КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 18-13-00161

НазваниеКомбинация перициклических процессов и конкурентных реакций малых билдинг-блоков как новая методология органического синтеза.

РуководительБакулев Василий Алексеевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регионфедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина", Свердловская обл

Годы выполнения при поддержке РНФ 2021 - 2022 

КонкурсКонкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по приоритетному направлению деятельности Российского научного фонда «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами» (28)

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаКлючевые слова: малые молекулы, билдинг-блоки, тиоамиды, амидины, азиды, нитрилоксиды, илиды, метиленактивные соединения, гетероциклы, 1,2,3-тиадиазолы, 1,2,3-триазолы, оксазолы, биологическая актив

Код ГРНТИ31.21.27


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
В рамках проекта 2018 г были начаты исследования конкурентных реакций с целью получения данных, которые могли бы быть использованы при разработке новых синтетических методов. Так, мы показали два направления циклизации 2-цианотиоацетамидов и три направления реакции 3,3-диаминоакрилонитрилов с азидами, а также два направления в реакции азолиленаминонов с сульфонилазидами. Были выявлены факторы, влияющие на направление каждого процесса, и разработаны новые методы синтеза азолилдиазокетонов – производных 1,2,3-тиадиазола и 1,2,3-триазола. Несмотря на положительные результаты, полученные при выполнении задач проекта 2018 г, при написании отчета мы осознали, что полученных данных недостаточно для прогнозирования направления еще не изученных реакций. Помимо перициклических реакций, необходимы исследования других реакций с привлечением билдинг-блоков и реагентов другого типа. Поэтому в проекте 2021 г запланировано существенное увеличение числа объектов для исследования. Будет осуществлено распространение разрабатываемой методологии на поиск и изучение новых оригинальных полифункциональных билдинг-блоков, расширение арсенала изучаемых химических реакций, включая внутримолекулярные процессы, теоретическое исследование механизмов обнаруженных реакций и поиск новых методов синтеза для получения новых биологических активных соединений и новых материалов. Помимо метиленактивных соединений, вводятся новые объекты исследования ‒ производные 3,3-диаминоакрилонитрила и цианотиоацетамида, содержащие в положении 2 связи С=С и С=N, функционализированные диен- и триенамины, вещества, содержащие енаминовый фрагмент. Для генерирования новых реакций, помимо азидов, будут использоваться С-электрофильные реагенты. Мы предполагаем, что направления циклизации тиоамидов и амидинов в этом случае будут другими, и закономерности их циклизаций будут отличаться от закономерностей, обнаруженных для реакций азидов. В частности, при изучении реакции 2-оксиимино-2-цианотиоацетамида с 2-бромоацетатом будут разработаны методы синтеза функционализированных изоксазолов и тиофенов, в реакции 3,3-диаминоакрилонитрилов с бромоацетонитрилом и бромопируватом будут получены функционализированные пирролы, содержащие циано- и аминогруппы. Реакцией 3,3-диаминоакрилонитрилов с ДМАД в зависимости от условий реакции мы ожидаем получения производных как имидазола, так и пиррола, содержащих экзоциклически двойные С=С и С=О связи. Оптимизация условий реакций, добавление основания и солей меди может способствовать образованию одного из изомеров. Аналогично в реакции винилазолов и енаминов будет разработан новый метод синтеза азолилфуранов. Разработанные методы построения пиррольного, имидазольного, тиазольного и тиофенового кольца в реакциях азолилтиоамидов и амидинов будут использованы для синтеза бициклических ансамблей гетероциклов из соответствующих тиоамидов и амидинов азольного ряда, включая структурные аналоги агликона алкалоида Брединина. Генерирование соединений, содержащих как тиа-, так и азатриеновую систему, будет осуществляться реакцией 2-тиокарбамоилацетамидина с циннамоилальдегидами. По соотношению образующихся изомеров будет определена реакционная способность каждого из реакционных центров. Будут выявлены факторы, определяющие направление альтернативных реакций и, на основании полученных данных, будут разработаны методы синтеза тиопиранов и дигидропиридинов. Реакциями 2-циано-(2-тиокарбамоил)енаминов с азидами будут получены енамины, содержащие в положении 2 1,2,3-триазольный или тиадиазольный циклы. Проведение DFT расчетов позволит определить реакционную способность енаминов по отношению к азидам в сравнении с производными ацетонитрила и тиоацетамида. В результате взаимодействия 3,3-диаминоакрилонитрилов и их аналогов с замещенными 2-гидрокси-4-оксобут-2-еновыми кислотами и их эфирами будет разработан метод синтеза функционализированных пирролов, содержащих экзоциклические двойные связи, амино и цианофункции. Предполагается, что использование избытка трикарбонильного соединения будет приводить к получению триенов спироциклического строения. В результате исследования реакций 3,3-диаминоакрилонитрилов с замещёнными фуран-2,3-дионами будет разработан метод синтеза дигидропиррол-2-онов. При взаимодействии 3,3-диаминоакрилонитрилов с пиррол-2,3-дионами можно ожидать формирования 2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-енов вследствие присоединения первичной аминогруппы к атому С3 пирролонового цикла на второй стадии реакции. Исследуя взаимодействие 3,3-диаминоакрилонитрилов с 1,2-дифункционально замещенными циклопропенами, мы предполагаем разработать методы получения замещенных 5-азаспиро[2.4]гепт-6-ен-4-онов и 5-азаспиро[2.4]гепта-4,6-диенов. Значительное расширение исследований конкурентных реакций, катализируемых металлами, дополнит синтетический потенциал разрабатываемой методологии. Анализ полученных данных о направлениях конкурирующих реакций в комбинации с теоретическими исследованиями дадут нам новые знания о реакционной способности соединений разного типа, что позволит разработать эффективные методы получения разнообразных классов гетероциклических соединений, прогнозировать направление еще не изученных реакций, а также выявить биологически активные соединения и новые материалы.

Ожидаемые результаты
В рамках проекта 2018 г были начаты исследования конкурентных реакций с целью получения данных, которые могли бы быть использованы при разработке новых синтетических методов. Так, мы показали два направления циклизации 2-цианотиоацетамидов и три направления реакции 3,3-диаминоакрилонитрилов с азидами, а также два направления реакции азолиленаминонов с сульфонилазидами. Были выявлены факторы, влияющие на направление каждого процесса, и разработаны новые методы синтеза азолилдиазокетонов, производных 1,2,3-тиадиазола и 1,2,3-триазола. Были сформулированы основные принципы новой методологии органического синтеза «Исследование конкурирующих реакций как новый способ выявления новых химических реакций и новых методов органического синтеза». В проекте 2021 г запланировано существенное увеличение числа объектов исследования. Будет осуществлено распространение разрабатываемой методологии на поиск и изучение новых оригинальных полифункциональных билдинг-блоков, расширение арсенала изучаемых химических реакций, включая внутримолекулярные процессы, теоретические исследования механизмов обнаруженных реакций и разработку новых методов синтеза для получения новых биологических активных соединений и новых материалов. Помимо исследования метиленактивных соединений, вводятся новые объекты исследования ‒ производные 3,3-диаминоакрилонитрила (2-цианотиоцетамидина) и 2-цианотиоцетамида, содержащие в положении 2 связи С=С и С=N, а также функционализированные диен- и триенамины. Для генерирования новых реакций используются Мы предполагаем, что направления циклизации модифицированных тиоамидов и 3,3-диаминоакрилонитрилов в этом случае будут другими, и закономерности их циклизаций будут отличаться от закономерностей, обнаруженных ранее для реакций с азидами. Опубликованные статьи руководителя проекта хорошо цитируются, общее число цитирований 2300(1554 без самоцитирования).- Результаты исследований будут опубликованы в высокорейтинговых международных журналах, свидетельствующих о мировом уровне исследований. 1. Будут получены экспериментальные данные о направлении реакций 3,3-диаминоакрилонитрилов с 2-гидрокси-4-оксобут-2-еновыми кислотами и их эфирами, а также с замещёнными фуран- и пиррол-2,3-дионами, и разработаны методы получения функционализированных пирролов, содержащих экзоциклические двойные связи, амино, цианофункции, а также триенов спироциклического строения и тетразамещенных пирролов. 2. В результате исследования реакций 3,3-диаминоакрилонитрилов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты будут выявлены альтернативные направления и осуществлена разработка методов получения производных имидазола и(или) пиррола, содержащих экзоциклические двойные С=С и С=О связи. 3. В результате проведенных квантово-механических расчетов будут получены новые знания о реакционной способности конкурирующих реакций енаминов с азидами, а также производных 3,3-диаминоакрилонитрилов с азидами и трикарбонильными соединениями. 4. Будут разработаны новые методы синтеза функционализированных изоксазолов и тиофенов на основе конкурирующих реакций 3,3-диаминоакрилонитрилов с 2-бромоацетатом. 5. Планируется разработка метода синтеза 2-арил-1-тозилциклоалкеноимидазолов реакцией 1-тозилциклоалкено-1,2,3-триазолов с алифатическими и ароматическими нитрилами, катализируемой солями родия. 6. Разработка методов получения замещенных 5-азаспиро[2.4]гепт-6-ен-4-онов и 5-азаспиро[2.4]гепта-4,6-диенов взамодействием 3,3-диаминоакрилонитрилов с 1,2-дифункционально замещенными циклопропенами. 7. Синтез для испытаний биологической активности новых тригетероциклических соединений реакцией разнообразных азолиленаминов с различными гетерилазидами. 8. Будет разработан метод синтеза флуорофоров реакцией азолиленаминов с диазоимидазолами; метод получения 1-оксатриенов реакцией 3-тиокарбамоил-3-азолил(3-циано)енаминов с диазокарбонильными соединениями, катализируемой родием, а также осуществлен синтез 1-азатриенов реакцией 3-тиокарбамоил-3-азолил(3-циано)енаминов с 1-сульфонил-1,2,3-триазолами. 9. Будут опубликованы 9 статей в журналах, рецензируемых Scopus.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В 2021 году были получены новые данные о том, что вещества, синтезированными нами в 2020 г., проявляют высокую ингибирующую активность в отношении Экспортина, белка, имеющего функцию поддерживания структуры ДНК [L. Tickenbrock, J. Cramer, I. R. Vetter, O. Muller, J. Biol. Chem. 2002, 277, 32332]. В связи с этим мы по рекомендации биологов и в соответствие с планом по п. 1 отчета 2021 г. осуществили синтез новых тригетероциклических соединений реакциями гетероциклических азидов с енаминами, а также синтезировали новые производные 2-аминобензимидазолов, оксазолов и тиазолов. Все синтезированные вещества, содержащие фрагмент бензазолов, ингибировали Экпортин, но проявляемая активность была ниже, чем активность тригетероциклических соединений. Параллельно был осуществлен синтез новых тригетероциклов и обнаружена очень высокая активность соединений, содержащих в структуре фрагмент изоксазола. В настоящее время готовится заявка на международный патент от УрФУ и Католического университета г. Левен, Бельгия, и планируется опубликование статьи в Journal of Medicinal Chemistry. Синтезированные нами производные бензазолов (бензотиазолы и бензоксазолы) были испытаны на антимикробную активность, выявлена их биологическая активность, по результатам испытаний была написана и опубликована статья Mendeleev Commun. Для проведения испытаний фунгицидной активности был синтезирован ряд амидов и тиоамидов – производных бензимидазолкарбоновой кислоты. В этом ряду были обнаружены вещества с высокой фунгицидной активностью и новым механизмом действия. По результатам этой части исследований в 2021 г была опубликована статья в журнале J. Agricult. Food Chemistry (Q1). Значительно расширена область распространения реакции 3,3-диаминоакрилонитрилов с азидами и показано, что в реакцию, помимо сульфонил- и гетероарилазидов, могут быть вовлечены и ароматические азиды. Предложена более эффективная и удобная в препаративном отношении методика с использованием DBU в качестве катализатора, 1,4-диоксана в качестве растворителя. Эта методика позволила значительно расширить число синтезированных сульфониламидинов (37 экземпляров) и соединений ряда N-арил-1,2,3-триазол-4-N-карбамидинов (20 экземпляров). Показано, что в реакцию могут быть вовлечены N-моно- и N,Nʹ-дизамещенные 3,3-диаминоакрилонитрилы. Написан черновик статьи, который после доработки будет отправлен в редакцию журнала, предположительно Chem. Commun. (Q1). На примере реакции 3-амино-3-(бензиламино)акрилонитрила с метиловым эфиром 2-гидрокси-4-оксо-4-(п-толил)-2-бутеновой кислоты было установлено, что эта реакция приводит к образованию 4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбонитрила в качестве основного продукта. Структура пирролона установлена спектральными методами и подтверждена данными РСА. Предложен механизм, включающий присоединение 3,3-диаминоакрилонитрила нуклеофильной группой СH к активированной кетонной карбонильной группе трикарбонильной формы эфира 2-гидрокси-4-оксо-4-(п-толил)-2-бутеновой кислоты, отщепления воды и последующей внутримолекулярной циклизации с участием метоксикарбонильной и бензилзамещенной аминогрупп. Показано, что введение как электронодонорных, так и электроноакцепторных заместителей в ароильный фрагмент не препятствует реакции. Разработанный нами метод позволяет получать пирролоны как с электронодонорными, так и с электроноакцепторными заместителями в ароматическом ядре ароильного фрагмента. Использование в реакции N,N-дизамещенных 3,3-диаминоакрилонитрилов приводит к образованию пирролов, содержащих две экзоциклические двойные связи, инкорпорированные в молекулу 1,6-диоксатриеновой системы. С помощью DFT расчетов подтвержден механизм образования NH-триазолов и диазосоединений, полученных в реакции енаминонов с сульфонилазидами. Было показано, что наличие электронодефицитной группы в сульфонилазидах способствует более быстрому циклоприсоединению. Было обнаружено, что вода способствует расщеплению связи N−S с высвобождением целевого продукта. Кроме того, расчеты показали, что 1,4-диоксан способствует предпочтительности процесса элиминирования, в то время как циклореверсия промежуточного триазолина становится предпочтительным путем образования диазосоединения при использовании этанола. Таким образом, было получено более глубокое понимание протекания конкурирующих реакций енаминонов с сульфонилазидами. В результате исследования реакции 3,3-диаминоакрилонитрилов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты было обнаружено, что реакция протекает в среде абсолютного этанола при комнатной температуре в течение нескольких секунд и приводит к образованию метилового эфира 2-(4-циано-2-оксо-5-(пирролидин-1-ил)-1,2-дигидро-3H-пиррол-3-илиден)уксусной кислоты с высоким выходом. Предложен механизм этой реакции, включающий присоединение 3,3-диаминоакрилонитрила нуклеофильной СН-группой к активированной двумя электроноакцепторными заместителями тройной связи молекулы ацетилена с образованием аддукта Int1, который в условия синтеза претерпевает внутримолекулярную циклизацию с участием незамещенной аминогруппы и ближайшей к ней метоксикарбонильной группы эфира. Показана возможность использования в этой реакции диароилацетиленов, что значительно расширило область распространения предлагаемого метода синтеза пирролонов. Впервые показано, что 1-сульфонилциклоалкено-[d]-1,2,3-триазолы в межмолекулярных реакциях, катализируемых солями родия (II), с нитрилами являются источником Rh(II)-карбеноидов, устойчивых к сдвигу β-водорода, и селективно образуют сульфонилимидазолы с хорошими выходами. Было обнаружено, что циклоалкено-аннелированные 1-сульфонил-1,2,3-триазолы в условиях родиевого катализа и катализа эфиратом трехфтористого бора вступают в разные трансформации, продуктами которых могут быть как сульфонилимидазолы, так и 4-метоксифенилсульфонилфторид или N-этилбензамид. В настоящее время продолжаются исследования, направленные на увеличение числа синтезированных соединений. По результатам исследований начато оформление статьи. Таким образом, в результате исследования конкурирующих реакций малых молекул получены новые знания о реакционной способности органических соединений, разработаны препаративные методы синтеза гетероциклических соединений нового типа и выявлены вещества с антимикробной, высокой фунгицидной активностью и эффективные ингибиторы Экспортина. Подготовлено к публикации 3 экспериментальные статьи, обзор в журнал «Успехи химии» и глава в монографию «Comprehensive Heterocyclic Chemistry».

 

Публикации

1. Бакулев В.А., Илькин В.Г., Березкина Т.В., Глухарева Т.В. REACTIONS OF DIAZO COMPOUNDS AND AZIDES WITH THIOAMIDES AND ENAMINES Book of Abstracts of VI International Symposium «The Chemistry of Diazo Compounds and Related Systems», P. 8 (год публикации - 2021).

2. Бакулев В.А., Силайчев П.С., Березкина Т.В. РЕАКЦИИ 2-ЦИАНОАЦЕТАМИДИНОВ С СУЛЬФОНИЛАЗИДАМИ, АРИЛ И ГЕТЕРОАРИЛАЗИДАМИ Сборник тезисов Всероссийского конгресса по химии гетероциклических соединений, С. 27 (год публикации - 2021).

3. Бакулев В.А., Силайчев П.С., Березкина Т.В. РЕАКЦИИ 2,2-ДИАМИНОАКРИЛОНИТРИЛОВ С АЗИДАМИ Сборник тезисов Международной конференции MOSM2021, KN-10 (год публикации - 2021).

4. Березкина Т.В., Джой М.Н., Дэхан В., Зырянов Г.В., Бакулев В.А., Филимонов В.О. 1,2,3,4-Thiatriazoles Comprehensive Heterocyclic Chemistry IV (Chemistry, Molecular Science, and Chemical Engineering), 6, 245-268 (год публикации - 2022).

5. Галиева Н.А., Савельев Д.А., Ельцов О.С., Бакулев В.А., Любек Г., Ксинг Ю., Фан Дж., Березкина Т.В. Antimicrobial activity of new benzazolyl N-sulfonyl amidines Mendeleev Communications, 31, 4, 495-497 (год публикации - 2021).

6. Илькин В.Г., Джой М.Н., Селиверстова Е.А., Дэхан В., Бакулев В.А. CATALYZED REACTIONS OF HETEROCYCLIC THIOAMIDES WITH DIAZOCOMPOUNDS Book of Abstracts of VI International Symposium «The Chemistry of Diazo Compounds and Related Systems», P. 56 (год публикации - 2021).

7. Обыденнов К.Л., Калинина Т.А., Галиева Н.А., Березкина Т.В., Жанг Ю., Фан Дж., Глухарева Т.В., Бакулев В.А. Synthesis, Fungicidal Activity, and Molecular Docking of 2-Acylamino and 2-Thioacylamino Derivatives of 1H-benzo[d]imidazoles as Anti-Tubulin Agents Journal of Agricultural and Food Chemistry, 69, 40, 12048–12062 (год публикации - 2021).