КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 17-16-01043

НазваниеПоиск эффекторных звеньев метаболизма, регулируемых алиментарными факторами при ожирении, для разработки инновационных специализированных пищевых продуктов

РуководительГмошинский Иван Всеволодович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ

2020 г.

Конкурс Конкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по приоритетному направлению деятельности Российского научного фонда «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами» (18).

Область знания, основной код классификатора 06 - Сельскохозяйственные науки, 06-302 - Функциональные и специализированные пищевые продукты

Ключевые словаОжирение, специализированные пищевые продукты, геном, транскриптом, протеом, биологические модели, лабораторные животные

Код ГРНТИ65.09.05; 65.29.03; 76.03.31

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Алиментарно-зависимые заболевания, в том числе ожирение и метаболический синдром, занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваемости населения Российской Федерации, способны приводить к высокой смертности и инвалидизации больных, а на поздних стадиях требуют применения высокотехнологичной медицинской помощи, требующей значительных непродуктивных финансовых затрат. Решение проблемы профилактики, раннего выявления и эффективного лечения алиментарно-зависимых заболеваний возможно на пути использования персонифицированной диетотерапии, предполагающей применение нового поколения специализированных пищевых продуктов, а также функциональных пищевых продуктов, обладающих научно обоснованной и подтвержденной способностью снижать риск развития и тяжесть течения этих заболеваний за счет наличия в их составе биологически-активных веществ (БАВ), оказывающих целенаправленное корректирующее воздействие на нарушенный углеводно-энергетический и липидный метаболизм. Для оценки эффективности указанных специализированных пищевых продуктов и биологически-активных добавок для диетической коррекции ожирения и связанных с ним состояний (метаболического синдрома, неалкогольной жировой болезни печени и др.) необходимо проведение доклинических испытаний на адекватных in vivo биологических моделях у лабораторных животных с использованием комплекса современных постгеномных (транскриптомных, протеомных), биохимических, энзимологических, иммунологических маркеров, отражающих тяжесть и направленность патологических изменений, вызванных развитием ожирения и сопутствующими воспалительными процессами в печени, жировой ткани и головном мозге. В исследованиях, проведенных в рамках проекта РНФ 17-16-01043 впервые были выявлены эффекторные звенья метаболизма, регулируемые алиментарными факторами при ожирении, и являющиеся мишенями модулирующего действия биологически-активных веществ различной природы (полифенольные соединения ресвератрол и кверцетин, витаминоподобное вещество карнитин, аминокислоты тирозин и трипофан). Было показано нормализующее действие БАВ на обменные процессы и способность снижать степень развития органной и системной (иммунологической) патологии при потреблении гиперкалорийных диет и ожирении у экспериментальных животных. Раскрыто влияние гиперкалорийного рациона на особенности поведенческих реакций (характеризующих пищевое поведение), биохимические и иммунологические маркеры ожирения и сопутствующего воспаления у животных с нарушенным обратным транспортом дофамина в нейронах ЦНС и генетически нарушенной восприимчивостью к действию анорексигенного гормона лептина. Впервые выявлены зависящие от генотипа животных изменения в транскриптоме и протеоме организма, вызываемые воздействием вышеуказанных БАВ на фоне потребления гиперкалорийных рационов и ожирения. Полученные результаты позволили обосновать подходы к персонифицированному назначению специализированных продуктов и биологически-активных добавок, обогащенных вышеуказанными БАВ, в диетотерапии ожирения и связанных с ним патологических состояний. Вместе с тем, в рамках проведенных исследований, недостаточное освещение получили эффекты, оказываемые БАВ на воспалительные реакции в ткани печени, в условиях развития модельного жирового гепатоза. По данным проведенных морфологических исследований, применение БАВ, в ряде случаев, в зависимости от генотипа экспериментальных животных и применяемой in vivo модели, способствовало значительному снижению накопления жира в ткани печени, нормализации биохимических показателей липидного и белкового обмена. Однако, лежащие в основе этих воздействий иммунологичеcкие и клеточные механизмы не были до конца выяснены. В этой связи, большой интерес представляет использование для оценки влияния биологически-активных веществ на состояние ткани печени при ожирении такого мощного современного метода, как конфокальная микроскопия, позволяющая выявить степень и пространственную локализацию критически важных для развития воспаления и инсулиновой резистентности транскрипционных факторов и протеинкиназ, а также оценить такой важный интегральный маркер старения ткани, как накопление липофусцин-подобных гранул. Выявленные в транскриптомных исследованиях многочисленные изменения в активности комплекса ключевых генов углеводного и жирового обмена, метаболических путей, отвечающих за иммунологические реакции, обмен стероидов и ретиноидов, детоксикацию ксенобиотиков должны получить подтверждение в таргетных исследованиях с использованием количественной ПЦР-ОТ в реальном времени. Полученные в ходе выполнения работы данные о поведенческих реакциях животных, в сочетании с ответом провоспалительных цитокинов на системном уровне, и с данными, известными из научной литературы, указывают на воспалительные процессы в различных отделах головного мозга как возможные мишени диетотерапии, направленной на нормализацию пищевого поведения при ожирении. В связи с вышеизложенным, целью планируемых по проекту исследований является оценка влияния биологически-активных веществ (БАВ) рациона на воспалительные процессы в ткани печени и головного мозга крыс и мышей с использованием комплекса ранее не использованных при выполнении проекта методических подходов, включая таргетную количественную ПЦР-ОТ, конфокальную микроскопию в препаратах ткани печени, количественный мультиплексный иммуноанализ цитокинов и хемокинов G-CSF, GM-CSF, GRO/KC, IFN-γ, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12 (p70), IL-13, IL-17A, IL-18, M-CSF, MCP-1, MIP-1α, MIP-3α, RANTES, TNF-α, VEGF, транскрипционных факторов, протеинкиназ и рецепторных белков Akt, BAD, GSK-3α/β , IRS-1, mTOR, p70 S6, PTEN, TLR4 и нейропептидов Ghrelin, Leptin, NPY в миндалевидном теле головного мозга. При проведении исследований планируется использование биологического материала, набранного в экспериментах 2018-2019 гг. (образцы печени и миндалины головного мозга крыс и мышей, получавших стандартный и высокоуглеводно-высокожировой рацион и добавки БАВ - ресвератрола, карнитина и их комбинации в составе экспериментальной комплексной БАД, аминокислот тирозина и триптофана). Проведение исследований не потребует проведения дополнительных экспериментов на животных. В результате проведенных аналитических исследований впервые будут получены результаты, содержащие информацию о влиянии БАВ на вызываемые ожирением воспалительные процессы на тканевом, клеточном и молекулярном уровне их организации, позволяющих интегрировать на этой основе полученные ранее данные о сравнительной эффективности биологически-активных веществ в диетотерапии ожирения и обосновать новые подходы к персонифицированной диетотерапии ожирения и родственных состояний в доклинических испытаниях на характеризуемых различным генотипом in vivo моделях. Целью исследования по проекту является выявление новых эффекторных звеньев метаболизма, регулируемых алиментарными факторами при ожирении и установление наиболее информативных постгеномных и клеточных маркеров, характеризующих эффективность использования минорных биологически-активных веществ пищи при диетической коррекции алиментарного ожирения и родственных состояний.

Ожидаемые результаты
В экспериментах с использованием отобранных в исследованиях 2018 и 2019 гг образцов печени мышей и крыс будет количественно определена экспрессия не менее 10 генов, отвечающих за синтез и катаболизм жирных кислот, инсулиновый сигналинг, иммунные реакции воспаления, апоптоз, обмен стероидов и ретиноидов, из следующего списка: Khk, Gck, Pklr, Acaca, Acacb, Fasn, Scd, Srebf1, Mlxipl, Ppara, Pparγ, Saa3, S100a11, Scd1, Apoa4, Grin2d, Acss2, Fabp5, Bcl6, Btg3, Camk2b, Car3, Cd14, Crym, G6pdx, Tlr12, Ifi27l2b, Acacа, Acacb, Fst, Igfals, Igfbp1, Insig2, для которых в экспериментах 2018-2019 гг была показана дифференциальная экспрессия в ответ на потребление высокожирового-высокоуглеводного рациона и/или биологически активных веществ - кверцетина, ресвератрола, карнитина, аминокислот тирозина и триптофана. Будут выявлены количественные различия в ответе генов, являющихся мишенями вышеуказанных диетических воздействий, в зависимости от генотипа (линии) животных, характеризуемых большей или меньшей наследственной предрасположенностью к развитию ожирения. Будут определены корреляции между уровнями экспрессии ключевых генов липидного и углеводно-энергетического обмена с фенотипом, с использованием ранее полученных данных в экспериментах 2018-2019 гг, включая биохимические показатели плазмы крови, активность ферментов систем детоксикации ксенобиотиков, иммунологические показатели, поведенческие реакции, микроэлементный статус. Это позволит сформировать на основе полученных постгеномных данных прогностические критерии, позволяющие оценивать эффективность использования вышеперечисленных видов БАВ в диетической коррекции алиментарного ожирения и родственных состояний. С использованием метода конфокальной микроскопии будет определена тканевая локализация белков, экспрессия которых наблюдается в ходе развития жирового гепатоза и инсулиновой резистентности ткани печени у лабораторных животных, получающих высокожировые-высокоуглеводные рационы. В числе этих белков - ядерный фактор транскрипции Nrf, cJun-N-конечная киназа, JNK1, молекулы клеточной адгезии. Полученные результаты позволят получить новую информацию о клеточных и молекулярных механизмах нормализующего действия БАВ на состояние обменных процессов в печени, нарушенных при ожирении. Также с помощью конфокальной микроскопии в органах (печени и почках) животных, получавших вышеуказанные БАВ, будет изучено накопление липофусцин-подобных гранул, являющихся интегральным маркёром процесса старения тканей. Полученные данные позволят получить новую информацию о перспективах использования специализированных и обогащенных пищевых продуктов, являющихся источниками минорных БАВ, в геронтологической практике. С помощью мультиплексного иммуноанализа будут получены данные о содержании цитокинов и хемокинов G-CSF, GM-CSF, GRO/KC, IFN-γ, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12 (p70), IL-13, IL-17A, IL-18, M-CSF, MCP-1, MIP-1α, MIP-3α, RANTES, TNF-α, VEGF, транскрипционных факторов, протеинкиназ и рецепторных белков Akt, BAD, GSK-3α/β , IRS-1, mTOR, p70 S6, PTEN, TLR4 и нейропептидов Ghrelin, Leptin, NPY в миндалине головного мозга крыс, получавших контрольный, а также гиперкалориный высокожировой-высокоуглеводный рационы и добавки БАВ ресвератрола, карнитина, аминокислот тирозина и триптофана, экспериментальной комбинированной БАД - источника карнитина и ресвератрола. Полученные данные позволят уточнить информацию о влиянии указанных БАВ на воспаление в центрах головного мозга, отвечающих за регуляцию пищевого поведения, чувства голода и насыщения, наблюдаемое у животных с экспериментальными моделями ожирения. Полученный результат позволит интегрировать ранее разрозненные факты о влиянии БАВ на поведенческие реакции животных, биохимические и иммунологические показатели, что позволит разработать концепцию использования специализированных продуктов и БАД для регуляции пищевого поведения у больных ожирением, что в перспективе может означать значительное повышение эффективности применяемой при этом персонифицированной диетотерапии. Ожидаемый эффект от внедрения полученных результатов в практику нутрициологии и технологии специализированных диетических лечебных и профилактических продуктов обогащенных минорными биологически-активными веществами пищи, состоит в повышении достоверности результатов и сокращении времени доклинических испытаний эффективности предлагаемых новых ингредиентов специализированных продуктов, снижении стоимости доклинической стадии испытаний и сокращении числа используемых лабораторных животных, сокращении времени между разработкой новых ингредиентов продуктов и началом стадии их клинических испытаний, повышении точности и достоверности результатов клинических испытаний с использованием в них новых высокоинформативных биологических маркеров, обоснованных с позиции молекулярных механизмов патологического процесса, и как следствие этого, в расширении ассортимента, повышении диетологической и терапевтической эффективности специализированных пищевых продуктов и функциональных пищевых продуктов, применяемых при коррекции нарушений, вызванных алиментарно-зависимыми заболеваниями, снижении заболеваемости и повышении качества жизни больных указанными патологическими состояниями.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В исследованиях, проведенных в 2020 г было продолжено выявление эффекторных звеньев метаболизма при ожирении, являющихся потенциальными мишенями воздействия минорных биологически-активных веществ пищи (БАВ), применяемых в составе специализированных лечебных диетических продуктов и БАL к пище. Как известно, ожирение и связанные с ним неинфекционные заболевания (сахарный диабет 2-го типа, атеросклероз, артериальная гипертензия, подагра, остеопороз и другие) составляют важную проблему современного здравоохранения. В основе патогенеза ожирения лежит дисбаланс между избытком энергетической ценности потребляемого рациона и недостаточными энерготратами в ходе повседневной жизненной активности индивида. Вместе с тем, в развитие ожирения вносят свой вклад и некоторые наследственные особенности. Традиционным методом терапевтического лечения ожирения является диетотерапия редуцированными по общей калорийности (менее 1500 ккал), количеству жира и сахаров диетами в сочетании с физической нагрузкой. Однако в большом числе случаев такое лечение с трудом переносится больными, а после выписки из клиники и при возвращении к привычному образу жизни его результат оказывается недостаточно стойким. В настоящее время в медицине и физиологии сформировалось представление о том, что ожирение — это не просто избыток жировой массы, а комплексное патологическое состояние, связанное с развитием системного воспаления, метаболическими сдвигами, нарушениями в работе центральной нервной системы (пищевое поведение), иммунной и эндокринной систем. В качестве средств, способных оказать корректирующее воздействие при этих нарушениях, рассматриваются различные минорные БАВ пищи, такие как полифенольные соединения, биофлавоноиды, витамины и витаминоподобные вещества, фитостерины, аминокислоты - предшественники нейромедиаторов дофамина и серотонина. Сравнительная эффективность этих диетических факторов, по-видимому, не одинакова у больных в зависимости от генотипа, стадии и тяжести заболевания, пола, возраста и возможно других факторов, поэтому их использование требует, по современным представлениям, индивидуального (персонифицированного) подхода. Разработка алгоритмов такого подхода нуждается в изучении механизмов влияния БАВ на обменные процессы, «мишени воздействия» на клеточном и молекулярном уровне. Такая информация должна быть получена в доклинических исследованиях на биологических in vivo моделях у животных с ожирением, вызванным кормлением рационом с избытком жира и сахаров либо развившимся вследствие генетической мутации (например в гене ограничивающего аппетит гормона лептина или его рецептора). При этом желательно, чтобы такие исследования были проведены, как минимум, на нескольких экспериментальных моделях ввиду неполного соответствия особенностей метаболизма у лабораторных животных и человека. В 2020 году с применением методов транскриптомики, протеомики, иммуногистохимии, конфокальной микроскопии и элементного анализа получены новые данные о влиянии на эффекторные звенья метаболизма при ожирении таких популярных в специализированном питании и в составе БАД биологически-активных веществ, как полифенол транс-ресвератрол (Рес) и относящийся к витаминоподобным веществам l-карнитин (l-Кар). Благоприятные эффекты Рес при ожирении, диабете, метаболическом синдроме и гипертензии объясняются его противовоспалительным действием, а также способностью стимулировать выработку индуцибельной синтазы окиси азота. L-Кар отвечает за окисление жирных кислот в митохондриях, что позволяет охарактеризовать это вещество как «сжигатель жира». Наряду с использованием в диетотерапии ожирения, l-Кар является популярной добавкой в спортивном питании. Поскольку Рес и l-Кар влияют на разные стороны обменных процессов, нарушенных у больных ожирением и метаболическим синдромом, встает вопрос о возможности комплексного применения этих БАВ при диетотерапии. В настоящее время в Едином реестре свидетельств о Государственной регистрации ЕАЭС представлены сведения о семи многокомпонентных БАД к пище и специализированных продуктах для питания спортсменов, содержащих оба эти ингредиента. Вместе с тем, возможное взаимодействие Рес и l-Кар при поступлении в организм с возникновением как синергических, так и антагонистических эффектов, изучено недостаточно. В проведенных исследованиях использовались биологические образцы, набранные в экспериментах 2018 и 2019 года, то есть работа проводилась без использования дополнительных лабораторных животных. Все принципы гуманного обращения с лабораторными животными, изложенные в Российских и международных нормативных документах по этому вопросу были, таким образом, соблюдены, разрешение Этического комитета на проведение ранее выполненных биологических экспериментов оставалось в силе. В транскриптомных исследованиях, выполненных по технологии ДНК-микрочипов, были получены данные о влиянии l-Кар и Рес на экспрессию генов на трех моделях - мышей линии DBA/2J, гибридных DBCB, а также крыс Wistar. Показано, что общими для рассмотренных моделей являются такие метаболические пути в ткани печени, как обмен производных арахидоновой кислоты (эйкозаноидов), производных витамина А, регулятора жирового обмена PPARg. В значительном числе случаев отмечена нормализация под действием БАВ ряда обменных процессов, отмена метаболических блоков, развивающихся при ожирении. Эти данные нашли подтверждение и при оценке иммунологического статуса крыс и мышей по уровням иммунорегуляторных белков- цитокинов и ростовых факторов, показавшей снижение под влиянием БАВ выраженности системного воспаления. Помимо этого, установлено, что Рес, l-Кар и аминокислоты тирозин и триптофан обладают свойствами модуляторов минерального обмена, изменяя накопление большого числа микроэлементов в органах животных. В том числе, впервые показана способность некоторых БАВ усиливать выведение из организма приоритетных токсичных металлов свинца и алюминия. Отдельным вопросом является эффективность использования БАВ при диетотерапии ожирения в составе комплексных продуктов. Проведенные исследования показали, что комплекс Рес и l-Кар при включении в диету крыс и мышей с ожирением способствует нормализации уровня экспрессии генов в печени, воспалительных процессов в печени, по данным иммуногистохимического исследования восстанавливает нормальный уровень экспрессии генов TAT, NRF в печени и почках. Однако, БАВ, применяемые в комплексе, судя по изученным показателям, по-видимому, не обладали синергическим действием, а по некоторым критериям наблюдался их антагонизм. В частности было показано, что в условиях активизации катаболических процессов, вызванных действием комплекса БАВ, возможно усиленное старение ткани почек. При изучении содержания цитокинов и ростовых факторов в миндалине головного мозга крыс показано, что потребление ими гиперкалорийного рациона приводит к отмене или снижению большинства характерных для комплексной биологически-активной добавки эффектов. Это подтверждает то положение, что применение биологически активных веществ-нутрицевтиков в питании больных ожирением само по себе не эффективно без изменения образа жизни и снижения энергетической ценности потребляемого пищевого рациона. Таким образом, при разработке подходов к комплексному применению БАВ в составе специализированного питания необходимо учитывать различные эффекты, связанные с их взаимодействием. Практическое значение полученных результатов состоит в разработке критериев персонифицированного назначения специализированных диетических лечебных продуктов и БАД к пище в качестве вспомогательных средств в диетотерапии ожирения у больных с различным генотипом, а также в создании системы доклинических испытаний эффективности современных методов диетотерапии ожирения на in vivo моделях.

Публикации

1. Апрятин С.А., Ефимова Е.В., Фесенко З.С., Шумакова А.А., Гмошинский И.В. Levels of dopamine, 5-hydroxytryptamine and their metabolites in the striatum of rats of various strains receiving a high-calorie diet Biological Communications, vol. 66, № 4, P.326-332 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.21638/spbu03.2021.405

2. Апрятин С.А., Шипелин В.А., Трусов Н.В., Мжельская К.В., Кирбаева Н.В., Сото Х.С., Ригер Н.А., Гмошинский И.В. The Effect of Quercetin on Metabolism and Behavioral Responses in Mice with Normal and Impaired Leptin Reception Biology Bulletin, Vol. 47, No 4, pp. 407-416 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1134/S1062359020040020

3. Гмошинский И.В., Шипелин В.А., Трусов Н.В., Апрятин С.А., Мжельская К.В., Шумакова А.А., Тимонин А.Н., Ригер Н.А., Никитюк Д.Б. Effects of Tyrosine and Tryptophan Supplements on the Vital Indicators in Mice Differently Prone to Diet-Induced Obesity International Journal of Molecular Sciences, 2021, Vol. 22, P. 5956. (год публикации - 2021) https://doi.org/10.3390/ijms22115956

4. Н.В. Трусов, С.А. Апрятин, А.Н. Тимонин, В.А. Шипелин, И.В. Гмошинский, Д.Б. Никитюк Сравнительная оценка влияния ресвератрола и карнитина на полнотранскриптомный профиль ткани печени мышей с различной предрасположенностью к развитию алиментарного ожирения Вестник Томского государственного университета. Биология., № 54. С. 83–115 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.17223/19988591/54/5

5. Трусов Н.В., Апрятин С.А., Шипелин В.А., Гмошинский И.В. Полнотранскриптомный анализ экспрессии генов в печени мышей в сравнительном исследовании эффективности кверцетина на двух моделях ожирения Проблемы эндокринологии, Том 66, № 5, С.31-47 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.14341/probl12561

6. Трусов Н.В., Апрятин С.А., Шипелин В.А., Шумакова А.А., Гмошинский И.В., Никитюк Д. Б., Тутельян В.А. Effect of administration of carnitine, resveratrol, and aromatic amino acids with high-fat-high-fructose diet on gene expression in liver of rats: full transcriptome analysis Russian Journal of Genetics, Vol. 57, No. 10, pp. 1149–1163 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1134/S1022795421100136

7. Трусов Н.В., Апрятин С.А., Шипелин В.А., Шумакова А.А., Гмошинский И.В., Никитюк Д.Б., Тутельян В.А. Влияние добавок карнитина, ресвератрола и ароматических аминокислот к рациону с избытком жира и фруктозы на экспрессию генов в печени крыс: полнотранскриптомное исследование Генетика, Том 57, № 10, с. 1141–1157 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.31857/S0016675821100131

8. Трусов Н.В., Балакина А.С., Шипелин В.А., Гмошинский И.В., Тутельян В.А. Влияние ресвератрола, карнитина, кверцетина и ароматических аминокислот на ферменты метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты в печени при ожирении у крыс с разным генотипом Вопросы питания, Том 90, № 2, С.51-62 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-2-50-62

9. Трусов Н.В., Семин М.О., Шипелин В.А., Апрятин С.А., Гмошинский И.В. Экспрессия генов в печени крыс, получавших с рационом комплекс ресвератрола и L-карнитина, в норме и при ожирении Вопросы питания, Том 90, № 5, С. 26-37 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-5-25-37

10. Трусов Н.В., Шипелин В.А., Мжельская К.В., Шумакова А.А., Тимонин А.Н., Ригер Н.А., Апрятин С.А., Гмошинский И.В. Effect of resveratrol on behavioral, biochemical, and immunological parameters of DBA/2J and tetrahybrid DBCB mice receiving diet with excess fat and fructose Journal of Nutritional Biochemistry, Vol.88 Article ID 108527 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2020.108527

11. Шипелин В.А., Трусов Н.В., Апрятин С.А., Шумакова А.А., Балакина А.С., Ригер Н.А., Гмошинский И.В., Никитюк Д.Б. Effects of tyrosine and tryptophan in rats with diet-induced obesity Intеrnational Journal of Molecular Science, Vol. 22, P. 2429. (год публикации - 2021) https://doi.org/10.3390/ijms22052429

12. Шипелин В.А., Трусов Н.В., Апрятин С.А., Шумакова А.А., Тимонин А.Н., Ригер Н.А., Гмошщинский И.В., Никитюк Д.Б. Comprehensive assessment of the effectiveness of l-carnitine and transresveratrol in rats with diet-induced obesity Nutrition, 2022, Vol.95, P.111561 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.nut.2021.111561

13. Шипелин В.А., Шумакова А.А., Семин М.О., Трусов Н.В., Балакина А.С., Тимонин А.Н., Гмошинский И.В., Никитюк Д.Б. Влияние комплекса L-карнитина и ресвератрола на физиологические, биохимические и морфологические показатели крыс в норме и с алиментарным ожирением Вопросы питания, Т. 90, № 1. С. 15-32 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-1-15-32

14. Шумакова А.А., Апрятин С.А., Шипелин В.А., Ефимова Е.В., Фесенко З.С., Гмошинский И.В. Влияние нокаута гена DAT на обмен эссенциальных и токсичных микроэлементов у крыс Вопросы питания, Том 89, № 5, С.17-27 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10062

15. Шумакова А.А., Шипелин В.А., Апрятин С.А., Гмошинский И.В. Содержание эссенциальных и токсичных микроэлементов в органах мышей различных линий, получавших высокоуглеводный высокожировой рацион с добавлением кверцетина Вопросы питания, Том 89, № 2, С.28-45 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.24411/0042-8833-10014

16. Шумакова А.А., Шипелин В.А., Леонтьева Э.В., Гмошинский И.В. Effect of resveratrol, l-carnitine, and aromatic amino acid supplements on the trace element content in the organs of mice with dietary-induced obesity Biological Trace Element Research, - (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1007/s12011-021-02642-0

17. Шумакова А.А., Шипелин В.А., Трусов Н.В., Гмошинский И.В. Content of essential and toxic trace elements in organs of obese Wistar and Zucker leprfa rats receiving quercetin Journal of Trace Elements in Medicine and Biology, Vol. 64. P.126687 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2020.126687

18. Гмошинский И.В., Шипелин В.А., Апрятин С.А., Трусов Н.В., Ригер Н.А., Шумакова А.А. Эффекторные звенья метаболизма. Биологически-активные вещества пищи в лечении ожирения: от теории и модели к практике Эффекторные звенья метаболизма. Биологически-активные вещества пищи в лечении ожирения: от теории и модели к практике- Москва: Эксмо, 2022- 496 С., илл., 2022, 496 С. (год публикации - 2022)

19. Гмошинский И.В., Трусов Н.В., Шипелин В.А. Влияние комплекса ресвератрола и карнитина на транскриптом печени крыс с индуцированным рационом ожирением Биохимические научные чтения памяти академика РАН Е.А. Строева / ред. кол.: И.В. Матвеева, Ю.В. Абаленихина, Ю.А. Марсянова; ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России. – Рязань, 2022. – 270 с, - (год публикации - 2022)

20. Шипелин В.А., Кирбаева Н.В., Соколов И.Е., Гмошинский И.В. Протеомный анализ печени и крови в исследовании эффективности кверцетина на двух in vivo моделях ожирения Молекулярная диагностика. Сб. трудов / колл. авт. – Т. 2. – Тамбов: ООО фирма «Юлис», 2021. 424с., Том 2, с.288-289 (год публикации - 2021)

21. Шипелин В.А., Соколов И.Е., Кирбаева Н.В., Гмошинский И.В. Quercetin affects the expression of microsomal proteins in obese rats Biotechnology and Biotechnological Equipment, Vol.35, suppl.1, P. S100 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1080/13102818.2020.1871545

Возможность практического использования результатов
Практическое значение полученных фундаментальных результатов исследований по проекту состоит в разработке критериев персонифицированного назначения специализированных диетических лечебных продуктов и БАД к пище в качестве вспомогательных средств в диетотерапии ожирения у больных с различным генотипом, а также в создании системы доклинических испытаний эффективности современных методов диетотерапии ожирения на in vivo моделях. В настоящее время в план работ по Программе национальной стандартизации Росстандарта на 2021 год включено от исполнителя - ФГБУН ФИЦ питания и биотехнологии предложение по разработке ГОСТ Р с условным названием "Продукция пищевая специализированная. Общие требования к проведению доклинических испытаний на лабораторных животных" (Тема ПНС №116785 от 14.09.2020, шифр 1.7.036-1.045.21). При разработке указанного ГОСТ Р будет использована основная часть материалов фундаментальных исследований, полученных по проекту РНФ № 17-16-01043 «Поиск эффекторных звеньев метаболизма, регулируемых алиментарными факторами при ожирении, для разработки инновационных специализированных пищевых продуктов» в 2017-2019 и 2020 годах. Настоящий проект ГОСТа предусматривает, помимо методологии моделирования алиментарно-зависимых заболеваний, перечень высокочувствительных биомаркеров, демонстрирующих ответ на действие веществ в условиях профилактики и диетической коррекции указанных заболеваний, имеющих не явно выраженный терапевтический эффект, что потенциально отличает специализированные пищевые продукты от лекарственных средств и позволяет их использовать в лечении в течение длительного времени у пациентов и профилактики у лиц в группе риска развития данных патологических состояний. Настоящий ГОСТ будет включен в перечень стандартов, в результате применения которых на добровольной основе обеспечивается соблюдение требований ТР ТС 021/2011 «О безопасности пищевой продукции» и ТР ТС 027/2012 «О безопасности отдельных видов специализированной пищевой продукции, в том числе диетического лечебного и диетического профилактического питания».