КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 19-79-10212

НазваниеМультиспектральные методы контроля процесса криодеструкции биологических тканей на основе использования сапфировых аппликаторов

РуководительДолганова Ирина Николаевна, Кандидат технических наук

Организация финансирования, регионфедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физики твердого тела Российской академии наук, Московская обл

Срок выполнения при поддержке РНФ07.2019 - 06.2022

КонкурсКонкурс 2019 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 09 - Инженерные науки, 09-609 - Автоматизированные комплексы для биологии и медицины

Ключевые словаКриохирургия; криоаппликаторы и криозонды; поверхностная и внутритканевая криодеструкция; профилированные кристаллы сапфира; оптические методы визуализации; упругое светорассеяние в биологических тканях

Код ГРНТИ29.03.31


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Разработка новых методов криодеструкции биологических тканей является актуальной задачей современной медицины, инженерных наук и прикладной физики. В основе криодеструкции лежит использование низких температур, при которых разрушаются клетки ткани в заданной области. Это предоставляет широкий спектр преимуществ данных методов по сравнению с хирургическими вмешательствами, в том числе: малая травматизация здоровых тканей; быстрый период реабилитации, безболезненность и др. Современное развитие криохирургии ограничивается тем, что из-за существенных отличий параметров биологических тканей друг от друга, их отдельных участков, локализаций, особенностей пациентов процесс криодеструкции и образования крионекроза тканей является сложно прогнозируемым. Это может приводить либо к неполному разрушению клеток заданной области, либо к гибели здоровых тканей, окружающих предполагаемый очаг некроза. Визуальный контроль криодеструкции зачастую невозможен из-за внутритканевых локализаций интересующих областей, ультразвуковые методы не дают высокой точности, а МРТ-диагностика затруднительна при использовании инструментов, изготавливаемых из магнитных материалов. Поэтому проблема разработки методов криодеструкции, совмещенных с дополнительным контролем является актуальной задачей. Распространение крионекроза сопровождается структурными изменениями тканей, а также изменением профиля их оптических и диэлектрических параметров. Это позволяет предполагать, что оптические методы визуализации (инфракрасного, видимого, терагерцового диапазонов), методы упругого рассеяния излучения в биологических средах могут быть эффективно использованы для контроля глубины промерзания ткани. Следует отметить, что контроль процесса криодеструкции может быть расширен также за счет предварительной подготовки области биологической ткани (изменения ее температурного поля и оптических параметров) с помощью методов лазерной термотерапии, а также методов иммерсионного оптического просветления. Последние также будут способствовать увеличению глубины проникновения оптического излучения в биологические ткани. Немаловажно отметить, что оптические методы контроля могут иметь компактную волоконно-оптическую реализацию, не требовать использования масштабных датчиков в сравнении с ультразвуковым мониторингом. Одним из основных требований, предъявляемым к новым медицинским инструментам, является компактность и простота использования на практике, поэтому непосредственное оснащение криоаппликатора возможностью контроля процесса замораживания без использования дополнительных устройств представляется перспективным. Это возможно за счет применения многоканальных прозрачных в различных спектральных диапазонах сапфировых аппликаторов. Свойства сапфира (твердость, прочность, химическая инертность, прозрачность, высокая теплопроводность) будут способствовать разработке как поверхностных, так и внутритканевых криоаппликаторов, имеющих высокие эксплуатационные характеристики, использование которых можно было бы совмещать с МРТ-диагностикой. Отдельно следует отметить возможность использования терагерцового (ТГц) излучения для оценки продвижения ледяного фронта в тканях. Глубина проникновения ТГц волн в биологические объекты крайне мала из-за большого содержания в них воды, поглощающей ТГц излучение. Однако, как показывают последние исследования, за счет обратимой дегидратации и выравнивания диэлектрического контраста с помощью методов оптического просветления глубину проникновения ТГц излучения можно значительно увеличить. Доставку ТГц излучения к тканям можно осуществить непосредственно с помощью сапфирового аппликатора, имеющего профилированную структуру, которая, как показывают современные исследования, обладает уникальными волноводными свойствами по сравнению с известными аналогами. Таким образом, целью проекта является разработка мультиспектральных методов контроля процесса криодеструкции биологических тканей на основе использования сапфировых аппликаторов. Планируется разработать методы контролируемой криодеструкции биологических тканей за счет: I) разработки методов и алгоритмов диагностики геометрии «ледяного шара», формируемого в биологических тканях в процессе криохирургии, на основе современных методов визуализации и спектроскопии в видимом, инфракрасном и терагерцовом спектральных диапазонах; II) разработки конструкции сапфировых криоаппликаторов на основе профилированных кристаллов сапфира и аппаратной реализации методов контроля распространения ледяного фронта; III) исследования и разработки методов подготовки биологических для повышения эффективности процесса криодеструкции и методов контроля, включая разработку конструкции таких аппликаторов. Разрабатываемые методы позволят расширить возможности криохирургии и будут способствовать ее применению в широкой клинической практике. Разрабатываемые методы будут проходить экспериментальную апробацию на тестовых объектах, образцах биологических тканей ex vivo – патологиях кожи и головного мозга (этому будет способствовать сотрудничество научного коллектива с Первым МГМУ им. И.М. Сеченова и НИИ Нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко). Также будет проводиться апробация разработанных методов in vivo и in situ с использованием биологических образцов злокачественных новообразований, чему будет способствовать участие в коллективе исполнителей научного сотрудника НИИ морфологии человека Алексеевой А.И. Выполнение данного проекта послужит развитию научной группы, росту карьеры молодых ученых, входящих в ее состав, а также в перспективе – созданию лаборатории перспективных методов криодеструкции злокачественных новообразований.

Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта будут получены следующие основные научные результаты: I) Оптические методы диагностики геометрии ледяного фронта биологических тканей на основе современных методов визуализации и спектроскопии Результатом криодеструкции является некроз тканей, последствия которого в полной мере проявляются только спустя некоторое время. Поэтому оценка степени и полноты разрушения тканей в процессе криодеструкции является актуальной задачей. Это непосредственно связано с объемом замораживаемой ткани, поэтому, контролируя распространение фронта промораживания, можно определить область поражения. В настоящее время существуют методы ультразвукового контроля, которые позволяют грубо оценить распространение ледяного фронта в области приложения холода [1-6]. На изображениях часто присутствуют теневые дефекты, которые не позволяют определить границу фронта с высокой точностью. При этом необходимо использовать ультразвуковой датчик отдельно от криоаппликатора, что затрудняет процесс анализа и диагностики. Использование МРТ диагностики [5,7-13] является перспективным методом контроля, который, однако, не совместим с магнитными криоинструментами. В данном проекте предлагается использовать оптические методы диагностики глубины деструкции ткани. В их основе лежит детектирование изменения оптических свойств биоткани в процессе ее криодеструкции. Будут проводиться теоретические и экспериментальные исследования возможности диагностики глубины промерзания биологических тканей: (а) на основе эффекта упругого светорассеяния; (б) на основе поляризационного имиджинга; (в) на основе принципов оптической когерентной томографии; (г) на основе терагерцовой импульсной спектроскопии. Предложенные направления исследования в рамках решения данной задачи будут включать для каждого из перечисленных методов: (1) разработку физико-математических моделей рассеивающих, структурных и диэлектрических параметров ткани, откликов биологической среды в разной степени замораживания, в том числе, при распространении фронта замораживания; (2) разработку методов решения обратных задач восстановления профиля оптических свойств биологической среды по регистрируемому отклику; (3) программно-аппаратную реализацию предлагаемых методов; (4) экспериментальную апробацию с использованием фантомов биологических тканей и образцов ex vivo и in situ. Будет проведен сравнительный анализ данных методов для различных типов биологических тканей и патологий, определены границы применимости каждого из них и предложены конкретные аппаратные решения для эффективного контроля процесса криодеструкции. У научной группы имеется значительный опыт проведения теоретических и экспериментальных исследований в области упругого светорассеяния [14-16], оптической когерентной томографии [17-20], терагерцовой спектроскопии [21-28], а также решения обратных задач [29]. II) Метод подготовки биологической ткани и создания направленного распространения фронта замораживания в процессе криодеструкции с помощью лазерного нагрева биологических тканей Проблема управления режимами криодеструкции стоит достаточно остро, т.к. для эффективного повреждения всего заданного объема ткани необходимо использовать несколько циклов замораживания с последующим отогревом, причем скорости снижения температуры ткани должны лежать в определенных пределах (обычно 100-150°С/мин.) [30]. Локальный нагрев тканей может происходить естественным путем, либо с помощью внешнего воздействия. В данном проекте для воздействия на область ткани предлагается использовать лазерное излучение. Технологическое решение предполагает волоконную доставку лазерных импульсов к области воздействия через поверхность сапфирового аппликатора. Волокно будет располагаться в капиллярных каналах сапфировых криоаппликаторов. При этом будут решаться задачи: создание системы нагрева, выбор параметров излучения, оптимизация каналов для доставки излучения и оптимизации формы выходного окна. Использование лазерного излучения позволит решить следующие задачи: (а) контролировать скорость отогрева тканей в циклах криодеструкции; (б) осуществлять предварительный нагрев участка предполагаемой криодеструкции, что приведет к увеличению объема ледяного шара; (в) формировать заданную область криодеструкции за счет нагрева определенных областей тканей по периметру предполагаемой зоны криодеструкции, исключая тем самым повреждение здоровых участков в непосредственной близости криоаппликатора. Благодаря прозрачности сапфирового аппликатора указанные методы будут реализованы за счет использования внутренних каналов профилированного сапфира и волоконной бесконтактной доставки лазерного излучения к тканям. Будут проведены экспериментальные исследования с использованием фантомных сред и образцов биологических тканей ex vivo и in situ. В рамках разработки данного метода будут получены: (1) сравнительный анализ эффективности различных температурных режимов криодеструкции, включающих лазерный отогрев тканей, выбор параметров лазерного излучения (непрерывного/импульсного режимов, мощности, длительности воздействия), приводящих к некрозу всей области при сокращении циклов замораживания/оттаивания; (2) зависимость степени девитализации тканей и объема замораживаемой ткани после отогрева от скорости нагрева; (3) зависимость формы образуемого ледяного шара от использования различных режимов нагрева тканей. Получение планируемых результатов будет способствовать повышению направленности действия метода криодеструкции, сокращению времени воздействия, уменьшения рисков поражения здоровых тканей. III) Метод подготовки биологической ткани к контролируемой криодеструкции с помощью иммерсионного оптического просветления Несмотря на высокую точность оптических методов, которые планируется использовать в проекте для контроля криодеструкции, глубина проникновения оптического излучения в биологические среды ограничена из-за поглощения и рассеяния излучения. Методы иммерсионного оптического просветления [31-32] за счет частичного или полного замещения свободной воды в тканях на просветляющий агент (глицерин, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, декстран, водные растворы сахаров и др.), имеющий отличный от воды показатель преломления, либо за счет дегидратации тканей (существенно в ТГц диапазоне) позволяют увеличить глубину проникновения излучения различных диапазонов и будут способствовать повышению эффективности оптических методов контроля криодеструкции. В рамках разработки данного метода будут получены: (1) результаты исследования эффективности различных просветляющих агентов для разрабатываемых методов контроля криодеструкции и выбор оптимальных агентов и их концентраций; (2) результаты сравнительного анализа скорости образования ледяного шара в ткани при использовании иммерсионного оптического просветления и в его отсутствие; (3) разработка методики проведения криодеструкции при использовании иммерсионного оптического просветления. Получение планируемых результатов будет способствовать повышению эффективности методов оптического контроля распространения ледяного фронта в биологических тканях. Успешному решению данной задачи будет способствовать сотрудничество научной группы с СГУ им. Н.Г. Чернышевского, что подтверждается совместными публикациями и полученными результатами [15-18,20,24,33-35], а также участием в проекте Д.К. Тучиной, являющейся специалистом в области методов иммерсионного оптического просветления. IV) Конструкции криоаппликаторов на основе профилированных кристаллов сапфира с возможностью оптического контроля процесса криодеструкции Новые инструменты для криодеструкции должны обеспечивать не только возможность контроля распространения фронта замораживания ткани, но и удобство эксплуатации, что можно осуществить за счет реализации методов контроля в корпусе аппликатора. Поэтому необходимо разработать новые конструкции аппликаторов, что представляется возможным благодаря использованию прозрачных в широком спектральном диапазоне аппликаторов на основе профилированного сапфира. Первые исследования сапфировых аппликаторов уже были проведены научной группой [36-38]. Успешно продемонстрировано их преимущество перед металлическими (изготавливаемыми из проницаемо-пористого никелида титана, меди и др.) аппликаторами [37-38]. Прочность и твердость сапфира позволяет использовать его для проведения внутритканевой деструкции, химическая инертность обеспечивает возможность многократного использования и стерилизации, высокая теплопроводность при низких температурах является преимуществом при достижении необходимой скорости охлаждения тканей и стабилизации процесса некроза, также он позволяет комбинировать методы криодеструкции с МРТ-диагностикой. В ходе выполнения проекта будут оптимизированы методики изготовления сапфировых аппликаторов для получения внутренних каналов для циркуляции и заливки охлаждающего агента (жидкого азота), расположения оптических волокон для доставки и регистрации излучения для контроля формы ледяного шара и нагрева тканей, для доставки иммерсионного просветляющего агента к тканям. В том числе будут использованы методы выращивания профилированных кристаллов сапфира из расплава [39-43]. На основе разработанных методов контроля и подготовки тканей, описанных выше, будут предложены принципиально новые конструкции аппликаторов с оптимальным профилем сечения и формы поверхности для реализации различных комбинаций предложенных методов контроля. Будут разработаны конструкции аппликаторов для контролируемой криодеструкции (а) погружного типа, охлаждаемые до низких температур посредством выдерживания наконечника в хладагенте; (б) заливного типа, имеющие канал, заполняемый хладагентом; (в) проточного типа с циркуляцией хладагента. Следует отдельно отметить, что планируется разработать конструкцию сапфирового аппликатора, имеющего волноводные свойства в ТГц диапазоне и обеспечивающего доставку к биологической ткани иммерсионного просветляющего агента. При этом распространение ТГц излучения будет осуществляться непосредственно за счет профилированной структуры аппликатора. Все разработанные конструкции представляют собой принципиально новые подходы к криодеструкции, не имеющие аналогов в мире. Их использование будет способствовать расширению возможности криохирургических методов и повышению эффективности криодеструкции как метода лечения, в том числе, злокачественных новообразований человека. V) Прототипы криоаппликаторов на основе профилированных кристаллов сапфира Для создания реальных прототипов криоаппликаторов, реализующих описанные выше методы контроля криодеструкции и подготовки поверхности будет решаться комплекс научно-технических задач, в результате которых будут разработаны: (1) система подачи и циркуляции хладагента (в частности, жидкого азота); (2) система доставки иммерсионных просветляющих агентов к поверхности биоткани; (3) программно-аппаратная реализация методов контроля формы ледяного шара в процессе криодеструкции в отдельности и при их различных комбинациях, включая разработку и управление приемно-передающим каналом распространения излучения, каналом регистрации и обработки оптического отклика биологической ткани; (4) программно-аппаратная реализация лазерного нагрева требуемых участков тканей с заданными параметрами. В качестве исходных макетов будут использованы разработанные ранее криоаппликаторы [36-38]. Разработанные прототипы криоаппликаторов лягут в основу новых устройств, которые можно будет использовать деструкции участков тканей при их различной локализации. VI) Апробация разработанных методов криодеструкции тканей с использованием сапфировых аппликаторов в сочетании подготовкой области приложения холода на тестовых биологических объектах in vivo и in situ На основе результатов решения описанных выше задач будет определена группа методов контроля, режимов криодеструкции и конструкции аппликаторов, которые обеспечивают эффективную диагностику и разрушение требуемых областей тканей, а также изготовлены их прототипы на основе сапфировых аппликаторов, которые пройдут апробацию на модельных объектах in vivo и in situ. Решение данной задачи будет проводиться в сотрудничестве с медицинскими институтами: НИИ Нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, Первым МГМУ им. И.М. Сеченова, а также с НИИ Морфологии человека. Планируется проводить исследования в условиях вивария (объект – крысы) с использованием модельных образцов опухолей для апробации предлагаемых криоаппликаторов. Научная группа уже имеет опыт сотрудничества с данными институтами, что, несомненно, будет способствовать успешному проведению исследований и достижению высоких научных результатов. В составе коллектива исполнителей присутствуют сотрудники НИИ Нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко (ординатор П.В. Никитин) и НИИ Морфологии человека (м.н.с. А.И. Алексеева). Таким образом, в результате выполнения проекта будут разработаны и реализованы новые методы криодеструкции и прототипы аппликаторов, которые будут способствовать дальнейшему внедрению методов криохирургии и лечения в широкую медицинскую практику, расширяя спектр методов лечения и диагностики различных заболеваний, в том числе злокачественных новообразований организма человека. Это позволяет говорить о высокой практической и социальной значимости проекта. Предпосылки реализации проекта Указанные проблемы носят междисциплинарный характер. Поэтому для их решения в состав группы исполнителей входят специалисты различных областей – технических, физико-математических, биологических и медицинских наук, среди которых четыре кандидата наук. Руководитель проекта и члены коллектива имеют достаточный для решения поставленных задач опыт научно-исследовательской деятельности в рассматриваемой области и смежных с ней. Коллектив имеет опыт опубликования научных статей в высокорейтинговых изданиях, в том числе, входящих в перечень Q1 и Q2 по Web of Science/Scopus. Развитие научного коллектива Реализация предлагаемого проекта будет способствовать развитию молодых участников научной группы (7 человек из 8), что будет выражаться в расширении кругозора участников, получению опыта проведения исследований совместно с ведущими ВУЗами и институтами РАН, на базах клинических лабораторий медицинских учреждений. Будет осуществляться сотрудничество с зарубежными учеными и коллективами. Результаты найдут свое отражение в квалификационных работах молодых ученых – курсовых и дипломных проектах студентов, диссертациях аспирантов и магистров, участвующих в выполнении проекта. Наряду с отмеченным, проект позволит значительно развить экспериментальную базу научной группы. [1] J.K. Seifert et al., “Cryotherapy for liver tumors: current status, perspectives, clinical results, and review of literature,” Technology in Cancer Research & Treatment, 3(2), 151-163, (2004). [2] S.O. Pfleiderer et al., “Cryotherapy of breast cancer under ultrasound guidance: initial results and limitations,” European radiology, 12(12), 3009-3014, (2002). [3] А.В. Говоров и др., “Криоабляция предстательной железы,” Онкоурология, 2, 96–101, (2011). [4] С.А. Васильев и др., “Криодеструкция головного мозга млекопитающих в эксперименте,” Нейрохирургия, 4, 58-64, (2010). [5] J. Tacke et al., “MR-guided percutaneous cryotherapy of the liver: in vivo evaluation with histologic correlation in an animal model,” Journal of Magnetic Resonance Imaging, 13, 50-56, (2001). [6] M. Ahmed et al., “Percutaneous Ultrasound-Guided Cryoablation for Symptomatic Plantar Fibromas,” Cardiovascular and Interventional Radiology, 41, 298-304, (2018). [7] K. Kinsman et al., “Whole-gland prostate cancer cryoablation with magnetic resonance imaging guidance: one-year follow-up,” Cardiovascular and Interventional Radiology, 41, 344-349 (2018). [8] S. Hebbadj et al., “Safety considerations and local tumor control following percutaneous image-guided cryoablation of T1b renal tumors,” Cardiovascular and Interventional Radiology, 41, 449-458, (2018). [9] M. Ahmed et al., “Percutaneous Ultrasound-Guided Cryoablation for Symptomatic Plantar Fibromas,” Cardiovascular and Interventional Radiology, 41, 298-304, (2018). [10] M. Kawamura et al., “Percutaneous cryoablation of small pulmonary malignant tumors under computed tomographic guidance with local anesthesia for nonsurgical candidates,” The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 131(5), 1107-1013, (2006). [11] C. Li et al., “MR imaging-guided cryoablation of metastatic brain tumours: initial experience in six patients,” European Radiology, 20, 404-409, (2010). [12] A.A.P. Azevedo et al., “Image-guided percutaneous renal cryoablation: Five years experience, results and follow-up,” European Journal of Radiology, 100, 14-22, (2018). [13] P.E. Huber et al., “A new noninvasive approach in breast cancer therapy using magnetic resonance imaging-guided focused ultrasound surgery,” Cancer Research, 61(23), 8441-8447, (2001). [14] A.S. Neganova, I.N. Dolganova and V.E. Karasik, “Numerical simulations of radiation transfer in partially-ordered stratified media using Monte Carlo methods,” Journal of Physics Conference Series, 673(1) 012001 (2016). [15] I.N. Dolganova, K.I. Zaytsev, S.O. Yurchenko, V.E. Karasik, V.V. Tuchin “The role of scattering in quasi-ordered structures for terahertz imaging: local order can increase an image quality,” IEEE Transactions on Terahertz Science and Technology 8(4), 403-409 (2018). [16] I.N. Dolganova, V.E. Karasik, V.M. Orlov, V.P. Budak “Impact of structure geometry on scattering in partially-ordered media,” Journal of Quantitative Spectroscopy and Radiative Transfer 149, 108–116 (2014) [17] I.N. Dolganova, N.V. Chernomyrdin, P.V. Aleksandrova, S.-I.T. Beshplav, A.A. Potapov, I.V. Reshetov, V.N. Kurlov, V.V. Tuchin, K.I. Zaytsev “Nanoparticle-enabled experimentally-trained wavelet-domain denoising method for optical coherence tomography,” Journal of Biomedical Optics 23(9), 091406 (2018). [18] I.N. Dolganova, P.V. Aleksandrova, S.-I.T. Beshplav, N.V. Chernomyrdin, E.N. Dubyanskaya, S.A. Goryaynov, V.N. Kurlov, I.V. Reshetov, A.A. Potapov, V.V. Tuchin, and K.I. Zaytsev “Wavelet-domain de-noising of OCT images of human brain malignant glioma,” Proceedings of SPIE 10717-83 (2018). [19] I.N. Dolganova, A.S. Neganova, K.G. Kudrin, K.I. Zaytsev, and I.V. Reshetov, “Monte Carlo simulation of optical coherence tomography signal of the skin nevus,” Journal of Physics Conference Series, 673(1) 012014 (2016). [20] N.V. Chernomyrdin, I.N. Dolganova, S.-I.T. Beshplav, P.V. Aleksandrova, G.R. Musina, K.M. Malakhov, P.V. Nikitin, A.V. Kosyr’kova, G.A. Komandin, I.V. Reshetov, A.A. Potapov, V.V. Tuchin, and K.I. Zaytsev, “Differentiation of healthy and malignant brain tissues using terahertz pulsed spectroscopy and optical coherence tomography,” Proceedings of SPIE 10864, 1086406-3 (2019). [21] K.I. Zaytsev et al., “In vivo terahertz spectroscopy of pigmentary skin nevi: Pilot study of non-invasive early diagnosis of dysplasia,” Applied Physics Letters 106, 053702 (2015). [22] K.I. Zaitsev et al., “Terahertz spectroscopy of pigmentary skin nevi in vivo,” Optics and Spectroscopy 119, 404–410 (2015). [23] I. Reshetov et al., “Terahertz spectroscopy: Pilot study of non-invasive early diagnosis of dysplasia and melanoma,” European Journal of Cancer 51, S167–S167 (2015). [24] A.A. Gavdush, N.V. Chernomyrdin, K.M. Malakhov, S.-I.T. Beshplav, I.N. Dolganova,, A.V. Kosyrkova, P.V. Nikitin, G.R. Musina, 3 G.M. Katyba, I.V. Reshetov, O.P. Cherkasova, G.A. Komandin, V.E. Karasik, A.A. Potapov, V.V. Tuchin, and K.I. Zaytsev, “Terahertz spectroscopy of gelatin-embedded human brain gliomas of different grade: An ability for intraoperative THz diagnosis of human brain gliomas,” Journal of Biomedical Optics, 24(2), 027001 (2019). [25] K.I. Zaytsev, A.A. Gavdush, N.V. Chernomyrdin, S.O. Yurchenko, "Highly accurate in vivo terahertz spectroscopy of healthy skin: Variation of refractive index and absorption coefficient along the human body," IEEE Transactions on Terahertz Science and Technology 5(5), 817 (2015). [26] E.V. Yakovlev, K.I. Zaytsev, I.N. Dolganova, S.O. Yurchenko, "Non-destructive evaluation of polymer composite materials at the manufacturing stage using terahertz pulsed spectroscopy," IEEE Transactions on Terahertz Science and Technology 5(5), 810 (2015). [27] K.I. Zaytsev, A.A. Gavdush, V.E. Karasik, V.I. Alekhnovich, P.A. Nosov, V.A. Lazarev, I.V. Reshetov, S.O. Yurchenko, "Accuracy of sample material parameters reconstruction using terahertz pulsed spectroscopy," Journal of Applied Physics 115(19), 193105 (2014). [28] K.I. Zaytsev, A.A. Gavdush, S.P. Lebedev, V.E. Karasik, S.O. Yurchenko, "A Method of Studying Spectral Optical Characteristics of a Homogeneous Medium by Means of Terahertz Time-Domain Spectroscopy," Optics and Spectroscopy 118(4), 552 (2015). [29] K.I. Zaytsev, V.E. Karasik, I.N. Fokina, V.I. Alekhnovich “Invariant embedding technique for medium permittivity profile reconstruction using terahertz time-domain spectroscopy,” Optical Engineering 52(6):068203 (2013) [30] A.A. Gage, K. Guest, M. Montes, J.A. Caruana, D.A. Whalen, “Effect of varying freezing and thawing rates in experimental cryosurgery,” Cryobiology 22(2), 175-182 (1985). [31] D. Zhu, K.V. Larin, Q. Luo, V.V. Tuchin, “Recent progress in tissue optical clearing,” Laser & Photonics Reviews 7(5), 732-757 (2013). [32] E.A. Genina, A.N. Bashkatov, V.V. Tuchin, “Optical clearing of human dura mater by glucose solutions,” Journal of Biomedical Photonics & Engineering, S.l., 3(1) (2017). [33] G.R. Musina, I.N. Dolganova, K.M. Malakhov, A.A. Gavdush, N.V. Chernomyrdin, D.K. Tuchina, G.A. Komandin, S.V. Chuchupal, O.P. Cherkasova, K.I. Zaytsev, V.V. Tuchin, “Terahertz spectroscopy of immersion optical clearing agents: DMSO, PG, EG, PEG,” Proceedings of SPIE 10800, 108000F (2018). [34] G.R. Musina, A.A. Gavdush, D.K. Tuchina, I.N. Dolganova, G.A. Komandin, S.V. Chuchupal, O.A. Smolyanskaya, O.P. Cherkasova, K.I. Zaytsev, V.V. Tuchin, “A comparison of terahertz optical constants and diffusion coefficients of tissue immersion optical clearing agents,” Proceedings of SPIE, accepted (2019). [35] O.A. Smolyanskaya, N.V. Chernomyrdin, A.A. Konovko, K.I. Zaytsev, I.A. Ozheredov, O.P. Cherkasova, M.M. Nazarov, J.-P. Guillet, S.A. Kozlov, Yu. V. Kistenev, J.-L. Coutaz, P. Mounaix, V.L. Vaks, J.-H. Son, H. Cheon, V.P. Wallace, Yu. Feldman, I. Popov, A.N. Yaroslavsky, A.P. Shkurinov, V.V. Tuchin, “Terahertz biophotonics as a tool for studies of dielectric and spectral properties of biological tissues and liquids,” Progress in Quantum Electronics, 62, 1-77 (2018). [36] I.A. Shikunova, E.N. Dubyanskaya, A.A. Kuznetsov, G.M. Katyba, I.N. Dolganova, E.E. Mukhina, N.V. Chernomyrdin, K.I. Zaytsev, V.V. Tuchin, and V.N. Kurlov “Sapphire shaped crystals for laser-assisted cryodestruction of biological tissues,” Proceedings of SPIE, 10716-12, (2018). [37] I.A. Shikunova, V.N. Kurlov, M.K. Makova, L.P. Mezhov-Deglin, G.A. Meerovich, “Sapphire cryotips for nitrogen cryodestructors,” Conference Proceedings. VI Troitsk Conference on “Medical physics and innovations in medicine” (TCMP-6), 100-102 (2014). [38] I.A. Shikunova, V.N. Kurlov, K.I. Zaytsev, I.V. Reshetov, “Sapphire shaped crystals allow combining tissue cryodestruction, laser coagulation and diagnosis,” Laser Optics (LO), 2016 International Conference, S2-7 (2016). [39] N.V. Abrosimov et al. “Automated control of Czochralski and shaped crystal growth processes using weighing techniques,” PCGCM, 46, 1–57 (2003). [40] V.N. Kurlov, S.N. Rossolenko, “Growth of shaped sapphire crystals using automated weight control,” J Cryst Gr, 173, 417–426 (1997). [41] S.N. Rossolenko et al. “Growth of Sapphire Ribbons with Capillary Channels for Laser Spectroscopy,” Inorg Mat: Appl Res 2(4), 381–386 (2011). [42] I.A. Shikunova et al. “Neurosurgery contact handheld probe based on sapphire shaped crystal,” J Cryst Gr 457, 265–269 (2017). [43] G.M. Katyba et al. “Technological aspects of manufacturing terahertz photonic crystal waveguides based on sapphire shaped crystals,” Proc SPIE, 10333, 10333C (2017).


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В результате выполнения первого этапа проекта были проведены теоретические и экспериментальные работы, посвященные разработке и исследованию методов контроля процесса криодеструкции с помощью оптической визуализации и спектроскопии на основе использования сапфировых криоаппликаторов. Проведены исследования диффузно-рассеянного оптического излучения в процессе криодеструкции биологических тканей. Для этого разработан экспериментальный стенд и тестовый образец сапфирового криоаппликатора. Были решены задачи доставки оптического излучения к объекту и регистрации диффузно-рассеянного излучения, а также калибровки сигнала для случая использования нескольких каналов доставки излучения. Проведены экспериментальные исследования с помощью желатиновых фантомов биологических тканей на основе интралипида и образцов тканей ex vivo. Используя основные положения теории переноса излучения, диффузионного приближения и теории распространения волн фотонной плотности, получена физико-математическая модель распространения частотно-модулированного оптического излучения в ткани в процессе продвижения в ней ледяного фронта. На основе данной модели разработаны методики: 1) определения эффективного коэффициента ослабления среды, 2) определения положения ледяного фронта с помощью решения обратной задачи. Полученные временные зависимости коэффициента ослабления биологических сред в процессе распространения ледяного фронта показали возможность контроля данного процесса в различных точках образца с помощью сапфировых аппликаторов. Проведены теоретические и экспериментальные исследования возможности терагерцовой (ТГц) импульсной спектроскопии для контроля процесса криодеструкции биологических тканей. Был разработан экспериментальный стенд на основе лабораторного импульсного ТГц спектрометра и методика проведения экспериментальных исследований. В результате были восстановлены импульсные отклики от образцов тканей ex vivo в процессе их замораживания на основе разработанной теоретической модели распространения импульсного ТГц излучения в среде в процессе криоаппликации. С помощью вейвлетного анализа была разработана методика определения положения ледяного фронта в конкретный момент времени, а также определения глубины фронта в анализируемой точке. Анализ экспериментальных данных показал чувствительность ТГц импульсной спектроскопии к распространению ледяного фронта в течение 1 минуты после контакта образца ткани с аппликатором, что связано с малой глубиной проникновения ТГц излучения в биологические среды. Для увеличения глубины проникновения ТГц излучения были рассмотрены методы иммерсионного оптического просветления и исследованы просветляющие агенты различных групп, которые за счет их диффузии в биологические ткани уменьшают диэлектрический контраст и снижают поглощение излучения посредством замещения внутритканевой воды. Проведена ТГц спектроскопия диэлектрических параметров водных растворов агентов различной концентрации, и восстановлены значения показателя преломления и коэффициента поглощения в широком спектральной ТГц диапазоне с помощью методики решения обратной задачи импульсной спектроскопии. Выбраны наиболее перспективные агенты для проведения дальнейших исследований методов контроля криодеструкции. Проведены теоретические и экспериментальные исследования возможности оптической когерентной томографии (ОКТ) для контроля процесса криодеструкции биологических тканей. С помощью тестовых сред на основе желатинового геля экспериментально показана возможность детектирования положения ледяного фронта образца в конкретный момент времени, используя оценку интенсивности зарегистрированного ОКТ изображения. Разработаны методы увеличения отношения сигнал/шум ОКТ изображения на основе частотной фильтрации и регистрации опорного сигнала. Разработан метод определения положения ледяного фронта в сечении образца с помощью решения обратной задачи восстановления профиля коэффициента ослабления ткани, для чего использовалось приближение однократного рассеяния. Экспериментальная апробация метода ex vivo показала возможность определения положения ледяного фронта как границы раздела между слоями исследуемой среды с различными диэлектрическими и рассеивающими характеристиками. Получены значения коэффициентов ослабления различных тканей, которые будут использованы в дальнейшей работе. Исследованы образцы тканей ex vivo с наличием и отсутствием некрозов, показано, что наличие некроза в значительной степени увеличивает неоднородность ОКТ изображения и влияет на дисперсию оцениваемых оптических параметров. Проведены экспериментальные исследования возможности использования поляризационного излучения, разработан экспериментальный стенд для определения коэффициента поляризации отраженного от образца излучения широкого спектрального диапазона. Результаты исследований показали чувствительность коэффициента поляризации к структурным изменениям в тканях. Были сформированы требования к форме и конструкции сапфировых аппликаторов, которые обеспечивают возможность контроля процесса криодеструкции. Определена форма, размеры и положения внутренних каналов аппликаторов для осуществления доставки и регистрации отраженного и рассеянного излучения. Образцы сапфировых аппликаторов были изготовлены с помощью метода Edge-defined Film-fed Growth (EFG) роста кристаллов из расплава. Помимо одно- и многоканальных аппликаторов были изготовлены монолитные образцы с различными диаметрами сечения для исследования механизма образования криотравм in vivo с помощью лабораторных животных. Гистологические исследования областей аппликации показали наличие полукруглых областей криодеструкции с четкими и ровными границами, а также равномерное увеличение области криодеструкции при увеличении диаметра аппликатора. Также показано, что процесс крионекроза начинается спустя 24 часа после аппликации. Были разработаны и изготовлены с помощью метода EFG сапфировые световоды малого диаметра для дополнительного лазерного воздействия и нагрева ткани с целью контроля скорости оттаивания. Численно и экспериментально исследована возможность формирования различных диаграмм направленности лазерного излучения. Набор изготовленных световодов обеспечивает возможность диффузного, направленного, кольцевого, а также сфокусированного облучения тканей. Для совмещения световода с корпусом криоаппликатора была решена задача контроля внешнего диаметра световода в процессе его роста. Разработана форма наконечника световода, который за счет фокусировки излучения предполагает нагрев и коагуляцию участка ткани при использовании меньшей мощности источника и времени экспозиции. В результате проведенных исследований были подготовлены и опубликованы (находятся на рецензии) статьи и тезисы конференций в ведущих отечественных и зарубежных журналах, сделаны устные и стендовые доклады на российских и международных научных конференциях, семинарах и симпозиумах. Получен патент РФ на изобретение «Способ слежения за глубиной промораживания ткани при криодеструкции и система для его осуществления». Полученные результаты нашли свое отражение в квалификационных бакалаврских работах членов коллектива в 2020 году. В 2019 году руководителем научного коллектива Долгановой И.Н. была получена Премия Губернатора Московской области в сфере науки и инноваций для молодых ученых и специалистов.

 

Публикации

1. Долганова И.Н., Катыба Г.М., Шикунова И.А., Зотов А.К., Александрова П.В., Решетов И.В., Зайцев К.И., Курлов В.Н. НОВЫЕ ИНСТРУМЕНТЫ МЕДИЦИНСКОЙ ДИАГНОСТИКИ, ТЕРАПИИ И ХИРУРГИИ НА ОСНОВЕ ПРОФИЛИРОВАННЫХ КРИСТАЛЛОВ САПФИРА ТРУДЫ ДВЕНАДЦАТОГО ЕЖЕГОДНОГО ЗАСЕДАНИЯ НАУЧНОГО СОВЕТА РАН ПО ФИЗИКЕ КОНДЕНСИРОВАННЫХ СРЕД И НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОГО СЕМИНАРА "АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ФИЗИКИ КОНДЕНСИРОВАННЫХ СРЕД", с.12 (год публикации - 2019).

2. Долганова И.Н., Шикунова И.А., Зотов А.К., Щедрина М.А., Решетов И.В., Зайцев К.И., Тучин В.В., Курлов В.Н. Microfocusing sapphire capillary needle for laser surgery and therapy Journal of Biophotonics, - (год публикации - 2020).

3. И.Н. Долганова, А.К. Зотов, И.А. Шикунова, К.И. Зайцев, В.Н. Курлов Optically-controlled measurements of cryodestruction of biological tissues using sapphire shaped crystals 2020 International Conference Laser Optics (ICLO), - (год публикации - 2020).

4. И.Н. Долганова, Г.М. Катыба, И.А. Шикунова, А.К. Зотов, П.В. Александрова, Н.А. Наумова, М.А. Щедрина, К.И. Зайцев, В.В. Тучин, В.Н. Курлов Sapphire-based medical instruments for diagnosis, surgery and therapy Proceedings of SPIE, 11363, 1136318 (год публикации - 2020).

5. Катыба Г.М., Долганова И.Н., Шикунова И.А., Черномырдин Н.В., Улитко В.Э., Зайцев К.И., Курлов В.Н. Novel instruments based on the shaped sapphire crystals for THz radiation delivery and sensing application Progress in Crystal Growth and Characterization of Materials, - (год публикации - 2020).

6. Н.В. Черномырдин, К.И. Зайцев, И.Н. Долганова, П.С. Тимашев, В.В. Тучин БИОФОТОНИКА Оптика и спектроскопия, 128(6), с. 734 (год публикации - 2020).

7. Шикунова И.А., Курлов В.Н., Долганова И.Н., Зотов А.К., Зайцев К.И. Способ слежения за глубиной промораживания ткани при криодеструкции и система для его осуществления -, RU 2719911 (год публикации - ).