КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 21-72-10129

НазваниеЭффекты кластеризации и синхронизации при формировании патологической активности нейронных сетей

РуководительГордлеева Сусанна Юрьевна, Доктор физико-математических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского", Нижегородская обл

Период выполнения при поддержке РНФ

07.2021 - 06.2024

Конкурс№61 - Конкурс 2021 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 02 - Физика и науки о космосе, 02-402 - Нелинейные колебания и волны

Ключевые слованелинейная динамика, синхронизация, кластерообразование, нейронные сети, астроцит, нейрон-астроцитарное взаимодействие, патологическая активность, эпилепсия

Код ГРНТИ29.27.17

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Научной проблемой решаемой в данном проекте является изучение эффектов мультистабильности и синхронизации в многокомпонентных нейронных сетях, разработка и исследование биологически обоснованных нелинейных динамических моделей нейронных сетей для описания механизмов возникновения наблюдаемых в эксперименте сигналов сложной формы (патологическая эпилептиформная активность нейронных ансамблей головного мозга, спонтанные эпизодические разряды в корковых нейронах, пачечные разряды в нейронных культурах и др.) и других паттернов активности нейронной сети, отвечающих различным режимам функционирования мозга. Целью проекта является исследование нелинейно-динамических механизмов формирования локализованных колебательно-волновых состояний, соответствующих патологической активности нейронных сетей. Согласно современным представлениям о функционировании головного мозга, синхронизация локальных нейронных ансамблей, а также возникновение временной корреляции между удаленными областями распределенной нейронной сети определяет нормальную работу мозга, включая когнитивную, двигательную активность и т. д. (Schnitzler A., Gross J. Nature reviews neuroscience. 2005; Fries P. Neuron. 2015). В то же время возникновение аномальной синхронизации мозга — или гиперсинхронизации в нейронных сетях — является причиной различных типов заболеваний головного мозга, таких как эпилепсия, болезни Паркинсона и Альцгеймера, формирования опухолей и т.д. (Lüttjohann A., van Luijtelaar G. Frontiers in physiology. 2015.; Stam C. J. Nature Reviews Neuroscience. 2014). Экспериментальное исследование подобных вопросов зачастую является затруднительным и требует серьёзного оперативного вмешательства. В этом случае, моделирование эффектов, связанных с аномальной, или экстремальной, синхронизацией головного мозга с использованием релевантных биологических моделей позволяет существенно продвинуться в понимании условий, способствующих развитию патологических состояний, механизмов формирования индивидуальных приступов, а также их раннего предсказания и подавления. Данная тематика является актуальной и социально значимой, поэтому она привлекает внимание исследователей по всему миру. На сегодняшний день существует большое количество динамических сетевых моделей патологической синхронной активности локальных нейронных ансамблей головного мозга (Kuhlmann L. et al. Nature Reviews Neurology. 2018; Medvedeva T. M. et al. Plos one. 2020; Gerster M. et al. Chaos. 2020). Однако, не все существующие модели в силу имеющихся ограничений способны адекватно описывать самосогласованное возбуждение и подавление аномальной синхронизации. Поэтому, совершенствование и анализ нейросетевых моделей, способных демонстрировать режимы экстремальной синхронизации, является важной и востребованной задачей, решение которой способствует более глубокому понимаю функционирования головного мозга и выработке стратегий лечения неврологических патологий. Отличительной особенностью представляемого проекта является включение в анализ пространственно-временной динамики традиционно исследуемых нейронных сетей влияния глиальных клеток. Понимание исключительной роли астроцитов в процессах регуляции нейрональной сигнализации открыло целый ряд потенциальных возможностей для опосредованного терапевтического воздействия на нейронные сети мозга. Несмотря на большое накопление экспериментальных данных о роли астроцитов в процессах формирования когнитивных функций и развитии патологий и старения (Kastanenka et al., Glia. 2018; Santello, Toni, Volterra. Nature reviews neuroscience. 2019), работ, которые развивают системный теоретический анализ данных процессов от клеточного до сетевого уровня, к настоящему времени существует крайне мало.

Ожидаемые результаты
Главным научно-техническим результатом, который будет получен в ходе реализации проекта, является анализ нелинейно-динамических механизмов формирования локализованных колебательно-волновых состояний, соответствующих патологической активности нейронных сетей. Для этого будут предложены и детально исследованы сетевые модели, в которых возможно возбуждение кратковременных переходов к синхронному или частично-синхронному состоянию, так называемой экстремальной синхронизации, при учете потребления ресурса. Теоретические исследования будут направлены как на изучение механизмов формирования таких синхронных состояний, так и на статистический анализ экстремального поведения сложных сетей. Также будут разработаны и изучены модели нейрон-астроцитарных сетей, демонстрирующие патологическую популяционную синхронизацию, соответствующую эпилептиформной активности. Будут исследованы динамические механизмы данных режимов активности в сетях астроцитов и нейронов, эффектов возникновения кластерообразования и синхронизации. Будет исследована роль конкретных биофизических механизмов астроцитарной модуляции синаптической передачи на статические и динамические свойства структур локальной синхронизации в нейронных ансамблях. Все результаты, полученные в ходе математического моделирования, будут сопоставлены с многоканальными записями электрической активности (ЭЭГ) эпилептических животных и с опубликованными экспериментальными данными о влиянии астроцитов на формирование патологической активности в нейронных сетях головного мозга in vivo, in vitro; на основе этого будут сделаны выводы об адекватности и ограничениях предложенных моделей, а также о механизмах формирования патологической синхронизации в нейронных популяциях головного мозга. Данные результаты несомненно соответствуют мировому уровню исследований в предметной области проекта, а их научно-техническая значимость определяется следующими прикладными аспектами: 1) Биомедицинский. Разработка методов диагностики, экспериментального моделирования и лечения нейродегенеративных заболеваний. Предложения новых дизайнов экспериментов и предсказания эффектов. 2) Фармакологический. Разработка новых устройств и технологий доклинического тестирования лекарственных препаратов нейротропного действия. 3) Информационный. Разработка новых методов и технологий обработки информации и автоматического управления. 4) Технологический. Создание новых высокоинтеллектуальных устройств, технологий и техники.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Динамическая система, приближающаяся к переходу первого рода, может демонстрировать особый тип критического поведения, известный как самоорганизованная бистабильность (SOB). Он заключается в том, что система способна постоянно переключаться между сосуществующими состояниями при самостоятельной подстройке управляющего параметра. Многие системы, демонстрирующие такие переходы в природе, среди которых эпилептический мозг, обладают сетевой организацией, которую следует учитывать для детального понимания лежащих в основе процессов. В рамках проекта мы теоретически изучаем расширение концепции SOB на безмасштабную сеть при ограничениях силы связи. Как показало численное моделирование и приближение среднего поля в термодинамическом пределе, SOB в безмасштабной сети происходит из определенной области усиленной критичности, отраженной как на макро-, так и на мезоскопическом масштабе сети. Мы установили, что появление переключений между состояниями связано с пространственной самоорганизацией и временным самоподобием критической динамики сети, воспроизводящей экстремальные свойства повторяющихся эпилептических разрядов. Таким образом, наши результаты свидетельствуют о том, что предложенная концептуальная модель подходит для углубления понимания возникающего коллективного поведения, стоящего за неврологическими заболеваниями. Также была разработана и изучена модель нейрон-астроцитарной сети, демонстрирующая популяционную синхронизацию. Исследованы динамические механизмы возникновения синхронизации в сетях астроцитов и нейронов. Исследована роль конкретных биофизических механизмов астроцитарной модуляции синаптической передачи на статические и динамические свойства глобальной синхронизации в нейронных ансамблях.

Публикации

1. Маковкин С.Ю., Козинов Е.С., Иванченко М.В., Гордлеева С.Ю. Controlling synchronization of gamma oscillations by astrocytic modulation in a model hippocampal neural network Scientific Reports, 12, 6970 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1038/s41598-022-10649-3

2. Маковкин С., Гордлеева С., Иванченко М. Synchronization in two topologies in the neuron-astrocyte network 2021 5th Scientific School Dynamics of Complex Networks and their Applications (DCNA), 9587094 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1109/DCNA53427.2021.9587094

3. Цыбина Юлия Александровна, Гордлеева Сусанна Юрьевна, Казанцев Виктор Борисович Симулятор рабочей памяти на основе многослойной нейрон-астроцитарной сети -, 2022617606 (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В рамках настоящего этапа выполнения проекта по моделированию патологической активности головного мозга, была исследована динамика феноменологической сетевой модели Курамото с ограничением ресурса связи и выявлена мезоскопическая структура элементов сети, влияющих на переход к синхронизации. В частности, было показано, что периферийные (слабо связанные) элементы сети участвуют в образовании критического состояния сети, в то время как синхронизация элементов более высокого уровня напрямую запускает кратковременный процесс глобальной синхронизации. В ходе выполнения работ второго этапа проекта реализация эпилептиформной активности в виде самопроизвольных возбуждений краткосрочных переходов к состоянию глобальной синхронизации сигнализации нейронной сети была получена как в модели спайковой нейронной сети с феноменологическим описанием эффекта ограниченности ресурса возбудимости нейронов, так и в биологореалистичной модели нейрон-астроцитарной сети с биофизическим описанием механизмов влияния астроцитов на эффективность синаптической передачи. Для обеих моделей был проведен детальный параметрический анализ условий существования спонтанных эпизодов экстремальной синхронизации в активности сети. Для модели нейронной сети на основе нейронов Ижикевича были определены условия формирования и подавления эпизодов экстремальной синхронизации для пяти различных топологий синаптических связей: scale-free, регулярная (кольцо), «малый мир», полносвязная и случайная. Было проведено исследование условий возникновения режима самоорганизованной бистабильности от параметров внешнего воздействия: величины постоянного тока деполяризации и характеристик шумового процесса Пуассона. Разработанная модель нейрон-астроцитарной сети позволила исследовать эффекты ограниченности ресурса синаптической возбудимости нейронов в контексте нейрон-астроцитарного взаимодействия. Было показано, что за счет астроцит-опосредованной регуляции синаптических весов в нейронной сети предложенная модель нейрон-астроцитарной сети также способна демонстрировать спонтанные переходы к глобальной синхронизации, соответствующие эпилептиформной активности. В модели исследованы механизмы разрушения синхронизации в сети за счет астроцитарной модуляции эффективности синаптической передачи. Анализ статистики длительностей интервалов между эпизодами синхронизации выявил, что длительности распределены по степенному закону с показателем степени -3/2. Характеристики полученной динамики в разработанной модели соответствуют экспериментальным данным эпилептиформной активности в мозге.

Публикации

1. Н. Фролов, А. Храмов Self-organized bistability on scale-free networks PHYSICAL REVIEW E, 106, 044301 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1103/PhysRevE.106.044301

2. Ю. Цыбина, А. Заикин, С. Гордлеева Information Processing in Spiking Neuron-Astrocyte Network in Ageing In: Kryzhanovsky, B., Dunin-Barkowski, W., Redko, V., Tiumentsev, Y. (eds) Advances in Neural Computation, Machine Learning, and Cognitive Research VI. NEUROINFORMATICS 2022. Studies in Computational Intelligence, vol 1064. Springer, Cham., NEUROINFORMATICS 2022: Advances in Neural Computation, Machine Learning, and Cognitive Research VI pp 436–447 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1007/978-3-031-19032-2_45

3. С. Маковкин, М. Иванченко, С. Гордлеева Neuronal intermittent synchronization enhanced by astrocytes Proceedings - 6th Scientific School "Dynamics of Complex Networks and their Applications", DCNA 2022, 6th Scientific School "Dynamics of Complex Networks and their Applications", DCNA 2022 Kaliningrad 14 September 2022 - 16 September 2022, Стр. 179 - 181 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1109/DCNA56428.2022.9923142

4. Ю. Цыбина, И. Кастальский, В. Казанцев, С. Гордлеева Synchronization events in a spiking neural network Proceedings - 4th International Conference "Neurotechnologies and Neurointerfaces", CNN 2022, Proceedings - 4th International Conference "Neurotechnologies and Neurointerfaces", CNN 2022 Стр 206 - 208 2022 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1109/CNN56452.2022.9912521

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Главным научно-техническим результатом, который получен в ходе реализации проекта, является анализ нелинейно-динамических механизмов формирования локализованных колебательно-волновых состояний, соответствующих патологической активности нейронных сетей. Для этого предложены и детально исследованы сетевые модели, в которых возможно возбуждение кратковременных переходов к синхронному или частично-синхронному состоянию, так называемой экстремальной синхронизации, при учете потребления ресурса. Теоретические исследования были направлены как на изучение механизмов формирования таких синхронных состояний, так и на статистический анализ экстремального поведения сложных сетей. Также разработаны и изучены модели нейрон-астроцитарных сетей, демонстрирующие патологическую популяционную синхронизацию, соответствующую эпилептиформной активности. Исследованы динамические механизмы данных режимов активности в сетях астроцитов и нейронов, эффектов возникновения кластерообразования и синхронизации. Исследована роль конкретных биофизических механизмов астроцитарной модуляции синаптической передачи на статические и динамические свойства структур локальной синхронизации в нейронных ансамблях. Все результаты, полученные в ходе математического моделирования, сопоставлены с многоканальными записями электрической активности (ЭЭГ) эпилептических животных и с опубликованными экспериментальными данными о влиянии астроцитов на формирование патологической активности в нейронных сетях головного мозга in vivo, in vitro; на основе этого сделаны выводы об адекватности и ограничениях предложенных моделей, а также о механизмах формирования патологической синхронизации в нейронных популяциях головного мозга. Данные результаты несомненно соответствуют мировому уровню исследований в предметной области проекта, а их научно-техническая значимость определяется следующими прикладными аспектами: 1) Биомедицинский. Разработка методов диагностики, экспериментального моделирования и лечения нейродегенеративных заболеваний. Предложения новых дизайнов экспериментов и предсказания эффектов. 2) Фармакологический. Разработка новых устройств и технологий доклинического тестирования лекарственных препаратов нейротропного действия. 3) Информационный. Разработка новых методов и технологий обработки информации и автоматического управления. 4) Технологический. Создание новых высокоинтеллектуальных устройств, технологий и техники.

Публикации

1. Гордлеева С.Ю., Цыбина Ю.А., Кривоносов М.И., Тюкин И.Ю., Казанцев В.Б., Заикин А.А., Горбань А.Н Situation-Based Neuromorphic Memory in Spiking Neuron-Astrocyte Network IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems, 2023, стр.1-15 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1109/TNNLS.2023.3335450

2. Ю.А. Цыбина, И.А. Кастальский, А.В. Андреев, Н.С. Фролов, А.Е. Храмов, С.Ю. Гордлеева Extreme synchronization events in a model neuron-astrocyte network Genes and Cells, Т. 18. – №. 4. – С. 835-838. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.17816/gc623430

Возможность практического использования результатов
Традиционные подходы теории нейронных сетей описывают процессы формирования когнитивных функций только с позиций взаимодействий между нейронами. Однако в настоящее время накоплено много экспериментальных данных о биофизических механизмах влияния астроцитов на передачу сигналов в нейронной сети и о роли астроцитов в организации обучения, памяти и развитии нейродегенеративных заболеваний. На основе выявленных механизмов в ходе реализации проекта удалось развить новый системный подход к описанию процессов развития эпилепсии в мозге на основе биологореалистичного математического моделирования сигнализации нейрон-астроцитарных сетей. Применение данного подхода позволило выявить ключевые особенности астроцитарной регуляции коллективной динамики нейронов в данных процессах. Разработан новый класс биологореалистичных математических моделей спайковых нейрон-астроцитарных сетей, позволяющих моделировать возникновения эпилептиформной активности. В фундаментальном плане предложенные математические модели впервые объяснили целый ряд важных и ранее неизученных механизмов кодирования информации в мозге и причин развития эпилепсии. На основе разработанных математических моделей созданы прикладные решения в области прогностической медицины для предупреждения развития нейродегенеративных заболеваний и поддержания здорового долголетия. Прикладная значимость разработок обуславливается, прежде всего, востребованностью новых подходов к прогностической медицине на основе детализированного биологоправдоподобного моделирования сигнализации нейронных систем мозга. Выявленные фундаментальные механизмы участия астроцитов в процессах развития нейродегенеративных заболеваний и эпилепсии головного мозга позволили разработать программные комплексы, реализующие модели астроцит- опосредованного развития патологий мозга, для доклинического тестирования фармакологических воздействий. Практическая значимость данных разработок определяется тем, что астроциты, в отличии от нейронов, являются частью гематоэнцефалического барьера и, таким образом, могут служить посредником при доставке лекарственных веществ в нейронные сети мозга. Предложенные программные комплексы найдут свое применение в прогностической медицине для предупреждения развития нейродегенеративных заболеваний и поддержания здорового долголетия.