КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 18-14-00375

НазваниеМолекулярно-биофизические аспекты олигомеризации мембранных доменов рецепторов, определяющие клеточную сигнализацию в норме и онкогенезе

РуководительЕфремов Роман Гербертович, Доктор физико-математических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ

2021 г. - 2022 г.

Конкурс Конкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по приоритетному направлению деятельности Российского научного фонда «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами» (28).

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни, 04-204 - Биофизика

Ключевые словатрансмембранный домен, клеточная мембрана, тирозинкиназа, липидный бислой, оценка свободной энергии, белок-белковые взаимодействия, молекулярная динамика, спектроскопия ядерного магнитного резонанса, онкогенные мутации

Код ГРНТИ34.15.17

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Трансмембранные домены (ТМД) мембранных белков и, в первую очередь, рецепторов играют важную роль в работе клеточных мембран. Они участвуют в процессах сигнализации и транспорта веществ через мембрану, обеспечивают формирование пространственной структуры мембранных белков. В большинстве случаев ТМД представлены одной или несколькими альфа-спиралями, пронизывающими мембрану. Битопные (т.е. имеющие одну ТМ спираль) рецепторы, такие как рецепторные тирозинкиназы (РТК), рецепторы цитокинов и др., представляют повышенный интерес для биомедицинских исследований и приложений, поскольку их дисфункция приводит к серьезным патологиям, в том числе раку, атеросклерозу и диабету. Несмотря на активное исследование упомянутых мембранных рецепторов, молекулярные механизмы их работы в норме и патологии остаются невыясненными. В частности, предполагается существование механизма как лиганд-индуцированной, так и спонтанной активации данных сигнальных систем в различных патологических состояниях. В работах последних лет установлено (в т.ч. и авторами проекта), что структурно-динамическое поведение ТМД этих белков непосредственно связано с их активацией, причем важнейшую роль в рассматриваемых процессах играет водно-липидное окружение клеточной мембраны. Настоящий проект продолжает исследования, проведенные авторами в 2018-2020 гг., и нацелен на всестороннее изучение димеризации мембранных белков в липидном окружении с помощью созданной на предыдущих этапах комплексной молекулярно-биофизической платформы (МБП), сочетающей новейшие экспериментальные методы (ЯМР и оптическая спектроскопия, белковая инженерия) и технологии молекулярного компьютерного моделирования. Работа будет проводиться по следующим направлениям: 1) Детальное описание с помощью комбинации атомистического моделирования и биофизических экспериментов in vitro молекулярных механизмов спираль-спиральных взаимодействий и оценка эффектов онкогенных мутаций в трансмембранных доменах рецепторных тирозинкиназ с учётом активной роли мембранного окружения. Объекты исследования: рецепторы инсулина (IR) и тромбоцитарного фактора роста (PDGFRa, PDGFRb) - именно для них в Проекте 2018 удалось получить наиболее значимые результаты в понимании взаимосвязи структура-динамика-активность и имеются новые экспериментальные данные о патогенных мутациях, нуждающиеся в рациональном объяснении на базе МБП. 2) Аннотированный интерактом для ТМ доменов РТК человека (RTK-interactome): получение, систематизация, фильтрация и аннотация первой в мире базы данных, содержащей порядка 100 тыс. димерных структур ТМ доменов всех РТК и битопных белков человека. Размещение созданного уникального биоинформационного ресурса в сети Интернет с организацией возможности оказания нового поколения высокотехнологичных услуг в области рецепторики. 3) Рациональное конструирование «пептидов-перехватчиков», нацеленных на ТМ домены РТК из семейств PDGFR и IR и нейраминидазы-1 человека (NEU1): работы выполняются с применением МБП и ведущихся параллельно в рамках международного сотрудничества биологических экспериментов in vitro и in vivo (на клетках). Предлагаемый мультидисциплинарный подход позволит объединить преимущества современных методов компьютерного моделирования и структурной биологии для решения задачи детального описания белок-белковых взаимодействий в мембранах, влияния точечных онкогенных мутаций на равновесие между различными состояниями сигнальных систем клетки, а также поиска способов направленного влияния на патологические состояния организма путем воздействия на ТМ-домены целевых РТК и других рецепторов с помощью «пептидов-перехватчиков» и модуляции локальных свойств липидного окружения. На новом этапе планируется продолжить начатые фундаментальные исследования, но при этом сфокусироваться на наиболее перспективных мишенях. Будут существенно усовершенствованы предложенные ранее методы и подходы – в ходе предыдущих этапов возникли свежие идеи и накоплен большой опыт решения таких задач. Важно, что проект не является «механическим продолжением» предыдущего - предусмотрен ряд качественно новых подходов, относящихся к активному использованию разработанной МБП совместно с работами по биологическому тестированию как самих рецепторов, так и их необычных мутантных форм, к созданию и проверке in vitro молекул, селективно модулирующих активность рецепторов, и, наконец, к массированному биоинформационному анализу и каталогизации олигомерных состояний ТМ доменов РТК и других рецепторов. Выполнение всего комплекса поставленных задач позволит довести до конца работу, начатую в Проекте 2018, получить результаты, достойные публикации в высокорейтинговых профильных научных журналах, а также заложить основы дальнейшего масштабирования созданной платформы с целью ее применения к новым классам мембранных белков.

Ожидаемые результаты
Настоящий проект сочетает в себе применение современных методов многомасштабного атомистического моделирования и экспериментальных биофизических подходов к определению пространственной структуры, динамического поведения и механизмов работы в нормальных условиях и в случае патологий ряда важнейших сигнальных рецепторов в липидных мембранах. В результате выполнения проекта в 2018-2020 гг. этот комплексный подход был реализован в виде молекулярно-биофизической платформы (МБП). В рамках настоящего проекта с помощью МБП будут продолжены фундаментальные исследования ряда наиболее перспективных белков семейства РТК и других мембранных рецепторов (см. ниже) и их новых, не исследованных ранее мутантных форм, включая патогенные. Использование в работе комбинации моделирования и экспериментальных подходов позволит подтвердить правильность предсказания димерных структур и выявить дополнительные структурные детерминанты и динамические характеристики, определяющие белок-белковые взаимодействия в мембранах, в частности, для онкогенных форм рецепторов. Одновременно, с применением современных биоинформационных технологий будет рассмотрен протеомный набор трансмембранных (ТМ) димеров РТК человека, для которых будут предсказаны модели пространственной структуры, объединенные в уникальную базу данных. На основании работ с применением МБП и проводимых в сотрудничестве с рядом зарубежных коллективов испытаний in vitro будут разработаны «пептиды-перехватчики», способные модулировать работу мембранных рецепторов, селективно воздействуя на их ТМ домены (ТМД). Основные планируемые результаты: 1.3.1. С помощью уникальной МБП, созданной авторами на предыдущих этапах проекта, впервые проведено детальное описание молекулярных механизмов спираль-спиральных взаимодействий и расшифрована роль онкогенных мутаций в мембрано-связанных рецепторах - с учётом активной роли водно-липидного окружения, влияющего на структурно-динамическое поведение и активность белков. Объекты исследования: рецепторы тромбоцитарного фактора роста (родственные рецепторы PDGFRa и PDGFRb) и инсулина (IR). На основании полученных новых данных выявлены отличия в функциональной структуре и динамике, связанные с активацией этих белков в норме и при патологиях, раскрыты молекулярные механизмы взаимосвязи «структура-функция-патогенез» для РТК и других мембранных белков из разных семейств. Эта важнейшая информация использована при создании новых биологически активных веществ с заданными свойствами для направленного воздействия на биологическую активность указанных мишеней при терапии заболеваний человека и управления клеточными процессами (см. п. 1.3.3). 1.3.2. Предложена оригинальная оценочная функция, позволяющая эффективно предсказывать взаимную ориентацию ТМ спиралей в димерах с учетом вклада водно-липидной среды; разработан автоматизированный вычислительный протокол генерации моделей пространственной структуры димеров ТМ сегментов белков. Впервые в мире создан уникальный биоинформационный онлайн-ресурс в области рецепторики – аннотированная база данных, содержащая информацию порядка 100 тыс. потенциальных (наиболее вероятных) моделей димеров ТМД РТК со всеми ТМД битопных белков в протеоме человека (RTK-interactome). Полученная база RTK-interactome отрывает новые возможности в разработке технологии поиска «пептидов-перехватчиков» для заданной ТМ последовательности с использованием алгоритмов машинного обучения. Таким образом, реализован перспективный и практически значимый переход от поискового фундаментального исследования к созданию высокотехнологичных биоинформационных ресурсов и услуг в предметной области. 1.3.3. Путем комбинированного использования МБП, созданной в результате выполнения настоящего проекта, и проведенных параллельно - в рамках международного сотрудничества - биологических экспериментов in vitro / in vivo на рациональной основе сконструированы несколько оригинальных «пептидов-перехватчиков», нацеленных на ТМД изучаемых важнейших мишеней: РТК из семейств PDGFR и IR, а также нейраминидазы-1 человека. Предложенные в ходе проекта пептидные модуляторы активности РТК, совместно с отработанными экспериментальными протоколами их получения, доставки в клетки и функционального анализа, создадут основу для новейших биомедицинских приложений, направленных на эффективную терапию социально-значимых заболеваний, таких как рак, атеросклероз и диабет. Все основные планируемые результаты будут являться полностью оригинальными, их научная новизна будет подтверждена публикациями в высокорейтинговых изданиях Web of Science / Scopus. Согласованное применение новейших методов структурной биологии, биофизики, молекулярного моделирования и биологических испытаний in vitro / in vivo позволит авторам претендовать на ведущие позиции в области исследования димеризации РТК и других мембранных белков, а также использования этих данных для рационального дизайна новых биологически активных агентов, нацеленных на ТМД мембранных рецепторов и влияющих на их работу в клетке. Часть результатов будет патентоспособной, что позволит оформить в дальнейшем соответствующие РИД.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Для понимания механизма активизации РТК в мембране клетки в норме и патологии в ходе реализации проекта были изучены структурно-динамические свойства и функциональная димеризация ТМ доменов РТК (ТМД-РТК) дикого типа и мутантных онкогенных форм в системах, имитирующих липидный бислой, на примере представителей семейств рецепторов инсулина (IR). Для структурно-динамических исследований методом гетероядерной ЯМР-спектроскопии с помощью разработанных протоколов бесклеточной систем экспрессии и очистки были наработаны изотопно-меченые рекомбинантные пептиды ТМД-IR дикого типа и мутантной формы ТМД-IR-P961V, включающие ТМ домен рецептора с короткими N- и C-концевыми примембранными участками. На основе данных гетероядерной ЯМР-спектроскопии высокого разрешения проведено сравнение структурно-динамических свойств ТМ доменов РТК семейства рецепторов инсулина IR дикого типа и мутантных онкогенных форм, ТМД-IR и ТМД-IR-P961V, солюбилизированных в мицеллах ДФХ. С помощью МД-релаксации экспериментальных структур в явно-заданных гидратированных липидных бислоях показано, что фрагменты ТМД-IR и ТМД-IR-P961V формируют протяженные (~4 нм) альфа-спирали I954–R980 и A955–L979, соответственно. В ТМД-IR такой сегмент разделен подвижным изгибом в районе консервативного остатка P961, имеющего, по-видимому, функциональное значение при активации РТК. В то же время проонкогенная мутация P961V «выпрямляет» ТМ спираль, что, по мнению авторов, либо ускоряет активацию рецептора IR, либо приводит к его лиганд-независимой активации. На текущем этапе проекта исследовали взаимодействия D3-пептидов, разработанных для терапии болезни Альцгеймера, с трансмембранными фрагментами рецептора типа I белка-предшественника бета-амилоида APP_672-726 (соответствующего амилоидному пептиду Aβ1-55) дикого типа и амилоидогенной мутантной формы L723P. С помощью МД-релаксации в явно-заданном липидном бислое, имитирующем мембрану нейронов, на основе экспериментальных данных были описаны молекулярные интерфейсы и предложены механизмы динамического взаимодействия D3-пептидов с мембраносвязанными фрагментами APP. Показано, что пептид D3 может стабилизировать спиральную конформацию амилоидогенного примембранного (JM) участка APP аналогично тому, как было описано для гибких IDP/IDP-подобных взаимодействий сильно заряженных амфифильных белков (IDP, intrinsically disordered protein) вблизи поверхности мембраны. В итоге для соединения, перспективного для терапии болезни Альцгеймера, впервые установлена пространственная структура и охарактеризована динамика лиганд-белок комплекса D3-пептид/АРР-фрагмент (D3-пептид/Aβ) в липидном бислое. Работа выполнена в сотрудничестве с коллегами из МФТИ и ряда университетов Германии. Результаты опубликованы в престижном научном издании Journal of Medicinal Chemistry. (https://www.ibch.ru/publication/9536) Создан эффективный вычислительный протокол, позволивший путем совместного применения методов криоэлектронной микроскопии высокого разрешения и атомистической молекулярной динамики (МД) идентифицировать типы индивидуальных молекул липидов, прочно связанных в сайтах в ТМ домене термочувствительного ионного канала TRPV3 мыши, находящегося в трех функционально важных состояниях - закрытом, «сенситизированном» и открытом при повышении температуры. Впервые надежно установлено, что именно молекулы фосфолипидов (а, например, не производные холестерина) способны прочно связываться с белком. Охарактеризованы физические взаимодействия, определяющие встраивание указанных липидов в сайтах в различных функциональных состояниях канала. Вычислительный анализ конформационных перестроек в белке, наблюдаемых при повышении температуры, позволил описать «триггерную» роль подобных липидов в процессе активации/деактивации TRPV3. Это создает реальную основу для расшифровки молекулярных механизмов липид-опосредованных конформационных перестроек в ТМ доменах интегральных мембранных белков, а в перспективе – управлять их работой. Созданный протокол МД-анализа распределения электронной плотности связанных липидов является универсальным и будет в дальнейшем использован при изучении олигомеров ТМ доменов РТК и других мембранных белков. Работа выполнена в сотрудничестве с коллегами из Колумбийского университета (США), а полученные результаты опубликованы в высокорейтинговом журнале Nature Structural & Molecular Biology. (https://www.ibch.ru/ru/press/news/science/3823)

Публикации

1. Бочаров Э.В., Гремер Л., Урбан А.С., Охрименко И.С., Волынский П.Е., Надеждин К.Д., Бочарова О.В., Корнилов Д.А., Загрядская Ю.А., Камынина А.В., Кузьмичев П.К., Куцже Ж., Боланхрив Н., Мюллер-Шиффман А., Денчер Н.А., Арсеньев А.С., Ефремов Р.Г., и др. All-D-Enantiomeric Peptide D3 Designed for Alzheimer’s Disease Treatment Dynamically Interacts with Membrane-Bound Amyloid‐β Precursors Journal of Medicinal Chemistry, Т. 64, № 22, С. 16464-16479 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00632

2. Надеждин К.Д., Нойбергер А., Трофимов Ю.А., Крылов Н.А., Синица В., Купко Н., Влачова В., Захарян Э., Ефремов Р.Г., Соболевский А.И. Structural mechanism of heat-induced opening of a temperature-sensitive TRP channel Nature structural & molecular biology, Т.28, №7, С. 564–572 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1038/s41594-021-00615-4

3. - Сделан существенный шаг к лечению болезни Альцгеймера Сайт РНФ, Раздел "Новости", Сайт РНФ, 26 ноября, 2021, 10:57 (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
На примере тетрамера трансмембранного (ТМ) домена рецептора тромбоцитарного фактора роста А-типа (PDGFRA), сконструированного из двух ранее предложенных ТМ димеров, исследована роль онкогенной мутации V536E в работе рецептора и рассмотрен опосредованный ТМ-олигомеризацией потенциальный механизм активации. Показано, что мутант V536E формирует стабильный компактный тетрамер, в котором С-концевые области обладают повышенной подвижностью (по сравнению с белком дикого типа), дающей больше возможности для перестройки киназных доменов в асимметричное состояние. В то же время тетраметр белка дикого типа демонстрирует тенденцию к диссоциации и ограниченной подвижности С-концевых областей. Методами молекулярного моделирования впервые показано, что ТМ олигомеры рецептора PDGFRA являются сопряженными динамическими системами, в которых изменение конфигурации в одних доменах отражается на взаимной ориентации остальных. Сделан важный вывод о том, что патогенная мутация V536E может не только модулировать аллостерическую коммуникацию в рецепторе, но также активировать его в результате индуцированной ТМ агрегации по типу цепной реакции, при которой достигается высокая локальная концентрация киназных доменов и повышается вероятность спонтанной реакции автофосфорилирования. Эти впервые полученные результаты согласуются с гипотезой о фундаментальном принципе развития молекулярных нарушений (включая онкологические, нейродегенеративные и др. заболевания) ввиду вызванной мутациями агрегации белков. Статья с изложением результатов опубликована на biorXiv (https://doi.org/10.1101/2022.10.14.512270).

Публикации

1. Алипер Е.Т., Крылов Н.А., Нольде Д.Е., Полянский А.А., Ефремов Р.Г. A uniquely stable trimeric model of SARS-CoV-2 spike transmembrane domain International Journal of Molecular Sciences, v. 23, 9221 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3390/ijms23169221

2. Волынский П.Е., Мальцева Д.В., Табакмахер В.М., Райгородская М.П., Бочаров Э.В., Бритикова Е.В., Захарова Г.С., Тоневицкий А.Г., Ефремов Р.Г. Differences in medium-induced conformational plasticity presumably underlie different cytotoxic activity of ricin and viscumin Biomolecules, v. 12, 295 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3390/biom12020295

3. Панина И.С., Крылов Н.А., Чугунов А.О., Ефремов Р.Г., Кордюкова Л.В. The mechanism of selective recognition of lipid substrate by hDHHC20 enzyme International Journal of Molecular Sciences, v. 23, 14791 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3390/ijms232314791

4. Алипер Е.Т., Крылов Н.А., Полянский А.А., Ефремов Р.Г. Intricacies of the SARS-CoV-2 spike transmembrane trimer organization Biophysical Journal, v. 121, N 3, 340A-341A (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.bpj.2021.11.1040

5. - «Фундамент будущего» — это увлекательное путешествие по разным областям фундаментальной науки, достижения которой превращают смелые мечты о будущем в реальность. Сайт РНФ, - (год публикации - )

6. - «Фундамент будущего» — это увлекательное путешествие по разным областям фундаментальной науки, достижения которой превращают смелые мечты о будущем в реальность. Сайт РНФ, - (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
Главный итог проекта – создание основ комплексной молекулярно-биофизической платформы для изучения работы сигнальных клеточных рецепторов и других интегральных мембранных белков (МБ), преимущественно их трансмембранных (ТМ) доменов. Полученные результаты имеют несомненную значимость и перспективы использования как с точки зрения фундаментальных исследований, так и в плане развития и применения новейших биомедицинских технологий. Перспективы фундаментальных исследований: Принимая во внимание большие трудности структурно-функциональных исследований МБ, особенно тех, которые вовлечены в клеточную сигнализацию, речь идет о широком использовании созданных авторами взаимодополняющих друг друга вычислительных и экспериментальных биофизических методов в изучении важнейших рецепторов и других МБ, механизмы работы которых до сих пор не расшифрованы в той степени, которая позволяла бы осуществлять целенаправленную модуляцию их функции в живой клетке. Среди них – представители семейства рецепторных тирозинкиназ (РТК) - рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRA) и эпидермальных факторов роста (ErbB), белков из семейства рецептора инсулина (IR, IRR, IGF1R) и др. Кроме того, в ходе проекта были получены новые фундаментальные знания о работе представителей других классов МБ – ионных каналов семейства TRPV, белка слияния вируса SARS-Cov-2 и т.д. В перспективе предлагается провести сравнительный анализ структурно-функциональных детерминант и межмолекулярных белок-белковых и белок-липидных взаимодействий для ТМ доменов РТК и других МБ, а также их мутантных форм, включая спроектированных de novo. Это позволит выявить отличия в функциональных конформационных изменениях, происходящих при активации и работе этих белков в норме и при патологиях, а также раскрыть молекулярные механизмы взаимосвязи «структура-функция-патогенез» для РТК и других МБ из разных семейств. Полученные в ходе выполнения проекта структурно-динамические данные будут в дальнейшем востребованы при создании новых биологически активных веществ с заданными свойствами для направленного воздействия на биологическую активность РТК и иных МБ при терапии заболеваний человека и управления клеточными процессами. Отдельного внимания заслуживают результаты, полученные в ходе рационального создания т.н. «пептидов-перехватчиков», способных направленным образом влиять на процессы олигомеризации и активность нейраминидазы-1 человека (NEU1). Полученные в 2020-2021 гг. французскими коллегами из университета г. Реймс данные биологических испытаний созданных пептидов на клетках полностью подтвердили эффективность предложенной в проекте оригинальной технологии. В то же время, это – лишь первый шаг, авторы уже видят пути совершенствования таких «пептидов-перехватчиков», в т.ч. и путем точечного мутагенеза. Поскольку ингибирование NEU1 может приводить к значительному уменьшению последствий атеросклероза и воспалений сосудов, планируемые результаты открывают перспективное направление терапии атеросклероза. Более того, появившиеся недавно экспериментальные данные о вовлеченности NEU1 в процессы межрецепторной коммуникации (т.н. «cross-talking»), например, с рецептором инсулина и др., позволяют рассматривать возможность создания пептидых агентов, действующих на соответствующие пути обмена информацией в клетке. Это – совершенно новое направление, в случае успеха результаты откроют новые фундаментальные закономерности в работе рецепторных «оркестров» клетки. Французские коллеги готовы активно продолжать сотрудничество в рамках данной темы. В частности, на этапе 2022 г. в рамках проекта было спроектировано первое поколение «пептидов-перехватчиков», потенциально способных влиять на активность рецептора дискоидинового домена 1 - DDR1. Совместно с французскими коллегами планируется провести для этих пептидов серию биологических испытаний in vitro. Перспективы фундаментально-ориентированных и прикладных исследований: С точки зрения возможностей практического применения в биомедицине разработанный комплекс экспериментальных и вычислительных методов, а также накопленная авторами экспертиза в области молекулярной биофизики сигнальных рецепторов, ионных каналов, вирусных белков слияния и других МБ будут использованы для расширения возможностей созданного в результате выполнения проекта уникального биоинформационного онлайн-ресурса - базы данных RTK DB потенциальных димерных конформаций ТМ доменов РТК со всеми ТМ доменами битопных белков в протеоме человека. Указанный ресурс размещен онлайн: https://rtkdb.nmr.ru. Общее число конфигураций в RTK DB составляет более 200 тысяч. Это даст возможность эффективного поиска потенциальных клеточных партнеров РТК среди битопных белков с последующей валидацией на основании литературных данных, анализа интерактомов, а также возможной экспериментальной проверкой. Особый интерес представляют гетеродимеры между родственными РТК, поскольку они могут проявлять патологическую активность. Авторы активно ведут работы в этом направлении, полученные результаты выглядят многообещающими с точки зрения их применения к прогнозированию эффектов точечных мутаций в РТК и создания селективных ТМ-модуляторов их активности. Хотя разработанная в ходе проекта платформа доказала свою работоспособность, необходимо ее применять и к другим классам МБ (особенно работающим в виде ТМ олигомеров), совершенствовать и, что особенно важно для приложений, масштабировать/информатизировать. Это позволит перейти от изучения одиночных МБ к массированному скринингу состояний их ТМ олигомеров и автоматизированному дизайну действующих на них агентов. Таким образом, перспективным и практически значимым представляется как расширение класса изучаемых МБ, так и переход от поисковых фундаментальных исследований к созданию высокотехнологичных биоинформационных ресурсов и услуг в области рецепторики. Вышеперечисленные задачи можно было бы эффективно решать в случае поддержки Фондом новой заявки авторов по данной тематике, поданной на конкурс 2023 года отдельных научных групп.