Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В 2021 году были получены новые данные о том, что вещества, синтезированными нами в 2020 г., проявляют высокую ингибирующую активность в отношении Экспортина, белка, имеющего функцию поддерживания структуры ДНК [L. Tickenbrock, J. Cramer, I. R. Vetter, O. Muller, J. Biol. Chem. 2002, 277, 32332]. В связи с этим мы по рекомендации биологов и в соответствие с планом по п. 1 отчета 2021 г. осуществили синтез новых тригетероциклических соединений реакциями гетероциклических азидов с енаминами, а также синтезировали новые производные 2-аминобензимидазолов, оксазолов и тиазолов. Все синтезированные вещества, содержащие фрагмент бензазолов, ингибировали Экпортин, но проявляемая активность была ниже, чем активность тригетероциклических соединений. Параллельно был осуществлен синтез новых тригетероциклов и обнаружена очень высокая активность соединений, содержащих в структуре фрагмент изоксазола. В настоящее время готовится заявка на международный патент от УрФУ и Католического университета г. Левен, Бельгия, и планируется опубликование статьи в Journal of Medicinal Chemistry. Синтезированные нами производные бензазолов (бензотиазолы и бензоксазолы) были испытаны на антимикробную активность, выявлена их биологическая активность, по результатам испытаний была написана и опубликована статья Mendeleev Commun. Для проведения испытаний фунгицидной активности был синтезирован ряд амидов и тиоамидов – производных бензимидазолкарбоновой кислоты. В этом ряду были обнаружены вещества с высокой фунгицидной активностью и новым механизмом действия. По результатам этой части исследований в 2021 г была опубликована статья в журнале J. Agricult. Food Chemistry (Q1). Значительно расширена область распространения реакции 3,3-диаминоакрилонитрилов с азидами и показано, что в реакцию, помимо сульфонил- и гетероарилазидов, могут быть вовлечены и ароматические азиды. Предложена более эффективная и удобная в препаративном отношении методика с использованием DBU в качестве катализатора, 1,4-диоксана в качестве растворителя. Эта методика позволила значительно расширить число синтезированных сульфониламидинов (37 экземпляров) и соединений ряда N-арил-1,2,3-триазол-4-N-карбамидинов (20 экземпляров). Показано, что в реакцию могут быть вовлечены N-моно- и N,Nʹ-дизамещенные 3,3-диаминоакрилонитрилы. Написан черновик статьи, который после доработки будет отправлен в редакцию журнала, предположительно Chem. Commun. (Q1). На примере реакции 3-амино-3-(бензиламино)акрилонитрила с метиловым эфиром 2-гидрокси-4-оксо-4-(п-толил)-2-бутеновой кислоты было установлено, что эта реакция приводит к образованию 4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбонитрила в качестве основного продукта. Структура пирролона установлена спектральными методами и подтверждена данными РСА. Предложен механизм, включающий присоединение 3,3-диаминоакрилонитрила нуклеофильной группой СH к активированной кетонной карбонильной группе трикарбонильной формы эфира 2-гидрокси-4-оксо-4-(п-толил)-2-бутеновой кислоты, отщепления воды и последующей внутримолекулярной циклизации с участием метоксикарбонильной и бензилзамещенной аминогрупп. Показано, что введение как электронодонорных, так и электроноакцепторных заместителей в ароильный фрагмент не препятствует реакции. Разработанный нами метод позволяет получать пирролоны как с электронодонорными, так и с электроноакцепторными заместителями в ароматическом ядре ароильного фрагмента. Использование в реакции N,N-дизамещенных 3,3-диаминоакрилонитрилов приводит к образованию пирролов, содержащих две экзоциклические двойные связи, инкорпорированные в молекулу 1,6-диоксатриеновой системы. С помощью DFT расчетов подтвержден механизм образования NH-триазолов и диазосоединений, полученных в реакции енаминонов с сульфонилазидами. Было показано, что наличие электронодефицитной группы в сульфонилазидах способствует более быстрому циклоприсоединению. Было обнаружено, что вода способствует расщеплению связи N−S с высвобождением целевого продукта. Кроме того, расчеты показали, что 1,4-диоксан способствует предпочтительности процесса элиминирования, в то время как циклореверсия промежуточного триазолина становится предпочтительным путем образования диазосоединения при использовании этанола. Таким образом, было получено более глубокое понимание протекания конкурирующих реакций енаминонов с сульфонилазидами. В результате исследования реакции 3,3-диаминоакрилонитрилов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты было обнаружено, что реакция протекает в среде абсолютного этанола при комнатной температуре в течение нескольких секунд и приводит к образованию метилового эфира 2-(4-циано-2-оксо-5-(пирролидин-1-ил)-1,2-дигидро-3H-пиррол-3-илиден)уксусной кислоты с высоким выходом. Предложен механизм этой реакции, включающий присоединение 3,3-диаминоакрилонитрила нуклеофильной СН-группой к активированной двумя электроноакцепторными заместителями тройной связи молекулы ацетилена с образованием аддукта Int1, который в условия синтеза претерпевает внутримолекулярную циклизацию с участием незамещенной аминогруппы и ближайшей к ней метоксикарбонильной группы эфира. Показана возможность использования в этой реакции диароилацетиленов, что значительно расширило область распространения предлагаемого метода синтеза пирролонов. Впервые показано, что 1-сульфонилциклоалкено-[d]-1,2,3-триазолы в межмолекулярных реакциях, катализируемых солями родия (II), с нитрилами являются источником Rh(II)-карбеноидов, устойчивых к сдвигу β-водорода, и селективно образуют сульфонилимидазолы с хорошими выходами. Было обнаружено, что циклоалкено-аннелированные 1-сульфонил-1,2,3-триазолы в условиях родиевого катализа и катализа эфиратом трехфтористого бора вступают в разные трансформации, продуктами которых могут быть как сульфонилимидазолы, так и 4-метоксифенилсульфонилфторид или N-этилбензамид. В настоящее время продолжаются исследования, направленные на увеличение числа синтезированных соединений. По результатам исследований начато оформление статьи. Таким образом, в результате исследования конкурирующих реакций малых молекул получены новые знания о реакционной способности органических соединений, разработаны препаративные методы синтеза гетероциклических соединений нового типа и выявлены вещества с антимикробной, высокой фунгицидной активностью и эффективные ингибиторы Экспортина. Подготовлено к публикации 3 экспериментальные статьи, обзор в журнал «Успехи химии» и глава в монографию «Comprehensive Heterocyclic Chemistry».

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
С целью проведения исследований 1-сульфонил-1,2,3-триазолов, конденсированных с неароматическиси циклами, нами были разработаны методы получения циклогексено-, циклогептено-, циклооктено-, дигидропирано-, 5-фенилтетрагидробензо- и 4,5-дигидронафто-1-сульфонил-1,2,3-триазолов на основе реакции сульфонилирования NH-триазолов с арил- и алкилсульфохлоридами. Было показано, что реакция имеет широкую область распространения с селективным образованием N1-замещенных триазолов. Показана возможность масштабирования реакции без снижения выходов целевых продуктов. Исследование родий(II)-катализируемой реакции полученных 1-сульфонил-1,2,3-триазолов с нитрилами показало, что данные соединения оказались устойчивыми к бета-гидридному сдвигу, характерному для 4-алкил-1-сульфонил-1,2,3-триазолов, и могут служить источником карбеноидов и для других катализируемых реакций. В результате исследований были синтезированы циклогексено-, циклогептено-, дигидропирано-аннелированные 1-сульфонилимидазолы, представляющие интерес для исследования. С целью повышения эффективности предлагаемого метода разработана методика однореакторного способа получения целевых N-сульфонилимидазололов. Ограничение обнаруженной реакции связано с размером цикла, конденсированного к триазолу. Так, циклооктено-1-сульфонил-1,2,3-триазол оказался нереакционноспособным в данном превращении. Нами впервые исследованы реакции 2-цианоацетамидинов с функционализированными азидами. Был предложен и разработан новый тандемный процесс, включающий реакцию циклоприсоединения и перегруппировку типа Корнфорта промежуточных 1-сульфонил(арил)-1,2,3-триазоло-4-карбоксимидамидов, реакцией легкодоступных 3,3-диаминоакрилонитрилов и азидов. Разработан эффективный метод синтеза 1,2,3-триазолов, содержащих N-сульфонил(арил)амидиновые заместители. Показана широкая область распространения этой реакции. В реакцию вступают разнообразные ароматические и гетероциклические азиды, а также сульфонилазиды, тогда как алифатические азиды в реакцию не вступают. Второй компонент реакции, диаминокрилонитрилы, представлены амидинами, содержащими один или два заместителя у различных атомов азота (алкилы, бензилы и арилы). Также показано, что последние могут быть использованы как ценные билдинг-блоки для синтеза азааналогов пуринов, обладающих противораковой активностью. Осуществлен синтез тиоамидов, у которых С=S связь сопряжена с диеновой системой реакцией 2-цианотиоацетамида с коричным альдегидом. Мы обнаружили, что проведение реакции третичных 2-цианоацетамидинов с бромацетонитрилом в этаноле в присутствии этилата натрия в интервале 5-50 oC протекает с участием атома азота амидиновой и метиленовой групп с образованием смеси двух изомерных пирролов, что обусловлено конкуренцией амидиновой и активной метиленовой групп. Также показана возможность вовлечение этилпирувата в реакцию с 2-цианоацетамидином и получения этилового эфира 4-циано-5-(пирролидин-1-ил)-1H-пиррола. Сделан вывод о необходимости проведения реакции в присутствии металлических катализаторов. Нами показано, что реакция третичного 2-тиокарбамоилацетамидина с коричным альдегидом протекает селективно с образованием индивидуального тиопирана с выходом 70%. Образование ожидаемого дигидропиридина не происходит. Эти данные позволяют сделать вывод, что циклизация генерированного тиокарбамоилацетамидина с участием серы протекает со значительно меньшей энергией активации по сравнению с циклизацией с участием амидиновой группы. Таким образом, показано, что тиатриены циклизуются быстрее, чем азатриены. Исследована реакция 2-тиокарбамоилацетамидина с тозилазидом (известный переносчик диазогруппы) в этаноле в присутствии этилата натрия. Показано селективное образование тиадиазольного цикла, свидетельствующее, что циклизация диазотиоцетамида протекает быстрее, чем циклизация диазоацетамида. С целью синтеза гетероаналогов противоракового препарата Темазоламида нами исследованы реакции гетероциклических диазосоединений с азолиленаминами. Была определена область распространения этой реакции. Показано, что в реакцию вступают диазоимидазолы и диазопиразолы, имеющие разнообразные заместители в положении 4 цикла. Также показана возможность использования разнообразных 4-замещенных по циклу енаминов в реакции с диазоазолами. Нами впервые изучены реакции 3-тиокарбамоил- и 3-азолил(3-циано)енаминов с 1-сульфонил-1,2,3-триазолами и алифатическими диазосоединениями, катализируемые солями родия. Разработана методика катализируемого родием(II) [4+1]-циклоприсоединения 1-сульфонил-1,2,3-триазолов к диазоацетамидам, представляющего собой общий подход к высокофункционализированным тетразамещенным 2,3- и 4,5-дигидротиофенам. Была синтезирована серия дигидротиофенов, содержащих два смежных стереогенных центра четвертичного углерода, спироциклические, диспироциклические производные и тиазолодигидротиофены с высокими выходами и хорошей диастереоселективностью. Показано, что диастереоселективность реакции диазоацетамидов с тиоамидом акриловой кислоты может быть изменена путем замены родиевого катализатора на медный. По результатам исследования 2022 г опубликовано 6 статей, четыре из которых в журналах Q1.