Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Первый этапа проекта был бОльшей частью был посвящен решению теоретических задач и нахождению оптимальных параметров структур, которые будут изготавливаться и использоваться для оптического детектирования биологических объектов. Однако, опережая график, нами были проведены первые экспериментальные работы по оптическому детектированию с помощью резонансных диэлектрических метаповерхностей. Все запланированные работы были выполнены, а полученные результаты опубликованы в престижных мировых изданиях и представлены на международных конференциях. В частности, в виде пленарных и приглашенных докладов. Результаты полученные за первый год выполнения проекта опубликованы в 11 изданиях (7 статей в Q1 и 4 статьи в конференционных сборниках). Обзорная статья "Multidimensional phase singularities in nanophotonics" опубликована в журнале Science -- одном из наиболее престижных мировых изданий. Также быда проведена международная школа-конференция High-Q Nanophotonics structures for biosensing, в которой приняли участие более 50 участников. Часть работ была выполнена сверх намеченного плана. Наиболее важными результатами, полученными в рамках выполнения первого этапа проекта, являются: (i) Разработаны диэлектрические метаповерхности, поддерживающие связанные состояния в континууме, за счет нарушения симметрии метаатома в плоскости метаповерхности. Метаповерхности сконфигурированы как микроматрицы и интегрированы с микрофлюидной платформой для обнаружения в реальном времени внеклеточных везикул рака молочной железы, содержащих экзосомы. Показано, что максимальная эффективность сенсора составляет порядка $70$ 1/RIU, что позволяет обнаруживать в среднем $0,41$ наночастиц / мкм$^2$ и в реальном времени измерять связывание внеклеточных везикул объемом до $204$ фемтомолярных растворов. (ii) Для целевой доставки лекарств разработаны гибридные многослойные капсулы с оболочкой разрушающейся при увеличении температуры. Внутрь капсул помещались наноалмазы с NV-центрами, которые использовались как нанотермометры, и наночастицы золота, которые использовались как нанонагреватели, которые облучались в окне биологической прозрачности лазерным пучком. (iii) Разработана теория, описывающая гибридизацию мультиполей, входящих в состав собственных мод связанных наночастиц и выявили ненулевой нелинейный круговой дихроизм (КД) в сигнале генерации второй гармоники (ГВГ), усиленный мультиполярными резонансами в димере, при условии, что его ось ориентирована под углом кристаллической решетке диэлектрического материала. Мы подтвердили нашу теорию мультиполярной гибридизации экспериментальными результатами, полученными для димеров AlGaAs, помещенных на сконструированную подложку. (iv) Разработаны дизайны диэлектрических метаповерхностей, позволяющих увеличить эффективность вывода излучение среднего ИК диапазона (2-5 мкм) из светодиодов. (v) Разработаны теоретические и численные модели, позволяющие анализировтаь спектры и радиационные времена жизни собственных мод диэлектрических метаповерхностей. (vi) Разработана теоретическая и численная модель, сенсора показателя преломления на основе слоя гиперболического метаматериала. (v) Реализована методика счёта единичных молекул аналита в микрофлюидной ячейке с помощью селективаного мечения молекул тропонина молекулами красителя и последующей регистрации флуоресценции молекул красителя, прикреплённых с помощью антител к молекулам тропонина, возбуждаемых лазерным излучением. (vi) Разработана численная модель для анализа спектров спонтанного и стимулиро-ванного рамановсикх спектров, учитывающая температурный сдвиг рамановских линий. Также был проведен анализ последних научных результатов и литературных данных в области оптического детектирования биологических объектов и проведена корректировка задач на 2022, исходя из результатов этого анализа, а также запросов со стороны индустриальных партнеров проекта. Работы по проекту идут с опережением графика, как по запланированным результатам, так и по публикациям.

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Второй этап проекта был посвящен решению теоретических задач и экспериментальных задач по нелинейному оптическому детектированию, разработке методики счёта единичных молекул аналита в микрофлюидных каналах с использованием волноводов нулевой моды, оптической нанотермометрии, детектированию нуклепротеинов коронавируса SARS-CoV-2, детектирование киральных молекул с помощью диэлектрических и плазмонных наноструктур, анализу чувствительности сенсоров для детектирования изменения показателя преломдения на основе диэлектрических решеток, поддерживающих связанные состояния в континууме, разработке микрофлюидных компонент, исследованию характеристик светодиодов среднего инфракрасного диапазона. Полученные результаты были опубликованы в престижных мировых изданиях и представлены на международных конференциях. В частности, в виде пленарных и приглашенных докладов. Результаты полученные за второй год выполнения проекта опубликованы в виде 13 научных статей в престижных зарубежных журналах (12 статей в Q1). Обзорная статья "Multifunctional and Transformative Metaphotonics with Emerging Materials" была опубликована с самом престижном химическом журнале Chemical Reviews с импакт фактором 72. Также была проведена международная школа-конференция "METANANO Summer School on Optical Biosensing", в которой приняли участие более 100 участников. Часть работ была выполнена сверх намеченного плана. Наиболее важными результатами, полученными в рамках выполнения второго этапа проекта, являются: 1. Разработана гибридная плазмон-полупроводниковая наноантенна для генерации второй гармоники. Показало, что добавление золотого диска не ухудшает резонансных свойств полупроводниковой компоненты и обеспечивает появление дополнительных плазмонных резонансов. Экспериментально показано, что при накачке антенны линейно поляризованным светом, каждый из резонансов достигает своего максимального значения при разном направлении поляризации, что связанно с поликристаллической структурой антенны. Экспериментально измеренна зависимость рамановского спектра от мощности возбуждающего импульса и продемонстрирован контролируемый нагрев наноструктур под действием лазерного облучения. 2. Разработаны методы создания образцов нулевой моды совмещённых с микрофлюидным каналом и волноводным лазерным возбуждением, позволяющим освещать более 5000 волноводов нулевой моды одновременно. Развита методика регистрации флуоресценции единичных молекул аналитов с использованием волноводов нулевой моды. Показана возможность измерения малых концентраций молекул аналита на примере регистрации меченых антител человеческого коронавируса. Обнаружен эффект локализации единичных молекул аналита в волноводах нулевой моды, обусловленный механическим воздействием волновода нулевой моды на диффузное движение молкулы аналита в растворе. 3. Разработана установка измерения времени жизни флуоресценции красителей. Разавита методика синтеза золотых наночастиц, стабилизированных полиэтиленгликолем, стержневой формы, имеющих максимум плазмонно-поверхностного резонанса во втором биологическом окне, который находится в интервале длин волн 1000-1400 нм. Разработана методика измерения температуры на наномасштабе, с помощью флуоресцентного красителя Родамина Б вне и внутри клеток. Разаработана методика определения доли апоптотических и некротических опухолевых клеток B16-F10 в зависимостри от внутриклеточных температур при фототермической терапии. 4. Построена 3D модель структуры комплекса антитело-антиген SARS-CoV-2 рассчитанная с помощью методов молекулярного моделирования. Разработан метод пробоподготовки и диагностики, позволяющий одновременно проводить оптическую диагностику и диагностику в электрононм микроскопе образца мазка пациентов страдающих коронавирусной инфекцией. Показана возможность обнаружения коронавирусных частиц на уровне единичных вирионов. Развита методика определения заразных коронавирусных частиц от вирусных остатков (невирулентных псевдовирусных частиц), основанная на оптической регистрации флуоресценции меченых антител к шип-белкам коронавируса, позволяющая определять число шип-белгов на липидной оболочке единичной вирусной частицы. 5. Теоретически проанализирована чувствительность сенсора показателя преломления на основе оптического связанного состояния в континууме. Найден верхний предел чувствительности к изменению показателя преломления диэлектрических сенсоров, поддерживающих связанные состояний в континууме. Предложен рецепт, как достичь верхнего предела чувствительности за счет оптимизации конструкции решетки. Показано, что максимальной чувствительности можно достичь независимо от значения диэлектрической проницаемости диэлектрика, из которого изготавливается система. 6. Разработана методика отделения плазмы из цельной крови на платформе микрофлюидного чипа, использующего поверхностные силы флюида, как движущую силу манипуляции током жидкости, без применения вспомогательного оборудования или насосов, и фильтрационной мембраны. Разработана лабораторная методика изготовления микрофлюидного чипа для выделения плазмы из цельной крови для двух задач: отделение плазмы из цельной крови для последующего качественного анализа получаемой плазмы крови микрофлюидным способом, в сравнении с общепринятым методом центрифугирования; микрофлюидный чип интегрированный с оптической системой для оптического детектирования аналита в плазме крови. Работы по проекту в целом идут с опережением графика, как по запланированным результатам, так и по публикациям.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Разработаны сенсоры для измерения изменения показателя преломления на основе оптических волокон и поверхностного плазмонного резонанса, построены калибровочные линии как зависимость длины волны плазмонного возбуждения от показателя преломления растворов NaCl с разным n для теоретически рассчитанной модели сенсора и экспериментально полученных данных. Показано, что чувствительность сенсора в случае получения из экспериментальных данных и теоретически рассчитанной калибровочной кривой составляет 1202 нм/RIU и 1516 нм/RIU, соответственно. Измерены спектры пропускания чувствительного элемента оптического волокна с плазмонным покрытием при функционализации конъюгированным циановым красителем Су5 с модельным белком БСА. Разработана методика кросс-корреляционных измерений динамики единичных молекул красителей в волноводах нулевой моды. Установлено значительное влияние волноводов нулевой моды на характер диффузии единичных молекул красителе. Измеренный коэффициент диффузии молекул красителей внутри волноводов нулевой моды оказался примерно на три порядка больше соответствующего значения для молекулы красителя в неограниченном объёме буферного раствора. Впервые показана возможность применения волноводов нулевой моды для регистрации токсин-рецептор взаимодействий на одномолекулярном уровне, продемонстрирована принципиальная возможность наблюдать за одномолекулярной динамикой взаимодействия молекул рецептора и токсина. На примере регистрации токсин-рецептор взаимодействий впервые экспериментально показана возможность одновременного измерения большого числа (более 10 тысяч одновременно) одномолекулярных взаимодействий, с использованием экспериментальных образцов волноводов нулевой моды, содержащих более 100 000 ZMW наноотверстий. Получены результаты измерений плазмы крови методом спектроскопии нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО) в среднем инфракрасном диапазоне. Получены результаты анализа по оценке корреляции между биохимическими параметром и интенсивностью пиков по всему спектру длин волн в области 1750–500 см-1. Определены ключевые особенности в спектрах сыворотки крови для биохимических параметров: Билирубин, Железо, Холестерин, и др.) Разработана лабораторная методика изготовления микрофлюидного чипа оптимизированного для интеграции оптоволоконных сенсоров. Получены результаты тестирования микрофлюидного чипа, интегрированного с оптоволокном, для обнаружения целевого аналита - С-реактивного белка. Показано, что разработанный биосенсор позволяет определять концентрацию С-реактивного белка вплоть до 5*10-6 мг/мл. Продемонстрирована компактная интегрированная система для ИК-спектроскопии плазмы крови в микрофлюидных ячейках. Получены результаты серии экспериментов по измерению пропускания плазмы крови в ИК диапазоне с помощью разработанной системы. Разработаны гибридные металлодиэлектрические наноструктуры и проведено их тестирование в качестве SERS-подложек. Создана спектральная база данных 20 протеиногенных аминокислот в порошковой форме. Измерены и изучены спектры поверхностно-усиленного комбинационного рассеяния от водных растворов аланина и глутамина в жидкой фазе и в высушенном виде. Выявлено, что спектральные особенности наиболее выражены в случае измерения аминокислот в высушенном виде. Измерены спектры комбинационного рассеяния от смеси глутамина и аланина, а также от дипептида (L-аланил-L-глутамин), образованного аминокислотами. Сопоставление спектров поверхностно-усиленного комбинационного рассеяния от смеси аминокислот и дипептида показало, что около половины пиков имеют схожие значения. Проанализирована возможность оптического обнаружения нуклеопротеина SARS-CoV-2 с использованием поверхностно-усиленной рамановской спектроскопии (SERS). Установлено, что SERS имеет предел обнаружения около 1 пг/мл. Подробно изучены спектры SERS нуклеопротеинов и антител SARS-CoV-2, показано, что SERS позволяет различать не только признаки антигенов и антител, но и некоторые особенности, возникающие вследствие связи между ними. Разработан подход по изготовлению коллоидов резонансных наночастиц кремния, заключающийся в наносекундной лазерной абляций мишени кремния в воде и последующим разделении в градиенте плотности. Продемонстрирована концепция колориметрического биосенсора на основе резонансных наночастиц Si. Проведено тестирование биосенсора с аналитом - раствором рекомбинантного человеческого С-реактивного белка в натрий-фосфатном буфере (PBS). Продемонстрирована эффективность применения фенилендиаминовых углеродных точек, демонстрирующих зависимость времени затухания люминесценции в зависимости от типа микроэлементов в крови (Fe2+, Fe3+ и Co2+), оставаясь при этом невосприимчивыми к ионам Na2+, Ca2+, Mn2+, Mg2+, Zn2+ и Ni2+. Продемонстрированы сенсорные возможности углеродных точек с модельными клетками. Разработан оптический колориметрический биосенсор из цепочек наночастиц полистирола для мультиплексного анализа экзосом. Показано, что в результате резонансно-индуцированного усиления ближнего поля наноцепочки демонстрируют отчетливые изменения цвета после захвата целевых экзосом. Продемонстрирована возможность одновременной идентификации нескольких целевых экзосом за 30 минут с чувствительностью 6 x 107 частиц/мл. На основе теоремы взаимности и теории возмущений по параметру Пастера выведены формулы для определения коэффициентов отражения и прохождения, а также кругового дихроизма, как разницы между коэффициентами прохождения лево- и право- циркулярно поляризованного света. Установлено, что круговой дихроизм линеен по параметру Пастер. Разработаны численные модели высокодобротных метаповерхностей для усиления кругового дихроизма. Оптические и геометрические параметры метаповерхности подобраны таким образом, чтобы высокодобротные моды находились в видимом диапазоне длин волн. Рассмотрены вырожденные и невырожденные высокодобротные состояния для усиления кругового дихроизма. Показано, что использование высокодобротных резонансов диэлектрической метаповерхности значительно усиливает сигнал кругового дихроизма. Изготовлены тестовые образцы хиральных метаповерхностей методами литографии, а также прямой лазерной записи.