КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер 18-73-10156

НазваниеРазработка высокоактивных соединений против резистентных форм туберкулеза с новым механизмом действия

РуководительРубцов Александр Евгеньевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет", Пермский край

Период выполнения при поддержке РНФ

07.2021 - 06.2023

Конкурс Конкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными (30).

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые словатуберкулез, терпены, асимметрический синтез, микобактерии

Код ГРНТИ31.23.17

СтатусУспешно завершен

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Одной из фундаментальных проблем в области научных исследований, направленных на решение задач повышения уровня здоровья населения, является снижение уровня заболеваемости и смертности от социально опасных инфекций, среди которых первое место по этим показателям занимает туберкулез. По статистике 2019 года в России 13% заболевших имели туберкулёз с множественной лекарственной устойчивостью (Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации: Основные показатели по туберкулезу за 2019 год // Федеральный центр мониторинга противодействия распространению туберкулеза в РФ. – 2020). Однако не менее, а может быть, и более важной проблемой, связанной с этой инфекцией, является то, что ее возбудитель обладает исключительной способностью к персистенции, что придает ему высокую степень физиологической толерантности к воздействию антибиотиков. Это является причиной того, что до 90% всех случаев туберкулеза представлено латентной инфекцией, ответственной за рецидивы заболевания в 20% всех случаев. Высокий уровень персистенции микобактерий поддерживает выживание бактериальной популяции, создавая резервуар, расширяющий окно возможностей для появления более редких наследственно закрепленных мутаций резистентности к антибиотикам. Таким образом, персистенцию можно рассматривать как первый этап на пути появления наследственно закрепленных признаков. Исходя из этого, разработка эффективных средств подавления персистенции представляется одним из наиболее перспективных подходов к предотвращению распространения рецидивирующей и полирезистентной форм инфекции. Проект носит междисциплинарный характер основными составляющими которого служат органический синтез и микробиологические исследования. Проект направлен на поиск новых высокоэффективных противотуберкулезных веществ. Ранее в проекте нами были получены результаты, которые являются прорывными, не имеющими аналогов, поэтому требуют дальнейшего углубленного изучения. В частности, нами было установлено вещество, блокирующее активность алармонсинтетаз. Что в свою очередь приводит к невозможности переходить бактериальной клетке в персисторное состояние, ответственное в том числе, за множественную лекарственную устойчивость антибиотиков. В ходе выполнения проекта планируется провести эксперименты по дополнительному доказательству центра связывания в белках, поиски других алармонсинтетаз. Помимо этого, при наличии вещества лидера (или хита) планируется провести его модификацию используя довольно стандартные процедуры медицинской химии, начиная с докинга и синтеза, заканчивая исследованиями биологической активности. Одновременно планируется разрабатывать технологию высокопроизводительного скрининга других веществ, которая позволит быстро проверять библиотеки соединений на наличие столь важного вида активности. Так же будут продолжены работы по полному синтезу, других близких по биосинтетическому пути соединений. Ранее в проекте мы получили доступ к асимметрическим основаниям Льюиса, при использовании которых в качестве катализаторов были получены прекрасные результаты в асимметрическом синтезе, нами планируется продолжить данные работы Таким образом в процессе решения главной практической задачи проекта, а именно создания терапевтического препарата против туберкулеза с новым механизмом действия, отличающимся от используемых в медицинской практике лекарств, планируется решить ряд задач практического и фундаментального характера, как в области органического синтеза, так и микробиологии. Актуальность предполагаемого исследования для РФ и мирового сообщества в целом наиболее четко была сформулирована в речи президента РФ В.В. Путина: «По оценкам экспертов, сегодня туберкулёзом инфицировано – просто страшно называть эту цифру – около трети населения планеты. …. Хотел бы сообщить, что снижение смертности от туберкулёза входит у нас в число государственных приоритетов – наравне со снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и от онкологических заболеваний. …. Вместе с тем для того, чтобы добиться коренного перелома в борьбе с этой болезнью, необходимы, безусловно, новые подходы как на национальном, так и на международном уровне, совместная работа правительственных структур, общественных, профессиональных организаций. …. Другим важным фактором успеха является интенсификация научных исследований в области туберкулёза, разработка эффективных средств диагностики, вакцин, лекарств, в том числе направленных на лечение устойчивых к существующим препаратам форм туберкулёза.» Из выступления Президента Российской Федерации В.В. Путина от 16 ноября 2017 года 14:00 Москва (http://www.kremlin.ru/events/president/news/56107) Важно отметить, что предлагаемый исследовательский проект является весьма инновационным, поскольку он создает новые знания в междисциплинарной науке и решает важные практические проблемы

Ожидаемые результаты
Область решения фундаментальных задач в рамках выполнения проекта продления включает в себя получение новых знаний о механизмах персистообразования у микобактерий, в том числе тех, которые обусловлены участием стринджент факторов и их продукта (p)ppGpp в этом процессе, а также вклад малых алармонсинтетаз (SAS) в этот процесс. Полученная при этом информация будет использована для выполнения прикладных задач, направленных на выбор наиболее эффективного средства подавления персистенции у микобактерий, поученного на базе терпеноидных метаболитов морского происхождения. Сходство строения активных центров белков-мишеней для этих соединений создает реальную перспективу получения продукта, обладающего универсальной активностью одновременно против обоих классов алармонсинтетаз, а также поиск дополнительных мишеней DMNP, ответственных за вклад в общий уровень персистообразования у микобактерий. Это представляет собой одну из задач, на решение которой направлен проект-продление, предназначением которого является разработка новых эффективных средств подавления персистенции, химически синтезированных на основе структуры природных дитерпенов морского происхождения. В ходе реализации предложенного ранее проекта с учетом его дальнейшей реализации планируется получение следующих основных результатов: 1. Будет проведена оптимизация структуры активного вещества, обладающее противомикобактериальной активностью в отношении устойчивых к антибиотикам штаммов. До сих пор средства, обладающие бактерицидным действием в отношении персисторных форм микобактерий, не разработаны, и, соответственно, невозможность их использования в клинической противотуберкулезной практике не позволяет снизить высокий уровень смертности от этой инфекции. Таким образом, полученный результат будет иметь не только важное научное значение для мировой научной общественности в области медицинской микробиологии, но и позволит приблизиться к решению практических задач, направленных на борьбу с туберкулёзом. Помимо этого, при успешном развитии результатов, проект может иметь неплохой экономический эффект в виде производства и реализации востребованного лекарственного препарата. 2. Будет создана технология для отбора соединений, способных специфически взаимодействовать с продуктами генов, ответственными за формирование персистенции и биопленкообразования. В том числе использование белков – продуктов персисторных генов микобактерий позволит определения их биохимической активности in vitro с целью отбора соединений, способных наиболее эффективно подавлять персистообразующую активность, что может быть применено в высокотехнологическом скрининге библиотек соединений. 3. Будут разработаны новые методологии органического синтеза, открывающие доступ к коротким синтезам необходимых соединений. В частности, разработанные схемы построения дитерпенов морского происхождения позволят осуществлять полный синтез необходимых структур, для которых найден широкий спектр биологической активности, но которые в силу малой доступности остаются малоизученными. Разработанные методы асимметрического синтеза также облегчат синтез веществ с заданной стереоконфигурацией атомов. Таким образом, будут получены результаты мирового уровня, представляющие интерес как с точки зрения фундаментальной науки, так и с точки зрения практического применения Исследования, проведенные в рамках проекта 2018 – 2021, а также результаты, опубликованные в ходе его выполнения, включая 4 из них, относящихся к категории Q1, свидетельствует о высоком мировом уровне полученных данных, что подтверждает перспективность продолжения начатых исследований в проекте продления для плодотворного завершения начатых исследований.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---