Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Защита человека и животных от вирусных инфекций определятся развитием реакций иммунной системы, включающих в себя совокупность пространственно-распределённых физических, биохимических и физиологических процессов. Математическое описание, анализ и прогнозирование отклика иммунной системы на антигенные возмущения является задачей математической иммунологии. Целью данного проекта является развитие методов многомасштабного и гибридного моделирования и идентификации для моделей иммунологии на основе систем с распределёнными параметрами. В отчетом году нами были разработаны новые классы математических моделей иммунных процессов и методы их компьютерной реализации с целью анализа закономерностей иммунного реагирования на вирусные инфекции. Разработана и программно реализована пространственно-распределенная мульти-физическая модель экспериментальной инфекции мышей вирусами лимфоцитарного хориоменингита (ВЛХМ). Модель содержит мультикомпартментное описание динамики инфекции ВЛХМ и иммунного ответа в селезенке, крови и печени. Выполнено расширение модели путем перехода к системе уравнений реакции-диффузии в основном органе (компартменте), в котором развиваются инфекция и иммунный ответ, - селезенке. Разработанная мультифизическая модель учитывает диффузию вирусных частиц и CD8+ Т-клеток в органе, их транспорт через границу расчетной области (представляющей кровеносные сосуды) из селезенки в кровь и обратно, а также циркуляцию вирионов и CD8+ Т-лимфоцитов между компартментами (органами). Для численной реализации модели построен алгоритм на основе метода конечных элементов для аппроксимации пространственных процессов в сочетании с методом шагов и методом Кранка-Николсона. С помощью модели исследовано влияние фиброза, опосредованное через изменение коэффициентов диффузии клеток и вирионов, на развитие инфекционного процесса. Был выполнен систематический анализ анатомических данных по лимфатической системе у мышей и математических моделей, описывающих транспортные процессы в лимфатической системе. Впервые был построен полный граф системы лимфатических узлов мыши, содержащий 28 узлов (их общее число может достигать 36). Получены экспериментальные данные по различным вариантам динамики инфекции мышей ВЛХМ для моделирования механизмов возникновения хронических вариантов динамики инфекции и фиброза. Это данные составляют основу для калибровки развиваемых в проекте многомасштабных моделей и включат в себя (1) экспрессию генов IFNb1 и уровня макрофагов маргинальной зоны лимфоидных органов при острых и хронических вариантах инфекции ВЛХМ, (2) кинетику дендритных клеток (SIRPa+, XCR1+) и CD8+ Т-лимфоцитов при хронической инфекции и при анти-PD-L1 терапии и (3) изменение уровня маркеров фиброза в органах при острой и хронической инфекции. Разработана математическая модель иммунных процессов в лимфоидных тканях в виде системы с распределенными параметрами (трехмерное пространство информативных признаков) на основе реакционно-диффузионных уравнений. Уравнения модели описывают развитие В-клеточного иммунного ответа на вирусную инфекцию с учетом пространственной локализации и двух фенотипических признаков, характеризующих антигенные свойства вирусов – генотип и специфичность В-клеточных рецепторов – аффинитет. Одно из диффузионных слагаемых описывает изменение аффинитета антиген-специфических рецепторов В-лимфоцитов на основе механизма соматических гипермутаций. Уравнения модели также содержат нелинейные слагаемые в правых частях, описывающие нелокальные взаимодействия в пространстве признаков. Были получены достаточные условия существования стационарных решений для частных случаев модели для различных вариантов выбора функций, описывающих конкурентные взаимоотношения клонов лимфоцитов и нелинейную регуляцию иммунного ответа, в зависимости от величины вирусной нагрузки. Были изучены режимы динамики конкурентного исключения антиген-специфичных клонов со сменой характера иммунодоминантности, характеризующиеся наличием быстрых и медленных изменений. Данные результаты будут использоваться на втором этапе для исследования закономерностей ускользания от иммунного контроля ВИЧ-1 и SARS-CoV-2. Найдена явная формула для закона распределения численности вирусных частиц W(τ), произведенных одной продуктивно-инфицированной клеткой I в процессе ее перемещения между двумя лимфоузлами, и доживших до завершения перемещения. Для построения закона распределения случайной величины W(τ) использованы методы теории ветвящихся случайных процессов с двумя типами частиц. Была разработана математическая модель дренажной функции лимфатического узла на основе нейронных сетей. Для описания движения лимфы использовалась мульти-физическая модель на основе закона Дарси-Бринкмана и уравнения Старлинга в эквивалентном представлении решения краевой задачи через интегралы по границе области на основе метода граничных интегральных уравнений. Данная физическая модель использовалась для генерации обучающей выборки с целью дальнейшего определения взаимосвязи между геометрией и параметрами проводимости структурных компонент и входными/выходными свойствами лимфотока на основе методов машинного обучения. Была идентифицирована нейронная сеть, с сигмоидной функцией активации, содержащая один скрытый слой, позволяющая по шести входным параметрам предсказывать значения двух выходных переменных (величины выходного потока лимфы и давления в афферентном сосуде). Вычисление характеристик дренажной функции лимфатического узла с помощью обученной нейросетевой модели требует примерно на три порядка меньше расчетного времени, по сравнению с вычисление характеристик потока с помощью мультифизической модели на основе интегральных уравнений. Разработана и калибрована модель пространственной миграции клеток иммунной системы с учетом их морфологии на основе клеточных автоматов. В данной модели индивидуальной клеточной динамики клетки представлены группами вокселей, формирующих тело клетки. При движении, для тела клетки обеспечивается выполнение двух условия: деформация тела не может приводить к разделению группы на несколько несвязанных подгрупп (связность); внутри тела клетки не могут находиться воксели, не принадлежащие самой клетке. Для всех клеток определен исчерпывающий набор из 84388 шаблонов, допускающих занятие свободных от прочих тел вокселей на границе с клеткой (приращение тела клетки) и столько же шаблонов, допускающих освобождение вокселей (редукцию тела клетки), принадлежащих телу клетки и контактирующих с вокселями, не принадлежащими телу клетки. Разработан алгоритм, выполняющий соответствующий набор операций на языке C++ с использованием среды разработки Microsoft Visual Studio Code. Для повышения скорости реализации расчетов зависимости времени поиска клетки-мишени клетками иммунной системы в зависимости от расстояния до неё была построена модель на основе нейронной сети с одним скрытым слоем с использованием линейной функции активации и симметричной сигмоидальной функции активации. С помощью математической модели противовирусного иммунного ответа Марчука-Петрова показан мультипликативный характер взаимодействия двух основных элементов защиты от вирусной инфекции - антител и CD8+ Т-лимфоцитов. Это означает, что их протективные эффекты умножаются друг на друга и возможно достижение вызываемых вакцинами защитного иммунного ответа путем одновременной активации двух компонентов иммунитета до более низких уровней, чем в случае активации только одного из элементов защиты. Полученные оценки проверялись для параметров инфекции вирусами гепатита В и гриппа и верифицировались по экспериментальным данным инфекции вирусами иммунодефицита обезьян. Таким образом, показана возможность использования мультипликативного характера взаимодействия гуморального и CD8+ T-клеточного звеньев иммунитета при разработке вакцин для снижения пороговых значений иммунитета необходимых для обеспечения устойчивости положения равновесия, отвечающего неинфицированному состоянию. Разработана стохастическая модель внутриклеточной репликации вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ-1) в зараженной клетке на основе Марковских цепей. С её помощью определены уникальные характеристики изменчивости процесса заражения и продукции вирусов. Модель подготовлена для интеграции в среду моделирования Composite Mathematical Immunology. Была выполнена интеграция в проблемно-ориентированную среду моделирования Composite Mathematical Immunology следующих из разработанных моделей: нейросетевой модели дренажной функции лимфатического узла и модели индивидуальной миграции клеток с переменной морфологией. Некоторые результаты исследований были опубликованы в профильных журналах Q1 и, частично, отражены в пресс релизах центральных информационных агенств. https://rscf.ru/news/release/matematicheskaya-model/ https://scientificrussia.ru/articles/matematiceskaa-model-pomozet-sozdavat-effektivnye-vakciny-rabotausie-na-dva-fronta https://sdelanounas.ru/blogs/143719/ https://nauka.tass.ru/nauka/12568799 https://habr.com/ru/news/t/581778/ https://www.gazeta.ru/science/news/2021/10/04/n_16636315.shtml https://woman.rambler.ru/health/47322353-matematicheskaya-model-podskazala-kak-usilit-deystvie-protivovirusnyh-vaktsin/ https://xn--80afdrjqf7b.xn--p1ai/news/8268/?utm_source=yxnews&utm_medium=desktop https://mockva.ru/2021/10/04/331338.html https://inscience.news/ru/article/russianscience/7674?utm_source=yxnews&utm_medium=desktop

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В отчетном году исследования по проекту были связаны с развитием и калибровкой различных классов моделей иммунных процессов и их приложением для анализа закономерностей развития вирусных инфекций ВИЧ-1 и SARS-CoV-2 на различных уровнях детализации. Разработана стохастическая математическая модель на основе цепей Маркова с дискретными состояниями и непрерывным временем для описания размножения ВИЧ-1 и реакции системы интерферона (ИФН-I) в CD4 Т-лимфоцитах. Разработан гибридный вычислительный алгоритм, сочетающий расчеты изменений состояния системы по вероятностным и детерминистическим схемам. Получены характеристики чувствительности стадий жизненного цикла ВИЧ-1 и реакции системы интерферона в инфицированной клетке для выявления потенциальных мишеней для новых противовирусных препаратов. Разработана математическая модель, описывающая динамику численности неоднородной популяции CD4 + Т-лимфоцитов в лимфатическом узле. Модель основана на высоко-размерной системе нелинейных дифференциальных уравнений с запаздыванием, дополненной начальными данными. Исследована корректность модели. Представлены результаты вычислительных экспериментов, иллюстрирующие характерную динамику клеточных популяций в условиях антиген-специфической стимуляции процесса размножения клеток различных типов. Предложен новый подход к функциональному лечению инфекции ВИЧ-1 путем использования механизма бистабильности, когда иммунная система сосуществует с возбудителем при различных уровнях вирусной нагрузки, и активации гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Разработана, программно реализована и калибрована по литературным данным трехмерная двухкомпартментная многомасштабная модель инфекции ВИЧ-1. С помощью программы для расчетов модели получены реализации динамики развития острой фазы и перехода в хроническую фазу инфекции в лимфоидных тканях и в крови. Благодаря имплементации в многомасштабной модели действия антиретровирусных препаратов на уровне стадий цикла внутриклеточной репликации инфицированных клеток, появился инструмент для анализа многомасштабной фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных препаратов, а также их влияния на течение инфекции. Откалибрована трехмерная модель движения иммунных клеток по литературным данным характеристик движения Т-лимфоцитов в лимфоузле. С ее помощью получены оценки пороговых значений доли антиген-специфических CD8+ T-клеток, необходимых для своевременного обнаружения и элиминации инфицированных клеток, поступающих в лимфоузел, в зависимости от изменчивости вируса, проявляющей в разной длительности цикла внутриклеточной репликации и количества секретируемых вирионов. Усложнение математических моделей реакционно-диффузионного типа, описывающих эволюцию вирусов и рецепторов антиген-специфических лимфоцитов, в одномерной пространственной постановке с нелокальными интегро-дифференциальными слагаемыми, связанное с введением дополнительных нелинейностей потребовало существенной доработки и модификации используемых ранее численных методов и программного кода, при этом, основной упор был сделан на повышение порядка аппроксимации и скорости счета. Разработан эффективный алгоритм на основе варианта схемы Кранка-Николсона с небольшим смещением в сторону увеличения неявной части разностной схемы, приведения численных методов к виду удобному для распараллеливания, с последующей разработкой кода, приспособленного для использования на многопроцессорных системах и реализации распараллеленного варианта метода прогонки. Изучены закономерностей эволюции иммунитета по критерию иммунодоминантности. Для этого использовалась разработанная нами модель иммунодоминантности, основанная на интегро-дифференциальных уравнениях в частных производных, с учетом случайных мутаций рецепторов В-клеток, конкуренции клеточных клонов и эпитоп-специфической нейтрализации вируса. В модели рассматривается динамика концентрации лимфоцитов в пространстве антиген-специфических рецепторов и суммарной вирусной нагрузки. Изучены динамика иммунного ответа при различных значениях параметров модели, в частности, скорости случайной эволюции аффинитета антиген-распознающих рецепторов, и функциональных зависимостей, используемых для описания процессов клонального размножения в модели. Изменение вирусной нагрузки может как стимулировать клональную экспансию антиген-специфических лимфоцитов, так и понижать ее в зависимости от параметров иммунного ответа. Разработаны методы статистического оценивания параметров размножения коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 в клеточных культурах для моделей на основе уравнения логистического роста численности вирусов и пространственно-однородной динамики неинфицированных клеток, инфицированных клеток и свободных вирионов. Разработана двухуровневая реакционно-диффузионная модель пространственно-временной динамики инфекции (в одномерной постановке) в культуре клеток, которая сочетает в себе макроскопическую характеристику - рост вирусных бляшек в культуре клеток, с моделью внутриклеточной репликации вируса. С помощью модели были исследованы скорость распространения инфекции и вирусной нагрузки в зависимости от кинетики продукции внутриклеточных вирусных геномов и белков. Разработана стохастическая модель размножения вирусов SARS-CoV-2 в зараженной клетке на основе Марковских цепей с дискретными состояниями и непрерывным временем. Определена чувствительность кумулятивного выхода вирусов от параметров стадий репликации и установлены наиболее значимые, с точки зрения чувствительности, стадии, т.е. потенциальные мишени для терапии. Изучено влияние системы внутриклеточной защиты, индуцируемой интерфероном (ингибирующие белки PKR, OAS), на вероятность продуктивной инфекции и выход из клетки суммарного числа инфекционных вирусных частиц. Было выполнено дальнейшее развитие модели, связанное с рассмотрением синтеза дефектных вирусных частиц (DIP). Проведен глобальный анализ чувствительности дисперсии числа продуцируемых SARS-CoV-2 и DIP с помощью индексов Соболя (общего и первого порядка). Разработана гибридная многомасштабная модель иммунного ответа при инфекции SARS-CoV-2, описывающая динамику ряда показателей иммунного статуса человека и учитывающая процессы в лёгких, верхних дыхательных путях, кровеносной системе и дренирующих лёгкие лимфатических узлах. Модель содержит 34 переменных и 78 параметров, учитывает процессы заражения, врождённого и адаптивного иммунного ответа, тромбообразование и гипоксию, вызванные повреждением тканей лёгких и кровеносной системы. Построена модель развития иммунных реакций в лимфатических узлах, дренирующих верхние дыхательные пути при нормоксии и гипоксии, оценены параметры модели по мульти-физическим данным инфекции SARS-CoV-2 у человека. Разработана и калибрована по мульти-физическим данным модель процессов разрушения и развития фиброза легких при инфекции вирусами SARS-CoV-2 у человека. Выполнено обобщение реализованных в ходе проекта подходов к идентификации моделей, связанных с усвоением эмпирических данных различной природы и рассмотрением нового класса мульти-физических процессов иммунной системы: миграция клеток в лимфатических узлах, лимфодинамика, гомеостатическая регуляция иммунного ответа при хронических инфекция и др. Была выполнена интеграция в проблемно-ориентированную среду моделирования Composite Mathematical Immunology разработанных моделей: размножения ВИЧ-1, SARS-CoV-2 в отдельной клетке, модель репликации SARS-CoV-2 в культуре клеток, модель развития противовирусного иммунного ответа в лимфатическом узле, многомасштабные модели системной динамики ВИЧ-1 инфекции, и инфекции SARS-CoV-2, мульти-компартментная модель системной динамики экспериментальной инфекции мышей ВЛХМ. Некоторые результаты исследований, опубликованные в профильных журналах Q1, были отражены в СМИ: https://iz.ru/1399008/olga-kolentcova/zashchitnaia-aktciia-uchenye-predlozhili-novyi-podkhod-k-lecheniiu-vich