КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 18-15-00053

НазваниеПоиск периферических маркёров ассоциированных с нарушением миелинизации головного мозга и патогенезом заболевания при шизофрении

РуководительСемке Аркадий Валентинович, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук", Томская обл

Период выполнения при поддержке РНФ

2021 г. - 2022 г.

Конкурс Конкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по приоритетному направлению деятельности Российского научного фонда «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами» (28).

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-226 - Психиатрия

Ключевые словаШизофрения, миелинизация, МРТ, абзимы, основной белок миелина, окислительный стресс

Код ГРНТИ76.29.52

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Среди всех психических расстройств шизофрения продолжает оставаться одним из самых тяжёлых психических заболеваний, присущих человеческой популяции (Janet L. et al., 2002). Это хроническое прогрессирующее заболевание, протекающее с полиморфной симптоматикой, приводящее к стойкому нарушению социальной адаптации и трудоспособности больных в молодом возрасте. Трудности в создании новых методов ранней и дифференциальной диагностики и увеличения эффективности лечения шизофрении связаны с недостаточным пониманием молекулярных механизмов этого заболевания. Предлагаемый проект направлен на изучение неизвестных моментов патогенеза шизофрении - в частности выявление и изучение нарушения миелинизации при шизофрении и поиск потенциальных биологических маркёров, отражающих эти изменения. Проект 2018 г был направлен на улучшение дифференциальной диагностики шизофрении и создания возможности индивидуального подхода к лечению пациентов, опираясь на патогенеические особенности развития заболевания с учетом индивидуальных свойств пациентов. Грант РНФ 2018 -2020 года выявил ряд, связанных с патогенезом переферических маркеров, отражающих как изменение миелинизации головного мозга больных, так и наличие воспалительных и нейродегенаративных процессов головного мозга. Также, на основании полученных результатов, были выявлены ряд новых , неизвестных ранее, моментов патогенеза шизофрении, которые потребовали также дальнейших доказательств для их подтверждения. До настоящего времени исследования каталитической активности антител (АТ) у больных шизофренией в мире не проводились. Открытие и изучение каталитической активности иммуноглобулинов класса G нашей группой при поддержке фонда РНФ открыло неизветсную ранее страницу патогенеза шизофрении. Во время реализации Проекта 2018 была выявлены и изучены биохимические свойства ОБМ гидролизующей активности IgG больных шизофренией (Parshukova D.A. 2019; Parshukova D.A. 2020), супероксиддисмутазной (СОД) и каталазной активности абзимов больных рассеянным склерозом (Smirnova L.P., 2020) и СОД и каталазной активности пациентов с шизофренией в связи с клиническим параметрами заболевания. На основании литературных данных известно, что каталитическая активность Ig M и IgA при других заболеваниях выше активности IgG. Каталитическая активность иммуноглобулинов этих классов у больных шизофренией не изучалась. Одним из значимых результатов работы явилось выявление факта, что группы больных шизофренией находящиеся в терапевтической ремиссии в сравнении с больными в острой фазе показали значимые отличия в уровне всех изучаемых активностей IgG. Этот феномен был выявлен впервые. Но причина этого явления не ясна. Группы больных шизофренией в острой фазе больных и больных в клинической ремиссии прежде всего отличаются объемом нейролептической терапии. Известно, что типичные и атипичные антипсихотические препараты значительно различаются по своему влиянию на окислительно-восстановительный баланс организма (A. Pillai, 2007; A. Reinke, 2004; M. R. Martins, 2008). Таким образом, актуальной является оценка уровня окислительного стресса по уровню АФК у больных изучаемых групп и связи выявленных показателей с каталитической активностью антител. За все время изучения оксидоредуктазных активностей такая работа не была проведена. Не смотря на довольно подробное исследование каталитической активности АТ при шизофрении, их роль в патогенезе заболевания до сих пор не определена. Общепринято, что каталитические АТ при аутоиммунных заболеваниях обладают цитотоксичным и нейротоксичным действием (Г.А. Невинский, 2005-2014; Сабирзянова А.З. с соавт., 2013; Жерулик С. с соавт., 2017 и др). Однако механизм реализации цитотоксического действия IgG не выяснен. Ряд авторов также отмечает, что нейротоксичность сыворотки больных шизофренией обусловлена именно этими антителами (Вилков, 1984, Коляскина 1990; Delisi L., 2011). Все это делает крайне актуальным исследование влияния иммуноглобулинов класса G, исследуемых групп на показатели апоптоза и жизнеспособность на модели клеточных культур нейробластомы SH-SY5Y и глиобластомы U87. Связь нарушения миелинизации головного мозга с окислительным стрессом при шизофрении до настоящего времени не была однозначно установлена. Появившийся в последнее время метод оценки плотности миелина, имеющий количественное выражение с помощью молекулярной протонной фракции (Ярных В.Л., 2012) позволил достаточно точно оценить изменения миелинизации ГМ в процессе развития заболевания. В результате работы по гранту РНФ установлено, что хроническая шизофрения характеризуется глобальной микроскопической гипомиелинизацией мозга как в белом, так и сером веществе, что связано с длительностью заболевания и негативными симптомами. Но не было выявлено достоверных различий при оценке общей миелинизации гиппокампа и амигдалы. Тем не менее, по литературным данным гистологические исследования показали уменьшенное количество олигодендоцитов в гиппокампе (Schmitt A, 2009; Falkai P, 2016), дисфункцию путей, связанных с регуляцией синаптических процессов в хвостатом ядре, мозжечке и поясной извилине (Reis-de-Oliveira G, 2020) и миндалевидном теле (Rahm C, 2015). Но непосредственное изучение нарушения миелинизации подкорковых и лимбических структур при шизофрении с помощью метода mpf не проводилось. Именно методы количественной протеомики, позволили выявить в сыворотке крови специфичные мозговые белки, встречающиеся в очень низких концентрациях и недоступные для других методов. По результатам количественной масс-спектрометрии Проекта 2018 концентрации белков mGluR6, RIPK1 и DCLK1 показали значимое увеличение у больных простой формой шизофрении и, соответственно, у больных с ведущей негативной симптоматикой. По недавним данным RIPK1 участвует в некроптозе и может способствовать неправильной укладке и агрегации белков при многих неврологических и нейродегенеративных заболеваниях (Junying Yuan, 2019). Эксперимент, проведенный на мышах, показал, что ингибирование активности киназы RIPK1 путем нокаута или фармакологического ингибирования восстанавливает миелинизацию и целостность аксонов у мышей (Lauren Mifflin, 2020). Исходя из этих данных, белок RIPK1 может стать первой терапевтической мишенью (therapeutic target) простой шизофрении. А все три белка – основой для первой диагностической панели дефицитарной шизофрении. Но для этого необходимо провести их дифференциальную количественную идентификацию с заболеваниями имеющие сходные патогенетические механизмы. Появление белка zNMDAR1 в системном кровотоке объясняется наличием деструктивных процессов в головном мозге, вызванных различными причинами, в том числе и окислительным стрессом. Все это делает изучение механизмов протелиза zNMDAR1 крайне актуальным и интересным в плане открытия возможных новых патогенетических механизмов. Белок zNMDAR1также является претендентом на роль специфического маркера шизофрении, вместе с тирозинкиназой Абельсона, которая по некоторым источникам, может предположительно регулировать активность этого рецептора. (Hu Y, 2019 ). Для формирования полноценной панели биомаркеров шизофрении необходимо проведение более мощной статистической обработки и корреляционного анализа всех имеющихся параметров. Итоговые результаты Проекта РНФ 2021-2022 года, позволят закончить это большое и методически сложное исследование, а сформированная панель поможет улучшить качество диагностики такого тяжёлого заболевания, как шизофрения, наметит новые подходы к патогенетически обоснованной терапии, обеспечит ее таргетность и, соответственно, уменьшит затраты на лечение этих хронических больных.

Ожидаемые результаты
Ожидаемые в процессе выполнения Проекта 2021 результаты будут иметь как фундаментальное значение, так и трансляционную направленность для практического здравоохранения. Будет проведена оценка молекулярной протонной фракции, характеризующей содержание миелина в сером и белом веществе амиглалы и гиппокампа мозга больных шизофренией, рассеянным склерозом и здоровых лиц с помощью соответствующей авторской методики (Vasily L. Yarnykh, et al.,2012). Также будут получены результаты оценки нарушения миелинизации в структурах, повреждение которых уже описано при шизофрении: талямус, стриатум, хвостатое ядро. Подобная оценка степени миелинизацизации данных структур с помощью МРФ для больных шизофренией ранее не проводилась. Полученные результаты, характеризующие миелинизацию подкорковых структур головного мозга больных шизофренией, в зависимости от симптоматики, продолжительности болезни и проводимой терапии помогут сформировать представление об истинной степени нарушения миелинизации подкорковых структур у больных, что будет иметь важное клиническое значение в диагностике, оценке тяжести и прогноза развития заболевания. Степень миелинизации подкорковых структур головного мозга больных шизофрении будет проанализирована во взаимосвязи с показателями каталитическиой активности антител и с оценкой продукции активных форм кислорода мононуклеарами периферической крови обследованных лиц. Такая комплексная работа, проведенная на показателях одних и тех же лиц, будет проведена впервые. Как уже показали результаты Проекта 2021, часть исследуемых каталитических активностей уже показала свою состоятельность в качестве важных биологических маркёров, связанных с нарушением миелинизации. Полученные результаты помогут сформировать целостную картину взаимосвязи нарушения миелинизации и процессов и генерализованного окислительного стресса. Будет проведена оценка цитотоксических эффектов иммуноглобулинов класса G, выделенных из сыворотки крови пациентов, больных шизофренией и рассеянным склерозом на модели клеточных культур нейробластомы SH-SY5Y и глиобластомы U87. Эти результаты помогут определить роль IgG в патогенезе заболевания и оценить их возможный цитотоксический эффект на клеточном уровне. Будет проведена масс-спектрометрия кинетики реакции протеолиза z NMDA R1 и R2 иммуноглобулинами класса G, Институт белка, г. Пущино. Такая оценка продуктов протеолиза будет проведена впервые. Эти результаты внесут весомый вклад в изучение механизмов протелиза zNMDAR1, возможной сайтспецифичности реакции и будут крайне актуальными в плане открытия возможных новых патогенетических механизмов заболевания. Начало изучения оксидоредуктазной и протеолитической активности IgM и IgA у больных шизофренией также будет являться очень важной ступенью в изучении нейроиммунных механизмов развития патогенетической картины при шизофрении. Данные активности этих классов иммуноглобулинов никогда прежде при шизофрении не исследовались. Методы количественной протеомики, позволят выявить в сыворотке крови специфичные мозговые белки, встречающиеся в очень низких концентрациях и недоступные для других методов. По результатам количественной масс-спектрометрии Проекта 2018 концентрации белков mGluR6, RIPK1 и DCLK1 показали значимое увеличение у больных простой формой шизофрении и, соответственно, у больных с ведущей негативной симптоматикой. По недавним данным RIPK1 участвует в некроптозе и может способствовать неправильной укладке и агрегации белков при многих неврологических и нейродегенеративных заболеваниях (Junying Yuan, 2019). Исходя из этих данных, белок RIPK1 может стать первой терапевтической мишенью простой шизофрении. А все три белка – основой для первой диагностической панели дефицитарной шизофрении. По результатам Проекта 2021 будет проведена валидация полученных результатов для включения их в диагностическую панель с помощью методов биоинформатики и статистики. По итогам работы защищена одна кандидатская диссертация , планируется к защите одна кандидатская и одна докторская диссертация. Материалы пятилетней работы будут изложены в монографии с предварительным названием "Биомаркеры шизофрении, связанные с нарушением миелинизации и патогенезом заболевания". Таким образом, ожидаемые результаты обладают высокой научной новизной и практической значимостью, являются приоритетными и охраноспособными и соответствуют уровню проводимых зарубежных исследований в данной области.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Была проведена оценка содержания миелина в амигдале и гиппокампе больных шизофренией, рассеянным склерозом и здоровых лиц с помощью методики количественного картирования макромолекулярной протонной фракции (МПФ) и соответствующих объёмных характеристик изучаемых структур. Выявлено статистически значимое снижение показателя МПФ амигдалы слева у больных шизофренией (p = 0,037) в сравнении со здоровыми лицами. Напротив, у больных рассеянным склерозом обнаружено значительное статистически значимое снижение МПФ во всех исследуемых структурах: амигдала слева (p = 0,012), справа (p = 0,022); гиппокамп слева (p =0,019) и справа (p =0,001) по сравнению со здоровыми лицами. Снижение объёмов и МПФ больных рассеянным склерозом были более выражены чем у больных шизофренией, статистически значимые различия обнаружены для МПФ гиппокампа (слева p=0,00007, справа p =0,0005), объёма амигдалы и гиппокампа слева (амигдала: p = 0,007, гиппокамп: p = 0,03). При анализе взаимосвязей между показателями миелинизации (МПФ) и объемами амигдалы и гиппокампа и основными клиническими параметрами шизофрении (длительность заболевания, возраст манифестации, ведущая симптоматика, количество баллов по шкале PANSS) методом корреляционного анализа с использованием критерия Пирсона была выявлена положительная связь слабой силы между объемом гиппокампа справа и длительностью заболевания (r=0.23, p = 0,045). Таким образом, изучение миелинизации выбранных структур в сравнительном аспекте вносит вклад в раскрытие неизвестных моментов патогенеза расстройств. В результате работы впервые было установлено, что IgG обладают собственными НАДФН-зависимыми пероксидазными активностями. Результат скрининга показал, что условная “глутатионпероксидазная” (в нашем случае: способность к разложению органических пероксидов) активность IgG пациентов с острой шизофренией была статистически значимо в 2,5 раза выше, чем у здоровых лиц (р = 0,039, ANOVA). Условная “глутатионредуктазная” активность (способность восстанавливать глутатион за счет Н+ НАДФН) IgG пациентов с острой шизофренией была в 6 раз выше чем у здоровых лиц (р = 0,038) и у больных в ремиссии (р = 0,018). Но уровень этой активности у абзимов, был примерно на 2 порядка ниже, чем у классических ферментов. Было продолжено дальнейшее изучение каталитических свойств изучаемых АТ. Согласно результатам проведенного ингибиторного анализа с использованием специфичного ингибитора фермента супероксиддисмутазы (СОД) - ТЭТА (триэтилентетрамина) было выявлено, что ТЭТА полностью ингибирует СОД активность IgG больных шизофренией и здоровых лиц в концентрации 2,1 мМ. Анализ кинетических параметров катализа СОД реакции IgG показал, что Vmax для больных шизофренией составил 118,2 мкМ/мин, а для здоровых лиц - 17,54 мкМ/мин. Значения Km для этих же препаратов IgG составили 32,26 и 14,71 мкМ, соответственно. В дальнейшем, степень миелинизации подкорковых структур головного мозга больных шизофренией была проанализирована во взаимосвязи с показателями каталитической активности антител обследованных лиц. В результате выявлены корреляционные взаимосвязи средней силы между СОД активностью IgG и показателями МПФ амигдалы справа (r=0,374628; p=0,045341) и гиппокампа (слева r=0,587096; p=0,005956, справа r=0,567203; p=0,0074560, а также объёмом правой амигдалы (r=0,374628; p=0,045341). Такой результат с большой долей вероятности указывает на связь нарушения миелинизации изучаемых структур с генерализованным окислительным стрессом в организме больных. В результате исследования оценки эффектов IgG, выделенных из сыворотки крови больных шизофренией, рассеянным склерозом и здоровых лиц на показатели апоптоза на клетки нейробластомы человека shsy5y впервые выявлен неожиданный и интересный феномен: добавление IgG (в концентрации 0,1 мг/мл и 0,2 мг/мл) здоровых лиц в культуральную среду приводило к достоверному снижению доли аннексин+ клеток по отношению к контрольным значениям (буфер, без IgG) через 3 и 5 часов инкубации. Достоверных различий между другими группами выявлено не было. Этот же эффект был выявлен для глиобластомы человека U87: снижение доли аннексин+ клеток при добавлении IgG здоровых лиц по отношению к контрольным значениям через 24 часа инкубации (р=0,04). На этой же культуре было выявлено достоверное изменение показателей апоптоза иммуноглобулинами класса G между больными шизофренией и рассеянным склерозом – через 4 часа инкубации (p=0,002) и – через 24 часа инкубации (p=0,036). При применении другого метода оценки, доли мертвых клеток (окрашенных propidium iodide), под воздействием IgG здоровых лиц (0,1 мг/мл и 0,2 мг/мл) на клетки нейробластомы человека shsy5y выявлен тот же феномен: достоверное снижение процента мертвых клеток по сравнению с контрольными значениями (без АТ). Кроме этого, в этом эксперименте выявлен цитотоксический эффект IgG больных рассеянным склерозом: при культивировании с препаратами АТ больных рассеянным склерозом обнаружено увеличение доли мертвых клеток как против контрольных значений, так против группы здоровых людей и группы больных шизофренией. Таким образом, выявленное на разных культурах клеток и с помощью разных методов цитопротекторное свойство IgG здоровых лиц, безусловно, требует дальнейшего изучения и также поможет выяснению роли абзимов в организме человека. Был проведен масс-спектрометрический анализ продуктов гидролиза рекомбинантных белков DBD-NMDAR1 и DBD-NMDAR2, содержащих фрагменты NR1 и NR2 субъединиц NMDA рецептора, в присутствии IgG больных шизофренией, рассеянным склерозом и здоровых лиц. Показано, что самой высокой гидролитической активностью в отношении вышеописанных рекомбинантных белков обладали антитела пациента с рассеянным склерозом. Кроме высокой активности протеолиза буквально с первых до последних часов реакции у этого больного наблюдается максимальное количество пептидов - продуктов гидролиза. Для АТ больных шизофренией показано, что фрагмент NR2 субъединицы NMDA рецептора гидролизуется значительно активнее фрагмента NR1. IgG больных шизофренией проявляют свою гидролитическую активность в гораздо меньшей степени, о чем говорит количество пептидов-продуктов реакции. Анализ кинетики реакции протеолиза рекомбинантных белков DBD-NMDAR1 и DBD-NMDAR2 под действием препаратов IgG показал, что наблюдаемые закономерности увеличения числа идентифицированных пептидов из фрагментов субъединиц NR1 и NR2 NMDA рецептора в зависимости от времени инкубации для каждого изученного IgG имели гиперболический вид и описывались уравнением вида: y = P1X/(P2 + X). Таким образом, выяснено, что процесс образования продуктов реакции подчиняется кинетике Михаэлиса-Ментен. При изучении уровня сывороточных антител против NMDAR1 методом ИФА статистически значимое повышение уровня АТ оказалось только у больных шизофренией в стадии ремиссии заболевания по сравнению со здоровыми лицами (p=0,033). Был проведен анализ корреляции уровня гидролиза DBD-NMDAR1 препаратами IgG и концентрацией анти-NMDAR1 АТ, но коэффициент корреляции Спирмена оказался статистически незначимым. В результате статистической и биоинформационной обработки результатов качественной масс-спектрометрии анализа белкового состава сыворотки крови больных и здоровых лиц, впервые показаны достоверные отличия между функциональными классами белков и биологическими процессами при простой и параноидной шизофрении. После анализа белковых спектров для дальнейшего изучения были выбраны белки по ассоциации генов данных белков с шизофренией в базе данных DISGENET: серин/треонин-протеинкиназа DCLK1, рецепторная серин/треонин-протеинкиназа 1. Анализ белок-белковых взаимодействий с использованием базы STRING показал, что белки связаны с процессами модулирования рецепторного аппарата нейронов, участвуют в процессах роста и развития нейронов, и в процессах клеточной гибели. После изучении их количественных изменений в сыворотке крови, выявлено многократное увеличение концентрации белков DCLK1 и RIPK1 при простой шизофрении. Результаты работы опубликованы в 3 статьях (2 статьи WOS и SCOPUS Q-1; 1 статья индексируемая в РИНЦ, ВАК). Две статьи поданы в печать. Получена приоритетная справка (регистрационный № 2021133491) по патенту «Белки DCLK1 и RIPK1 биомаркеры простой шизофрении». Подана на регистрацию РИД база данных «Параметры количественной магнитно-резонансной томографии, каталитические активности иммуноглобулинов класса G и клинические характеристики больных шизофренией в стадии ремиссии». Результаты работы опубликованы в 20 тезисах конференций и представлены в виде устных и стендовых докладов на 5 Российских и международных конференциях в очных и заочных форматах.

Публикации

1. Епимахова Е.В., Смирнова Л.П., Казанцева Д.В., Паршукова Д.А., Кротенко Н.М., Васильева А.Р., Иванова С.А., Семке А.В. Оценка цитотоксических эффектов IgG, выделенных из сыворотки крови больных шизофренией Сибирский вестник психиатрии и наркологии, № 4 (113). С. 5–13. (год публикации - 2021) https://doi.org/10.26617/1810-3111-2021-4(113)-5-13

2. Смирнова Л.П., Ярных В.Л., Паршукова Д.А., Корнетова Е.Г., Семке А.В., Усова А.И., Пишчелко А.О., Ходанович М.Ю., Иванова С.А. Global hypomyelination of the brain white and gray matter in schizophrenia: quantitative imaging using macromolecular proton fraction Translational Psychiatry, 11, 365 (2021) (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1038/s41398-021-01475-8

3. Ермаков Е.А., Дмитриева Е.М., Паршукова Д.А., Казанцева Д.В., Васильева А.Р., Смирнова Л.П. Oxidative Stress-Related Mechanisms in Schizophrenia Pathogenesis and New Treatment Perspectives Oxidative Medicine and Cellular Longevity, Volume 2021, Article ID 8881770, 37 pages (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1155/2021/8881770

4. Васильева А.Р., Казанцева Д.В. Супероксиддисмутазная активность иммуноглобулинов G у пациентов с различными клиническими характеристиками шизофрении Сборник материалов Всероссийской итоговой 80-ой студенческой научной конференции им. Н.И. Пирогова, 26–28 апреля 2021 г, г. Томск, Издательство СибГМУ, Томск. – С.138-139. (год публикации - 2021)

5. Дмитриева Е.М., Серегин А.А., Тихонова О.В., Семке А.В., Смирнова Л.П. Белок ANKRD12 – потенциальный маркер простой шизофрении Научные труды. Том 2. III объединенного научного форума физиологов, биохимиков и молекулярных биологов, VII съезда биохимиков России, X Российского симпозиума «БЕЛКИ И ПЕПТИДЫ», VII съезда физиологов СНГ , 3–8 октября 2021 года, Сочи-Дагомыс., под редакцией А.Г. Габибова и М.А. Островского. — М.: Издательство «Перо», 2021. – С.166 (год публикации - 2021)

6. Дмитриева Е.М., Смирнова Л.П., Иванова С.А., Семке А.В. Особенности протеомного профиля расстройств шизофренического спектра. Сборник тезисов XVIIСъезда психиатров России совместно с международным Конгрессом Всемирной психиатрической ассоциации «Интердисциплинарный подход к коморбидности психических расстройств на пути к интегративному лечению», 15–18 мая 2021 года, тезисы / под общей редакцией Н.Г. Незнанова. — СПб.: НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева, 2021. С.121- 123 (год публикации - 2021)

7. Епимахова Е.В., Паршукова Д.А., Казанцева Д.В., Васильева А.Р., Смирнова Л.П. Изучение цитотоксических свойств IgG больных шизофренией, обладающих оксидоредуктазной активностью Научные труды. Том 2. III объединенного научного форума физиологов, биохимиков и молекулярных биологов, VII съезда биохимиков России, X Российского симпозиума «БЕЛКИ И ПЕПТИДЫ», VII съезда физиологов СНГ , 3–8 октября 2021 года, Сочи-Догомыс., под редакцией А.Г. Габибова и М.А. Островского. — М.: Издательство «Перо», 2021. – С.246-247 (год публикации - 2021)

8. Ермаков Е.А., Дмитриева Е.М., Смирнова Л.П., Семке А.В., Бунева В.Н., Невинский Г.А. Внеклеточные гистоновые белки и гистон-гидролизующие антитела в сыворотке крови пациентов с шизофренией Сборник тезисов XVIIСъезда психиатров России совместно с международным Конгрессом Всемирной психиатрической ассоциации «Интердисциплинарный подход к коморбидности психических расстройств на пути к интегративному лечению», 15–18 мая 2021 года, под общей редакцией Н.Г. Незнанова. — СПб.: НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева, 2021. С.204- 205 (год публикации - 2021)

9. Ермаков Е.А., Кузницына А.А., Смирнова Л.П., Паршукова Д.А., Сурин А.К., Бокша И.С., Иванова С.А. Immunoglobulins G hydrolyze recombinant fragments of NMDA receptor NR1 and NR2 subunits in schizophrenia and multiple sclerosis: preliminary results European Neuropsychopharmacology, - (год публикации - 2021)

10. Казанцева Д.В., Васильева А.Р. Изучение каталазной активности антител больных шизофренией в разные фазы заболевания Сборник материалов Всероссийской итоговой 80-ой студенческой научной конференции им. Н.И. Пирогова, 26–28 апреля 2021 г, г. Томск, Издательство СибГМУ, Томск. – С.145-146. (год публикации - 2021)

11. Кротенко Н.М., Смирнова Л.П., Кротенко Н.М., Семке А.В., Иванова С.А. Связь активности антиоксидантных ферментов с клиническими характеристиками шизофрении и рассеянного склероза Научные труды. Том 2. III объединенного научного форума физиологов, биохимиков и молекулярных биологов, VII съезда биохимиков России, X Российского симпозиума «БЕЛКИ И ПЕПТИДЫ», VII съезда физиологов СНГ , 3–8 октября 2021 года, Сочи-Дагомыс., под редакцией А.Г. Габибова и М.А. Островского. — М.: Издательство «Перо», 2021. –С.248 (год публикации - 2021)

12. Кузницына А.А., Смирнова Л.П., Ермаков Е.А., Камаева Д.А., Сурин А.К. Масс-спектрометрический анализ продуктов гидролиза субъединиц NR1 и NR2 NMDAрецептора антителами больных шизофренией Сборник тезисов X съезда ВМСО, IX всероссийской конференции с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы». 18-22 октября 2021г, Москва, С. 111 (год публикации - 2021)

13. Меднова И.А., Смирнова Л.П., Казанцева Д.В., Васильева А.Р., Паршукова Д.А., Иванова С.А. Catalase activity of antibodies is reduced in patients with schizophrenia in therapeutic remission European Neuropsychopharmacology, - (год публикации - 2021)

14. Меднова И.А., Смирнова Л.П., Кротенко Н.М., Васильева А.Р., Семке А.В., Иванова С.А. Иммуноглобулины G больных шизофренией и рассеянным склерозом обладают супероксиддисмутазной активностью, зависящей от стадии заболевания Научные труды. Том 2. III объединенного научного форума физиологов, биохимиков и молекулярных биологов, VII съезда биохимиков России, X Российского симпозиума «БЕЛКИ И ПЕПТИДЫ», VII съезда физиологов СНГ , 3–8 октября 2021 года, Сочи-Дагомыс., под редакцией А.Г. Габибова и М.А. Островского. — М.: Издательство «Перо», 2021. –С.266 (год публикации - 2021)

15. Паршукова Д.А., Кузницына А.А., Сурин А.К., Ермаков Е.А., Бунева В.Н., Смирнова Л.П. Гидролиз нейроспецифических белков сывороточными абзимами при шизофрении Научные труды. Том 2. III объединенного научного форума физиологов, биохимиков и молекулярных биологов, VII съезда биохимиков России, X Российского симпозиума «БЕЛКИ И ПЕПТИДЫ», VII съезда физиологов СНГ , 3–8 октября 2021 года, Сочи-Догомыс., под редакцией А.Г. Габибова и М.А. Островского. — М.: Издательство «Перо», 2021. –С.123 (год публикации - 2021)

16. Паршукова Д.А., Смирнова Л.П., Бунева В.Н., Иванова С.А., Семке А.В. Гидролизующие основной белок миелина абзимы у больных шизофренией / Сборник тезисов XVIIСъезда психиатров России совместно с международным Конгрессом Всемирной психиатрической ассоциации «Интердисциплинарный подход к коморбидности психических расстройств на пути к интегративному лечению», 15–18 мая 2021 года, тезисы / под общей редакцией Н.Г. Незнанова. — СПб.: НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева, 2021. С.158-160 (год публикации - 2021)

17. Паршукова Д.А., Смирнова Л.П., Казанцева Д.В.. Васильева А.Р., Ярных В.Л.. Семке А.В. Association between catalytic activity of serum antibodies and brain hypomyelination in patients with schizophrenia European Neuropsychopharmacology, - (год публикации - 2021)

18. Серегин А.А., Дмитриева Е.М., Симуткин Г.Г., Семке А.В., Згода В.Г., Смирнова Л.П. Применение MaxQuant для анализа протеома сыворотки крови при психических расстройствах Сборник тезисов X съезда ВМСО, IX всероссийской конференции с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы», 18-22 октября 2021г, С. 112 (год публикации - 2021)

19. Серегин А.А., Смирнова Л.П., Дмитриева Е.М., Симуткин Г.Г., Семке А.В., Иванова С.А. Особенности протеомного спектра больных биполярным аффективным расстройством и шизофренией Сборник тезисов XVIIСъезда психиатров России совместно с международным Конгрессом Всемирной психиатрической ассоциации «Интердисциплинарный подход к коморбидности психических расстройств на пути к интегративному лечению», 15–18 мая 2021 года, под общей редакцией Н.Г. Незнанова. — СПб.: НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева, 2021. С.167-169 (год публикации - 2021)

20. Серегин А.А., Смирнова Л.П., Дмитриева Е.М., Симуткин Г.Г., Семке А.В., Иванова С.А. Оценка разницы протеомов сыворотки крови больных эндогенными психическими расстройствами с использованием программы MAXQUANT Научные труды. Том 2. III объединенного научного форума физиологов, биохимиков и молекулярных биологов, VII съезда биохимиков России, X Российского симпозиума «БЕЛКИ И ПЕПТИДЫ», VII съезда физиологов СНГ , 3–8 октября 2021 года, Сочи-Дагомыс., под редакцией А.Г. Габибова и М.А. Островского. — М.: Издательство «Перо», 2021. –С.156-157 (год публикации - 2021)

21. Смирнова Л.П., Дмитриева Е.М., Серегин А.А., Семке А.В., Згода В.Г., Иванова С.А. Минорные белки как потенциальные маркеры простой и параноидной шизофрении Научные труды. Том 2. III объединенного научного форума физиологов, биохимиков и молекулярных биологов, VII съезда биохимиков России, X Российского симпозиума «БЕЛКИ И ПЕПТИДЫ», VII съезда физиологов СНГ , 3–8 октября 2021 года, Сочи-Догомыс., под редакцией А.Г. Габибова и М.А. Островского. — М.: Издательство «Перо», 2021. –С.157 (год публикации - 2021)

22. Смирнова Л.П., Дмитриева Е.М.,Серегин А.А., Згода В.Г., Иванова С.А.,Семке А.В., Бохан Н.А. The difference in serum proteomes in mental disorders ZBORNIK SAŽETAKA ŠESTI HRVATSKO–RUSKI PSIHIJATRIJSKI KONGRES, С. 87 (год публикации - 2021)

23. Смирнова Л.П., Паршукова Д.А., Серегин А.А., Меднова И.А., Васильева А.Р., Казанцева Д.В., Семке А.В., Иванова С.А. Потенциальные периферические маркёры нарушения миелинизации головного мозга при шизофрении Сборник тезисов XVIIСъезда психиатров России совместно с международным Конгрессом Всемирной психиатрической ассоциации «Интердисциплинарный подход к коморбидности психических расстройств на пути к интегративному лечению», 15–18 мая 2021 года, под общей редакцией Н.Г. Незнанова. — СПб.: НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева, 2021. С. 236- 238 (год публикации - 2021)

24. Дмитриева Е.М., Смирнова Л.П., Серегин А.А., Згода В.Г., Семке А.В., Иванова С.А. Белки DCLK1 и RIPK1 биомаркеры простой шизофрении. -, 2021133491 (год публикации - )

25. - Ученые создают первую диагностическую панель биомаркеров шизофрении Министерство науки и высшего образования, - (год публикации - )

26. - Ученые доказали, что шизофрения характеризуется нарушением выработки миелина ТАСС наука, - (год публикации - )

27. - Ученые создают первую диагностическую панель биомаркеров шизофрении РНФ, Источник: Пресс-служба Томского НИМЦ (год публикации - )

28. - Ученые создают первую диагностическую панель биомаркеров шизофрении Интернет-газета "Глас народа", - (год публикации - )

29. - Учёные выяснили, что шизофрения связана с нарушением выработки миелина Аргументы и факты, - (год публикации - )

30. - Учёные выяснили, что шизофрения связана с нарушением выработки миелина Новости 24 часа, - (год публикации - )

31. - Учёные выяснили, что шизофрения связана с нарушением выработки миелина Новости Томска, - (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В результате выполнения гранта РНФ была проведена оценка содержания миелина в подкорковых структурах мозга (таламус, стриатум, хвостатое ядро, бледный шар, скорлупа) больных шизофренией и здоровых лиц с помощью авторской методики количественного картирования макромолекулярной протонной фракции (МПФ) и соответствующих объёмных характеристик головного мозга (Vasily L. Yarnykh, et al., 2012). В результате выявлено статистически значимое снижение МПФ в стриатуме больных шизофренией в сравнении со здоровыми лицами (в скорлупе слева (p=0,00009) и справа (p=0,04), бледном шаре слева (p=0,02) и справа (p=0,02) и хвостатом ядре слева (p =0,0007) и справа (p=0,04)). У больных шизофренией с ведущей негативной симптоматикой обнаружено снижение МПФ левого и увеличение объема правого таламуса. В сравнении со здоровыми лицами у больных шизофренией с ведущей позитивной симптоматикой обнаружено снижение МПФ хвостатого ядра слева (р=0,042788) и скорлупы слева (р=0,003) и справа (р=0,02), у больных с ведущей негативной симптоматикой – снижение МПФ в структурах стриатума. У больных шизофренией с длительностью более 10 лет обнаружены значимые изменения в таламусе: снижение МПФ слева (p=0,001), справа (p=0,05) и объемов слева (p=0,03) и справа (p=0,005) в сравнении с больными шизофрении с длительностью заболевания менее 10 лет. В сравнении со здоровыми лицами в подгруппе больных шизофренией с длительностью заболевания до 10 лет включительно, обнаружены значимые различия в показателях МПФ таламуса (p =0,01), хвостатого ядра (p=0,03) и скорлупы (p=0,008) слева, и объёма правого таламуса (p=0,009); а в подгруппе с длительностью заболевания более 10 лет обнаружены различия в показателях МПФ скорлупы (слева p =0,0002, справа p=0,0009), бледного шара (слева p =0,03, справа p =0,03) и хвостатого ядра слева (p=0,001). У больных шизофренией выявили статистически значимые корреляции между показателями миелинизации и объемами тканей и структур головного мозга средней, высокой и очень высокой силы связи для большинства исследуемых параметров. Таким образом, у больных шизофренией выявлены значительные изменения миелинизации и объемов исследованных структур головного мозга, связанные с ведущей симптоматикой и длительностью заболевания. Проведено изучение каталитических активностей IgG. Скрининг НАДФН-зависимой пероксидазной активности IgG показал, что эта активность у пациентов с шизофренией повышена по сравнению с активностью здоровых лиц в 3 раза (р=0,0001) при острой шизофрении, в 2 раза (р=0,017) при терапевтической ремиссии. НАДФН-зависимая пероксидазная активность IgG у пациентов с острой шизофренией в 1,7 раз превышает активность антител у пациентов с ремиссией (р=0,012). Азид натрия дозозависимо ингибировал НАДФН-зависимую пероксидазную активность IgG. ЭДТА также ингибирует эту активность IgG, максимальный эффект (88% ингибирования исходной активности) был получен при концентрации ЭДТА 50 мМ (IC50 равная 5,6 мМ ЭДТА). Было проведено исследование влияния сывороточных IgG больных шизофренией и здоровых лиц, обладающих СОД и каталазной активностью, на показатели клеточной гибели и апоптоза клеточной линии нейробластомы shsy5y in vitro методом высокопроизводительного скрининга на платформе CellInsight CX7 (The Thermo Scientific, США). Инкубация клеток нейробластомы с IgG как больных шизофренией, так и здоровых лиц, приводила к статистически значимому снижению % мертвых клеток по сравнению с контролем, инкубированным без антител. Количество мертвых клеток в исходной линии shsy5y, после инкубации с эквивалентным объемом питательной среды через 24 часа инкубации, было значимо выше, чем при инкубации клеток c IgG здоровых лиц (р=0,002), больных шизофренией в фазе обострения (р=0,007) и в стадии терапевтической ремиссии (р=0,04). В условиях индуцированного окислительного стресса (ГПТБ) протекторный эффект каталитически активных IgG сохраняется для группы пациентов в ремиссии. Процент мертвых клеток при инкубации с ГПТБ значимо ниже (р=0,01) контроля (питательная среда, без добавления IgG). При индукции окислительного стресса ГПТБ выявлен цитотоксический эффект: увеличение % мертвых клеток при инкубации нейробластомы с антителами здоровых добровольцев по сравнению с контролем (р=0,03). Оценивался уровень апоптоза на культуре клеток при инкубации с IgG с каталазной и СОД-активностью. Обнаружено, что 4-х часовое культивирование с антителами не приводило к изменению % апоптотических клеток нейробластомы в сравнении с контролем (р=0,82). При 24-часовом инкубировании с IgG больных выявлено достоверное снижение % апоптотических клеток по сравнению с контролем (р=0,0001). Таким образом, выявлен феномен выраженного цитопротекторного и проапоптатического действия IgG больных шизофренией. Для оценки антиоксидантной системы исследуемых лиц изучена антирадикальная активность сыворотки крови. Для пациентов в острой фазе шизофрении антирадикальная активность была значимо ниже таковой в группе здоровых лиц (p=0,003) и у пациентов с ремиссией (p=0,025). Для пациентов с ведущей негативной симптоматикой эта активность была выше у пациентов в фазе ремиссии, чем у больных в фазе обострения (p=0,025). Была оценена корреляция между показателями миелинизации и объемов тканей и структур головного мозга и всеми исследованными показателями. Все выявленные корреляции у больных и здоровых лиц были различны. У больных в терапевтической ремиссии показатели mpf продемонстрировали корреляцию от слабой до высокой силы с показателями отражающими антирадикальную и антиоксидантную активность. Напротив, объемные показатели глобального серого вещества и ряда подкорковых структур показали отрицательную корреляцию средней и слабой силы с каталазной, НАДФН зависимой пероксидазной активностями IgG и антирадикальной активностью сыворотки крови. Таким образом, показатели миелинизации и объемов тканей и структур головного мозга показали тесную связь с показателями окислительного стресса в периферическом кровеносном русле. Продолжено изучение кинетики реакции протеолиза z субъединиц NMDA R1 и R2 иммуноглобулинами класса G больных шизофренией, РС и здоровых лиц с помощью масс-спектрометрии продуктов реакции. Максимально интенсивно прошел гидролиз zNMAR1 субъединицы, субъединица zNMDAR2 показала на порядок меньшую интенсивность протеолиза. У больных шизофренией в острой фазе реакция протеолиза zNMDAR1 наиболее полно описывается уравнением Михаэлиса-Мента. Для остальных изученных АТ такой зависимости не наблюдалось. С использованием биоинформатических баз данных DISGENET и REACTOME получены различия в протеомных профилях простой и параноидной шизофрении. Для параноидной шизофрении это белки, большая часть которых, задействована в транспортных системах клетки, эндоцитозе и транспорте везикул, аксональном транспорте, рецепторном аппарате клеток и в росте нейритов. Для группы простой шизофрении большая часть белков опосредует передачу сигнальных молекул между клетками, процессы рецепторной передачи и ее регуляцию. Проведена оценка содержания белков методом ИФА. У больных шизофренией (р=0,045) и больных БАР (р=0,008) выявлено повышение уровня антител к NR2 NMDA-рецептору. Также выявлена отрицательная корреляция уровня антител к NR2 у больных шизофренией с возрастом (R=-0,392462, р=0,014803 и корреляция средней силы уровня антител к NR2 у больных шизофренией с общими баллами по шкале PANSS (R=0,559259, p=0,0003). Выявлены статистически значимые различия в концентрациях Анкирина 3 между группами больных шизофренией и здоровых добровольцев (р=0,015). Все эти белки в дальнейшем будут использованы для создания панели белковых маркеров шизофрении, в том числе для дифференциальной диагностики и прогноза развития заболевания. Результаты работы опубликованы в 3 статьях (Две - WoS и Scopus Q1-Q2, oдна - RSCI). Подготовлена и подана в печать монография «Периферические маркеры воспаления и нарушение миелинизации при шизофрении». Получено решение о выдаче патента «Белки DCLK1 и RIPK1 биомаркеры простой шизофрении».

Публикации

1. Дмитриева Е., Смирнова Л., Серегин А., Згода В., Семке А., Иванова С. Proteomic profile of serum from patients with schizophrenia spectrum disorders PeerJ, 10:e13907 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.7717/peerj.13907

2. Меднова И.А., Смирнова Л.П., Васильева А.Р., Казанцева Д.В., Епимахова Е.В., Кротенко Н.М., Семке А.В., Иванова С.А. Immunoglobulins G of Patients with Schizophrenia Protects from Superoxide: Pilot Results Journal of Personalized Medicine, 12(9):1449. (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3390/jpm12091449

3. Смирнова Л.П., Епимахова Е.В., Казанцева Д.В., Камаева Д.А., Семке А.В., Иванова С.А. Влияние сыворточных IgG больных шизофренией, обладающих оксидоредуктазными активностями, на показатели апоптоза в эксперименте in vitio Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии, - (год публикации - 2022)

4. Смирнова Л.П. и др. Периферические маркеры воспаления и нарушение миелинизации при шизофрении Томск: ИП Завгородний Е.А., 252 стр. (год публикации - 2023)

5. Дмитриева Е., Смирнова Л., Семке А. Marker of schizophrenia with enduring negative symptoms European Psychiatry, 65(S1), S775-S775. (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2022.2001

6. Епимахова А., Ермаков Е., Казанцева Д., Паршукова Д., Дмитриева Е., Смирнова Л., Иванова С., Семке А. DNA-hydrolyzing catalytic IgGs from schizophrenia patients do not affect cell viability of the SH-SY5Y human neuroblastoma cell line European Psychiatry, 65(S1), S775-S775. (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2022.2002

7. Епимахова Е.В., Ермаков Е.А., Казанцева Д.В., Васильева А.Р., Иванова С.А., Смирнова Л.П. Effect of DNA-hydrolyzing catalytic IgGs from schizophrenia patients on cell viability of the SH-SY5Y cell line Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/Systems Biology (BGRS/SB-2022) : The Thirteenth International Multiconference (04–08 July 2022, Novosibirsk, Russia); Abstracts, P. 783-784. (год публикации - 2022) https://doi.org/10.18699/SBB-2022-452

8. Епимахова Е.В., Ермаков Е.А., Казанцева Д.В., Васильева А.Р., Паршукова Д.А., Смирнова Л.П. Оценка влияния каталитических IgG с ДНК-гидролизующей активностью больных шизофренией на жизнеспособность клеток линии нейробластомы человека SHSY5Y Актуальные вопросы психиатрии и наркологии: сборник статей по материалам докладов XIX юбилейной научно-практической конференции с международным участием, C. 60-61. (год публикации - 2022)

9. Епимахова Е.В., Казанцева Д.В., Васильева А.Р. Оценка эффектов воздействия на показатели клеточной гибели IgG, выделенных из сыворотки крови больных шизофренией Психиатрия, Т. 20, №3, Вып. 2. – С. 16-17. (год публикации - 2022)

10. Епимахова Е.В., Казанцева Д.В., Васильева А.Р. Влияние IgG больных шизофренией на показатели апоптоза на модели клеточной культуры SHSY5Y В книге: Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины. Сборник материалов конгресса молодых ученых., С. 291-293. (год публикации - 2022)

11. Ермаков Е.А., Дмитриева Е.М., Смирнова Л.П., Бойко А.С., Камаева Д.А., Меламуд М.М., Бунева В.Н. Сывороточные гистоны и цитокины как маркеры хронического системного воспаления при шизофрении Сборник тезисов Всероссийского конгресса с международным участием «Психоневрология: Век XIX – Век XXI», С.258-259. (год публикации - 2022)

12. Ермаков Е.А., Кузницына А.А., Камаева Д.А. Гидролиз рекомбинантных фрагментов субъединиц NR1 и NR2 NMDA рецептора под действием антител боль-ных шизофренией и рассеянным склерозом Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины: сборник материалов конгресса молодых ученых, С. 294-296. (год публикации - 2022)

13. Жакова Л.П., Серегин А.А, Дмитриева Е.М. Белок VEGFR-1 у больных психическими расстройствами. Проблемы медицины и биологии : материалы Международной научнопрактической конференции молодых ученых и студентов, Часть 1. С. 94-96. (год публикации - 2022)

14. Казанцева Д.В., Васильева А.Р., Меднова И.А. Связь каталазной активности IgG больных с клиническими особенностями эндогенного процесса у больных шизофренией Психиатрия, Т. 20, №3, Вып. 2. – С. 17-19. (год публикации - 2022)

15. Казанцева Д.В., Епимахова Е.В., Васильева А.Р., Паршукова Д.A., Семке А.В., Смирнова Л.П. Оценка цитотоксических свойств сывороточных IgG больных шизофренией, обладающих каталазной активностью Актуальные вопросы психиатрии и наркологии: сборник статей по материалам докладов XIX юбилейной научно-практической конференции с международным участием, С. 71-72. (год публикации - 2022)

16. Казанцева Д.В., Меднова И.А., Смирнова Л.П., Семке А.В., Иванова С.А. Изучение оксидоредуктазных активностей IgG при шизофрении Международная научно-практическая конференция «Психиатрия и аддиктология в XXI веке: новые задачи и пути решения», сборник докладов., С. 44-45. (год публикации - 2022)

17. Кузницына А.А., Смирнова Л.П., Ермаков Е.А., Камаева Д.А., Сурин А.К. Иммуноглобулины класса G больных шизофренией эффективно гидролизуют субъединицы NR1 и NR2 NMDA-рецептора in vitro Международная научно-практическая конференция «Психиатрия и аддиктология в XXI веке: новые задачи и пути решения», сборник докладов., С. 61-62. (год публикации - 2022)

18. Меднова И., Смирнова Л., Васильева А., Кротенко Н., Дмитриева Е., Семке А., Иванова С. Superoxide dismutase activity of serum IgG in acute illness and remission period of schizophrenia European Psychiatry, 65(S1), S286-S287. (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2022.733

19. Серегин А.А., Дмитриева Е.М., Смирнова Л.П., Иванова С.А., Семке А.В. Protective properties of DCD and LRP2 proteins in schizophrenia and bipolar disorder Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/Systems Biology (BGRS/SB-2022) : The Thirteenth International Multiconference (04–08 July 2022, Novosibirsk, Russia); Abstracts, P. 958-959. (год публикации - 2022) https://doi.org/10.18699/SBB-2022-560

20. Серегин А.А., Камаева Д.А. Количественная оценка миелинизации головного мозга больных шизофренией с помощью метода картирования молекулярной протонной фракций В книге: Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины. Сборник материалов конгресса молодых ученых., С. 328-331. (год публикации - 2022)

21. Смирнова Л.П., Дмитриева Е.М., Серегин А.А., Семке А.В., Иванова С.А. Протеомный профиль сыворотки крови больных простой и параноидной шизофренией Международная научно-практическая конференция «Психиатрия и аддиктология в XXI веке: новые задачи и пути решения», сборник докладов., С. 96-97. (год публикации - 2022)

22. Смирнова Л.П., Меднова И.А., Васильева А.Р., Казанцева Д.В., Кротенко Н.М., Иванова С.А. IgG-dependent dismutation of superoxide and dpph radical in patients with schizophrenia Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/Systems Biology (BGRS/SB-2022) : The Thirteenth International Multiconference (04–08 July 2022, Novosibirsk, Russia); Abstracts, P. 962-963. (год публикации - 2022) https://doi.org/10.18699/SBB-2022-563

23. Смирнова Л.П., Камаева Д.А., Ярных В.Л., Меднова И.А., Серегин А.А., Васильева А.Р., Казанцева Д.В., Кротенко Н.М., Семке А.В., Иванова С.А. Параметры количественной магнитно-резонансной томографии, каталитические активности иммуноглобулинов класса G и клинические характеристики больных шизофренией в стадии ремиссии -, 2021622782 (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
Внедрение результатов патента «Белки DCLK1 и RIPK1 биомаркеры простой шизофрении» в клиническую практику для дифференциальной диагностики шизофрении. При повышении концентрации белков DCLK1 до и выше 22,3 нг/мл и RIPK1 до и выше 51,5 нг/мл в сыворотке крови, диагностируется простая шизофрения.