechenie https://spbu.ru/news-events/novosti/neyrobiologi-spbgu-universitetov-belgii-i-italii-nashli-novyy-sposob-chastichno https://sniperman.ru/rossijskie-uchenye-otkryli-perspektivnyj-metod-lecheniya-lyudej-s-boleznyu-alcgejmera/ https://habr.com/ru/news/t/701142/ https://vechnayamolodost.ru/articles/biomeditsina/chastichnaya-zashchita/

 

Публикации

1. - Нейробиологи СПбГУ, университетов Бельгии и Италии нашли новый способ частично восстановить память при болезни Альцгеймера Санкт-Петербургский государственный университет (сайт, раздел "Новости"), 23 ноября 2022 (год публикации - ).

2. - Двойной удар: учёные открыли перспективный подход к лечению болезни Альцгеймера Russia Today, 23 ноября 2022, Надежда Алексеева, Екатерина Кийко (год публикации - ).

3. - Учёные открыли перспективный подход к лечению болезни Альцгеймера Хабр, 23 ноября в 15:42 (год публикации - ).

4. - Частичная защита Вечная молодость (Научно-популярный журнал), 24 Ноября 2022 (год публикации - ).

5. - Российские ученые открыли перспективный метод лечения людей с болезнью Альцгеймера TechNews, 24.11.2022 (год публикации - ).

6. Бон К., Черн ТР., Чичеро Е., О’Брайен Т., Густинчич С., Гайнетдинов Р., Эспиноза С. Discovery of Novel Trace Amine-Associated Receptor 5 (TAAR5) Antagonists Using a Deep Convolutional Neural Network International Journal of Molecular Sciences, Int. J.Mol.Sci.2022,23,3127 (год публикации - 2022).

7. Ваганова А., Католикова Н., Муртазина Р., Куварзин С. и Гайнетдинов Р. Public Transcriptomic Data Meta-Analysis Demonstrates TAAR6 Expression in the Mental Disorder-Related Brain Areas in Human and Mouse Brain Biomolecules, Biomolecules 2022,12,1259 (год публикации - 2022).

8. Ваганова А., Куварзин С., Сычева А. и Гайнетдинов Р. Deregulation of Trace Amine-Associated Receptors (TAAR) Expression and Signaling Mode in Melanoma Biomolecules, Biomolecules 2022, 12, 114. (год публикации - 2022).

9. Глякина А., Павлов С., Сопова Ю., Гайнетдинов Р., Леонова Е., Галзицкая О. Search for Structural Basis of Interactions of Biogenic Amines with Human TAAR1 and TAAR6 Receptors International Journal of Molecular Sciences, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 209. (год публикации - 2021).

10. Гринцевич С., Сапегин А., Красавин М. Significant Broadening of the Substrate Scope for the Hydrated Imidazoline Ring Expansion (HIRE) via the Use of Lithium Hexamethyldisilazide Synthesis, Synthesis 2022; 54(10): 2494-2510 (год публикации - 2022).

11. Ефимова Е., Католикова Н., Канов Е., Гайнетдинов Р. Trace amine-associated receptors at the cross-road between innate olfaction of amines, emotions, and adult neurogenesis Neural Regeneration Research, Vol 17, No. 6, 1257-1258 (год публикации - 2022).

12. Ефимова Е., Козлова А., Разенкова В., Католикова Н., Антонова К., Сотникова Т., Меркульева Н., Вещицкий А., Калинина Д., Коржевский Д., Мусиенко П., Канов Е., Гайнетдинов Р. P.0248 Role of trace amine-associated receptor 5 (taar5) in the regulation of dopamine transmission and adult neurogenesis European Neuropsychopharmacology, Volume 53, Supplement 1, December 2021, Page S180 (год публикации - 2021).

13. Ефимова Е., Куварзин С., Мор М., Католикова Н., Шемякова Т., Разенкова В., Птуха М., Козлова А., Муртазина Р., Смирнова Д., Вещицкий А., Меркульева Н., Вольнова А., Мусиенко П., Коржевский Д., Будыгин Е., Гайнетдинов Р. Trace Amine-Associated Receptor 2 Is Expressed in the Limbic Brain Areas and Is Involved in Dopamine Regulation and Adult Neurogenesis Frontiers in Behavioral Neuroscience, Volume 16, Article 847410 (год публикации - 2022).

14. Жуковский Д., Дарьин Д., Бакулина О., Красавин М. Preparation and Synthetic Applications of Five-to-Seven- Membered Cyclic α-Diazo Monocarbonyl Compounds Molecules, Molecules2022,27,2030. (год публикации - 2022).

15. Жуковский Д., Канов Е., Гайнетдинов Р., Красавин М. Synthesis of a library of 2-aryl-2H-tetrazole-5-carboxamides for photoaffinity labeling of aminergic G-protein coupled receptors Mendeleev Communications, Volume 32, Issue 5, September–October 2022, Pages 604-605 (год публикации - 2022).

16. Канов Е., Красавин М., Онохин К., Гайнетдинов Р. P.0299 Finding new trace amine-associated receptor type 1 ligands among well-known and newly synthesized compounds European Neuropsychopharmacology, Volume 53, Supplement 1, December 2021, Pages S216-S217 (год публикации - 2021).

17. Красавин М., Лукин А., Суханов И., Герасимов А., Куварзин С., Ефимова Е., Захаров К., Дорофейкова М., Ничуговская А., Матвеев А., Онохин К., Гуреев М., Гайнетдинов Р. Discovery of Trace Amine-Associated Receptor 1 (TAAR1) Agonist 2-(5-(4′-Chloro-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3- yl)ethan-1-amine (LK00764) for the Treatment of Psychotic Disorders Biomolecules, Biomolecules 2022,12,1650. (год публикации - 2022).

18. Красавин М., Пешков А., Лукин А., Комарова К., Виноградова Л., Смирнова Д., Канов Е., Куварзин С., Муртазина Р., Ефимова Е., Гуреев М., Онохин К., Захаров К., Гайнетдинов Р. Discovery and In Vivo Efficacy of Trace Amine-Associated Receptor 1 (TAAR1) Agonist 4-(2-Aminoethyl)-N-(3,5- dimethylphenyl)piperidine-1-carboxamide Hydrochloride (AP163) for the Treatment of Psychotic Disorders International Journal of Molecular Sciences, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 11579. (год публикации - 2022).

19. Лео Д., Тарга Г., Эспиноза С., Виллерс А., Гайнетдинов Р. и Рис Л. Trace Amine Associate Receptor 1 (TAAR1) as a New Target for the Treatment of Cognitive Dysfunction in Alzheimer’s Disease International Journal of Molecular Sciences, Int. J. Mol. Sci.2022,23,7811. (год публикации - 2022).

20. Магги С., Бон С., Густинич С., Туччи В., Гайнетдинов Р. и Эспиноза С. Improved cognitive performance in trace amine‐associated receptor 5 (TAAR5) knock‐out mice Scientific Reports, (2022) 12:14708 (год публикации - 2022).

21. Мор М., Ефимова Е., Куварзин С., Католикова Н., Козлова А., Шемякова Т., Разенкова В., Коржевский Д., Гайнетдинов Р. P.0855 Alterations in behavior, neurochemistry and adult neurogenesis in trace amine associated receptor 2 knockout mice European Neuropsychopharmacology, Volume 53, Supplement 1, December 2021, Pages S625-S626 (год публикации - 2021).

22. Пешков А., Махмет А., Бакулина О., Канов Е., Гайнетдинов Р., Пешков В., Дарьин Д., Красавин М. A General Approach to Spirocyclic Piperidines via Castagnoli–Cushman Chemistry Synthesis, Synthesis 2022, 54, 2604–2615 (год публикации - 2022).

23. Птуха М., Волнова А., Жуков И., Гайнетдинов Р. P.0247 Assessment of sexual behavior of taar2 and taar5 knockout mice European Neuropsychopharmacology, Volume 53, Supplement 1, December 2021, Pages S179-S180 (год публикации - 2021).


Возможность практического использования результатов
Разработка новых лекарственных средств, воздействующих на TAAR1 и другие рецепторы, ассоциированные со следовыми аминами (семейство TAARs), выступающих в качестве потенциальных фармакологических мишеней для лечения ряда социально значимых заболеваний, полностью соответствует данному Направлению из Стратегии НТР РФ. Зарегистрированных аналогов в мировой клинической практике нет. Только две международные компании, F. Hoffmann La-Roche (Switzerland) и Sunoviоn (USA), в данный момент проводят клинические испытания TAAR1 агонистов для лечения пациентов с шизофренией и другими нейропсихиатрическими заболеваниями. В то же время никаких доклинических или клинических исследований остальных TAARs (TAAR2, TAAR5, TAAR6, TAAR8 и TAAR9) не проводится ввиду недостаточной информации об их физиологической роли и терапевтического потенциала. Ожидается, что разработка новых TAAR1 агонистов и оценка остальных TAARs в качестве эффективных мишеней для фармакологического воздействия приведёт к появлению в клинике принципиально новых подходов терапии ряда социально-значимых заболеваний. Молекулы-лиганды к TAARs, обнаруженные в ходе выполнения работ по проекту, являются крайне привлекательным фармакологическим феноменом, который уже вызывает непосредственный интерес в мировой фармацевтике. На сегодняшний день нашим партнером является компания ООО "Экселлена", чьей основной деятельностью является организация доклинических и клинических исследований разрабатываемых лекарственных средств. Между фундаментальным исследовательским институтом и прогрессивной коммерческой организацией завязалось тесное сотрудничество, которое в ближайшем будущем позволит транслировать научную гипотезу в лекарственный препарат, продающийся в аптеке, кардинально меняющий качество жизни граждан.