КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 18-73-10107

НазваниеСоздание высокопористой биосовместимой керамики методами темплатного золь-гель синтеза и искрового плазменного спекания для регенеративной костной хирургии

РуководительПапынов Евгений Константинович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный федеральный университет", Приморский край

Период выполнения при поддержке РНФ

07.2021 - 06.2023

Конкурс Конкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными (30).

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-603 - Фундаментальные основы создания новых металлических, керамических и композиционных материалов

Ключевые словаНаноматериалы, наноструктуры, пористые системы, функциональные материалы, структурированная керамика, биокерамика, биоматериалы, селективные сорбенты, золь-гель процесс, темплатный синтез, искровое плазменное спекание, реакционное спекание

Код ГРНТИ31.17.15

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Создание и освоение новых биосовместимых материалов и специализированных биомедицинских изделий на их основе является одним из лидирующих направлений фундаментальных и прикладных исследований в мире. Обязанность своевременного развития биотехнологий любым государством очевидна, так как это чрезвычайно важная польза для общества, трудоспособность которого определяет экономическую стабильность страны. В рамках правильно выбранной стратегии нашего государства по ресурсной поддержке биотехнологической платформы, на данный момент, выявлен ряд причин, которые не дают прогрессивного импульса ее развития. В первую очередь, это связано с недостаточно высоким качеством соответствующих изделий, а также с отсутствием реальных технологических решений конкурентного уровня. При этом даже мировые лидеры данной сферы признают неполное совершенство имеющихся у них технологий по созданию биоматериалов для конкретных клинических случаев. Кроме этого, дополнительную сложность вносят требования, связанные с усложненными клиническими задачами, которые требуют нестандартного набора функциональных свойств биоматериалов повышенного эксплуатационного качества. В частности, общей технологической проблемой создания остеопластических имплантатов, костно-керамических матриксов с функциями активации остеосинтеза и поддержания направленного остеогенеза, является сложность в достижении оптимального набора характеристик (состав, структура, резистентность, конструкционная прочность и др.), которые придают имплантатам максимальное функциональное подобие костным органам. Технологическая задача усложняется в случае необходимости придания дополнительных свойств биоматериалам к уже имеющимся биоактивным свойствам, например, биорезистентность и селективное сродство к лекарственным препаратам с регулируемой скоростью химического связывания лекарства, для его таргетной доставки и терапии онкологических заболеваний, в том числе рака костей с возможностью их последующей регенерации в области очага поражения. Также, возможность расширения набора функциональных свойств за счет их совокупности от нескольких разнородных материалов, объединенных в единый сложный биокомпозит, ограничивается несовместимостью природы материалов. Совокупный научный опыт показывает, что усовершенствование одной из указанных характеристик часто приводит к ухудшению другой, что вынуждает производителей выбирать лишь удовлетворительный оптимум, который не является наилучшим по качеству изделия. Вследствие этого, формируется устойчивая научная и технологическая проблема, решение которой требует внимания исследователей способных найти и предложить инновационные технологии и универсальные подходы, чаще нестандартные, для получения биоматериалов с широким набором функциональных свойств наилучшего качества, которые в полной мере обеспечат потребности общества и займут передовое место на рынке среди мировых конкурентов. В этой связи, проект направлен на решение фундаментальной задачи, с прикладным назначением, по созданию дисперсных и объемно-структурированных керамических биоматериалов, а также сложных соединенных (слоистых) металлокерамических биокомпозитов, со структурным и функциональным подобием натуральным костным органам, а также с функцией активации остеогенеза, антибактериальными, противовоспалительными и иммуностимулирующими свойствами, дополнительно обладающие регулируемой скоростью биорезорбции, сорбционной селективностью к лекарственным препаратам и полностью биосовместимые с живым организмом, с применением передовых технологий мокрого и твердофазного синтеза. Состав биоматериалов включает бетта-волластонит (β-CaSiO3), гидроксиапатит Ca10(PO4)6(OH)2 (ГАП), ортофосфат кальция Ca3(PO4)2 (ОФК), карбоната кальция CaCO3 (КК) и их композиты, которые предназначены в качестве функциональных биоматериалов, обладающих набором биосвойств для направленной регенерации костных тканей, но с возможностью использования их в качестве внутриопухолевых доставщиков (носителей) химиотерапевтических препаратов для лечения рака, а также функционально-градиентных биоматериалов (ФГБМ) в виде структурированной биокерамики на медицинских сплавах для повышения адаптации сложных протезов в реконструктивной костной хирургии. Проект предполагает разработку новых оригинальных подходов в синтезе функциональных биоматериалов и ФГБМ биокомпозитов, основанных на использовании: (а) направленного золь-гель (темплатного) синтеза, но реализуемого в гидротермальных условиях микроволнового разогрева для достижения высокой (нано- и ультра-) дисперсности и иерархической пористости порошков за счет использования порообразующих темплатов; (б) искрового плазменного спекания (ИПС) полученных высокодисперсных порошков для сохранения микрозернистости, пористости и достижении конструкционной прочности керамического каркаса; (в) реакционного-искрового плазменного спекания (Р-ИПС) для формирования керамики в условиях инициирования “in situ” взаимодействия компонентов спекаемой смеси и формированием биокомпонентного состава требуемых структурных характеристик; (г) диффузионного и реакционного спекания разнородных материалов “керамика-сталь” по технологиям ИПС и Р-ИПС для формирования целостного биокомпозита с прочным соединительным контактом на основе демпферной системы связующих, которые компенсируют внутреннее напряжение в местах контакта разнородных материалов. Предлагаемые подходы являются новыми и ранее неизученными для указанных составов, за исключением ранее наработанных результатов данного коллектива исследователей. Проект обеспечит получение новых функциональных биоматериалов высокого качества, что будет обусловлено, во-первых, биосовместимым и биоактивным составом, в том числе для активации остеогенеза. Во-вторых, контролируемой вариацией пористой структуры (упорядоченно или иерархически пористая), за счет использования различных порообразующих агентов (темплатов), вводимых на всех стадиях синтеза. В-третьих, биоматериалы будут иметь высокую (нано- и ультра) дисперсность в случае порошков и мелкозернистую структуру керамик, при наличии открытой пористости и высокой механической прочности, за счет применения передовых технологий синтеза. Дополнительно, биоматериалы будут обладать регулируемой скоростью резорбции в биоорганической среде и сорбционной селективностью по отношению к химиотерапевтическим препаратам на основе цисплатина ([Pt(NH3)2Cl2]) и фторурацила ([C4H3FN2O2]), за счет возможной функционализации и создания активных сорбционных центров на поверхности образцов. ФГБМ будут представлять прочные целостные биокомпозитные изделия с биокерамическим текстурным слоем для активации остеогенеза и металлическим слоем для конструкционной прочности и фиксации изделия. Биоактивные свойства разрабатываемых биоматериалов будут доказаны на моделях “in vitro” и “in vivo” с целью оценки биосовместимости (токсичность, цитотоксичность), биоактивности (активация остеогенеза), биорезистентности (скорость резорбции), иммуностимуляции клеток, периода полувыноса химиотерапевтических препаратов и их дозовой токсичности на мягкие ткани, костные органы, в том числе на опухолевые образования. Проект сформирует новые фундаментальные знания о физико-химических основах мокрого и твердофазного синтеза высокодисперсных порошков и объемно-структурированных керамик, в том числе композитов соединенного типа “металл-керамика”, включая установление закономерностей формирования пористой структуры в присутствии полимерных и углеродных темплатов, кинетики золь-гель процесса, фазообразования, и микроструктурного формирования, кинетики спекания, реакционных “in situ” процессов при разогреве стартовых смесей в токе искровой плазмы и изучение характеристик и свойств конечных материалов. Проект гарантирует решение вышеуказанных проблем сложившихся в данном научном направлении, при этом полученные в рамках него результаты будут иметь прорывное значение и внесут значимый вклад в фундаментальную и прикладную науку современных биоматериалов, перспективных для практикующей медицины.

Ожидаемые результаты
1. Будут разработаны оригинальные способы неорганического синтеза высокодисперсных и объемно-структурированных пористых (микро-, мезо-, макро- размер пор открытого типа) керамических биоматериалов с функциями резорбции и активации остеогенеза, сорбционной селективностью, на основе бетта-волластонита (β-CaSiO3), гидроксиапатита Ca10(PO4)6(OH)2 (ГАП), ортофосфата кальция Ca3(PO4)2 (ОФК), карбоната кальция CaCO3 (КК) для внутриопухолевой доставки химиотерапевтических препаратов (цисплатин ([Pt(NH3)2Cl2]) и фторурацил ([C4H3FN2O2]) для лечения рака (включая рак костей), с возможностью регенерации дефектов кости в области очага поражения, с применением передовых технологий золь-гель (темплатного) синтеза в гидротермальных условиях микроволнового разогрева (СВЧ-разогрева), искрового плазменного спекания (ИПС) и реакционного-искрового плазменного спекания (Р-ИПС). 2. Будут накоплены новые научные сведения о физико-химических основах используемых синтетических способов мокрого и твердофазного синтеза для формирования неорганических каркасов требуемой высокой дисперсности (кристалличности), состава и пористой структуры с комплексным набором биосовместимых, биоактивных, биорезорбируемых и сорбционно-селективных свойств, в том числе требуемой конструкционной прочности для объемных керамик. 3. Впервые будет разработан новый способ создания функционально-градиентных биоматериалов (ФГБМ) соединенного (слоистого) типа “металл-керамика” по технологии ИПС и Р-ИПС, предназначенные в качестве биоматериалов в виде структурированной биокерамики на медицинских сплавах для повышения адаптации сложных протезов в реконструктивной костной хирургии. Будут получены новые научные сведения о физико-химических основах диффузионного и реакционного спекания (соединения) данных разнородных материалов с применением указанных технологических подходов в условиях формирования демпферной системы связующих для компенсации внутренних напряжений в местах контакта разнородных материалов, вызванных большим различием их величин коэффициентов теплового линейного расширения. 4. Будут накоплены новые научные сведения о биосовместимости синтезированных биоматериалов путем изучения на моделях “in vitro” функциональной активности (метаболизм и продукция цитокинов) клеток врожденного иммунитета нейтрофилов, макрофагов при контакте с исследуемыми образцами имплантатов. 5. Будут накоплены новые научные сведения по оценке биосовместимости на моделях “in vivo” и эффективность резорбции, периода полувыноса и общей токсичности на организм, а также степени метастатических поражений, спаечных и рубцовых образований и др. в местах вживления разработанных биоматериалов (носители химиотерапевтических препаратов) в мышечную ткань лабораторных животных (крысы, кролики), а также в внутриопухолевые области. Будут представлены новые методы и результаты оценки остеоинтеграции разработанных биоматериалов (носители, содержащие химиотерапевтический препарат и ФГБМ) в дефекты костных органов, в условиях костной пластики при имплантации для реконструкции челюсти (расщепление и синус-лифтинг) для восстановления утраченного объема костной ткани, а также в процессе регенерации крупных объемных дефектов при трепанации черепа. 6. Оценка результатов в сравнении с современным научно-техническим уровнем. Обоснование возможности практического применения результатов проекта, с учетом преимуществ и возможных недостатков изделий, а также способов их получения, в сравнении с ведущими мировыми аналогам. 7. Результаты исследования будут опубликованы в ведущих высокорейтинговых российских и международных журналах, материалов докладов конференций, патентов РФ, лягут в основу диссертационных исследований аспирантов, курсовых и дипломных работ студентов, а также будут включены в лекционные курсы для студентов ВУЗа. Научная значимость результатов определяется возможностью разработки новых научных основ передовых эффективных способов (золь-гель (темплатного) синтеза в гидротермальных условиях, ИПС, Р-ИПС) получения перспективных функциональных биоматериалов (доставщики химиотерапевтических препаратов с функцией резорбции и активацией остеогенеза, функционально-градиентные слоистые металлокерамические биокомпозиты, материалы для остеопластики и костной хирургии) с улучшенными физико-химическими, механическими характеристиками и уникальными эксплуатационными свойствами, за счет достижения контроля в формировании их состава и структуры. Выявление базовых принципов физической химии гетерогенных систем для расширения научных знаний о реакционной способности высокодисперсных систем синтетического происхождения с заданными структурными параметрами. Формирование научного обоснования применения современных технологических решений и их реализации для получения практически востребованных функциональных биоматериалов. Результаты предлагаемого исследования соответствуют высокому уровню мировых исследований, так как это принципиально новые знания об ограниченно изученных передовых технологиях получения материалов промышленного назначения для практикующей медицины – материалов уникального качества и свойств, превосходящих аналоги. Общественная значимость результатов проекта определяется несколькими важными аспектами: (а) вклад в фундаментальные области научных знаний химического синтеза, технологии материалов, современного материаловедения, биоматериаловедения; (б) вклад в развитие технологических подходов эффективного производства практически востребованных биоматериалов (имплантационных изделий, доставщиков препаратов и др.); (в) вклад в решение масштабных проблем, связанных с сокращением возраста социальной и трудовой активности населения; (г) наращивание потенциала страны, через экономический сектор здравоохранения. Результаты проекта имеют высокий потенциал возможного практического применения в медицине. В частности, разрабатываемые биоматериалы дисперсного и объемно-структурированного типа в виде остеопластических и костно-керамических имплантатов, в том числе со свойством носителя противоопухолевых химиотерапевтических препаратов, а также соединенные биокомпозиты ФГБМ, чрезвычайно востребованы для реконструктивной и регенеративной костной хирургии в целях лечения заболеваний и устранения посттравматических состояний у пациентов любой возрастной категории, нуждающихся в реконструкции и замещении участков костной ткани, протезировании фрагментов опорно-двигательного аппарата, лечения рака и др. Разработанные в проекте и предложенные технологические способы их получения как в виде дисперсных форм, так и в виде объемных матриксов являются эффективными, дешевыми, доступными в применении и отличаются рядом преимуществ по сравнению с известными традиционными технологиями (низкие температуры, высокие скорости разогрева, короткое время выдержки и цикла спекания) с возможностью контроля состава и структурных характеристик, а также формирования ярко выраженных биоактивных свойств конечных изделий. Все это способно обеспечить производство более качественных востребованных изделий отечественного производства указанного назначения, оптимизировать технологические режимы за счет замены устаревшего и использования современного более эффективного оборудования. В этой связи, практические разработки имеют высокую социальную значимость, способны решить масштабную проблему в интересах государства, связанную с увеличением возраста социальной и трудовой активности населения.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
1. Разработаны оригинальные способы золь-гель (темплатного) синтеза, в гидротермальных условиях микроволнового разогрева (СВЧ-нагрев), дисперсных пористых резорбируемых биоматериалов на основе CaSiO3, CaCO3, Ca3(PO4)2, Ca10(PO4)6(OH)2, с использованием порообразующих темплатов (полимерный силоксан-акрилатный латекс) для формирования развитой системы пор. Установлены физико-химические закономерности новых способов синтеза, на основе которых оптимизированы условия формирования требуемого комплекса фазовых и структурных характеристик, что наделяет биоматериалы уникальными бисовместимыми, биоактивными, биорезорбируемыми и сорбционно-селективными свойствами, обеспечивающие их использование в качестве остеопластичеких имплантатов и доставщиков лекарственных препаратов для лечения соответствующих заболеваний. 2. Исследован и охарактеризован новый способ сверхбыстрой (минуты) консолидации дисперсных материалов с получением объемно-структурированных керамических материалов на основе CaSiO3, CaCO3, Ca3(PO4)2 с применением технологии искрового плазменного спекания (ИПС). Оригинальность способа определяется формированием прочного (σсж= 192.5-281.5 МПа), твердого (3.2-4.9 ГПа) пористого керамического каркаса за счет ИПС консолидации разработанного порошка наноструктурированного типа. Комплекс достигнутых фазовых, структурных и прочностных характеристик образцов необходим для создания объемных керамик с функциональным подобием натуральной кости и набором биосовместимых свойств, в том числе сорбционными, для насыщения лекарственными препаратами. 3. Впервые исследован способ твердофазного синтеза керамического CaSiO3 в условиях гибридного микроволнового спекания (конвергенция СВЧ и индукционного нагрева) с использованием природного возобновляемого сырья (морские раковины - источник CaCO3), с добавкой коммерческого порошка SiO2. Методами РФА, РЭМ, ТГА и ЭДС изучено и описано влияние времени механической гомогенизации и условий химического взаимодействия сырьевых компонентов, с учетом формирования требуемого фазового состава керамики. Доказаны биосовместимые свойства керамики, за счет формирования на ее поверхности слоя апатита при контакте с искусственной плазмой крови. Способ обеспечивает получение химически чистого биокерамического материала с возможностью использования биогенного сырья. 4. Реализован оригинальный способ реакционного искрового плазменного спекания (Р-ИПС) пористого Sуд=8,56-12,7 м2/г и конструкционно прочного σсж=201,1-393,2 МПа композитного материала на основе волластонита в составе с гидроксиапатитом 20 масс.% (ГАП). Изучены физико-химические закономерности динамики консолидации, фазообразование и микроструктурные изменения формируемой CaSiO3-(20 масс.%)ГАП керамики. и установлены оптимальные температуры (800-900 °С) при которых фаза ГАП устойчива и сохраняется структурная пористость керамики. Результаты микробиологических исследований показали, что наличие ГАП в составе керамики повышает эффективность образования бактериальных пленок Pseudomonas aeruginosa на поверхности образцов, что косвенно доказывает биосовместимость материалов. 5. Изучены сорбционные характеристики полученных дисперсных материалов в условиях статической сорбции по отношению к химиотерапевтическим препаратам: цисплатин и 5-фторурацил. Определено, что наибольшую сорбционную емкость имеют CaSiO3 и CaCO3 (~5 масс.%) и эта величина максимальна для всех синтезированных образцов. Механизм сорбции описывается интеркаляцией 5-ФУ в структуру материала посредством ионного обмена между заряженными ионами сорбента и 5-ФУ, а также электростатическим притяжением узловыми катионами решетки и 5-ФУ. 6. Определена скорость резорбции полученных дисперсных материалов в условиях контакта с раствором Рингера (физиотерапевтический раствор) путем количественного определения выщелачивания ионов Ca2+ и PO42-. Установлено, что все препараты резорбируемые, но наиболее высокой резорбцией обладает образец Ca10(PO4)6(OH)2. Все исследованные составы образцов следует считать оптимальными для проведения биоиспытаний на моделях “in vitro” и “in vivo”. 7. На моделях “in vitro”, по результатам исследования биосовместимости, оценена функциональная активность клеток врожденного иммунитета нейтрофилов, макрофагов (определена жизнеспособность клеток и апоптоз) при контакте с разработанными дисперсными образцами, в том числе насыщенными препаратом 5-ФУ. Установлено, что исследованные образцы не обладают ярко выраженным токсическим воздействием на клетки, даже те, которые насыщенны 5-ФУ. 8. На моделях “in vivo” реализован эксперимент по оценке токсичности и скорости резорбции полученных дисперсных биоматериалов, в том числе в составе с препаратом 5-ФУ, в условиях их имплантации в мягкие ткани лабораторных животных. Определено, что период полного выноса препарата 5-ФУ из организма при внутривенном введении 3,5 мг происходит на 7е сутки, а при имплантированном образце с 5-ФУ период полувыноса составляет 10 суток и далее вынос 5-ФУ планомерно снижается вплоть до окончания эксперимента (на 30е сутки). Это доказывает успешность достигаемого результата, где материал-носитель 5-ФУ резорбируется и планомерно выделяет препарат в незначительном количестве, снижая общую дозовую нагрузку на организм из-за отсутствия необходимости повторного введения препарата в кровь. 9. Результаты продолженных расширенных биоиспытаний на моделях “in vivo” для биоматериалов, полученных на предыдущих этапах работ (Проект 2018), включают: На модели “in vivo” реализован (запущен в работу) эксперимент по оценке эффективности регенерации костных дефектов путем проведения серии операций по удалению трех резцов на передней нижней челюсти лабораторного животного (свинья) и имплантации образца порошка CaSiO3-(20 масс.%)ГАП (получен золь-гель (темплатным) синтезом на предыдущем этапе), образца сравнения (коммерческий имплантат «Биопласт»), а также холостой пробы сравнения (пустая лунка после удаления зуба), с периодом выдержки 2-6 месяцев. На моделях “in vivo” реализованы биоиспытания для образцов керамических материалов (получены по технологии ИПС на предыдущем этапе), на основе волластонита, волластонита с наночастицами золота, волластонита с гидроксиапатитом в различном соотношении в условиях их имплантации в течение 3 месяцев в мягкие ткани лабораторных животных (кроли). На экспериментальной модели эктомического остеогенеза доказано, что образцы керамики биосовместимы, так как нетоксичны и не вызывают выраженной воспалительной реакции окружающих тканей. На модели “in vivo” проведено расширенное исследование биосовместимых свойств биокерамики на основе ZrO2-(15 масс.%)ГАП (которые были начаты на предыдущем этапе), имплантированного в лабораторного животного (кроль-самец породы «Новозеландский белый»), с выдержкой в течение 8 месяцев. Установлено, что механизм остеоинтеграции обусловлен оссификацией новообразованной хрящевой ткани и перестройкой костного матрикса в области трепанационного дефекта в присутствии исследуемого костно-керамического матрикса, что доказывает перспективу использования данного имплантата для нужд регенеративной и реконструктивной костной хирургии. По результатам исследования опубликовано 3 научных высокорейтинговых статьи (Scopus и Web of Science), включая журналы первого и второго квартиля. Защищена курсовая по направлению «Химия» в ФГАОУ ВО «ДВФУ» (Владивосток). Результаты легли в основу диссертационного исследования аспиранта ТГМУ (Владивосток) по направлению «Хирургия». Результаты исследования были освещены региональными и федеральными СМИ, фондом РНФ: https://nauka.tass.ru/nauka/13643123 https://www.newsvl.ru/vlad/2022/02/08/206448/ https://rscf.ru/news/presidential-program/biokeramicheskie-implantaty/ Видеорепортаж: https://vestiprim.ru/news/ptrnews/120728-travmy-i-onkozabolevanija-unikalnyj-implantat-vzhivili-kroliku-primorskie-uchenye.html

Публикации

1. Папынов Е.К., Апанасевич В.И., Плехова Н.Г., Зиновьев С.В., Коцюрбий Е.А., Шичалин О.О., Модин Е.В., Коршунова О.В., Афонин И.С., Евдокимов И.О., Бардин А.А., Буравлев И.Ю. Rabbit's cranial defect regeneration using a fine-grained ZrO2- (15 wt%)HAp ceramic implant fabricated by SPS-RS technique Ceramics International, Vol. 48, N 10, P. 13817 - 13825 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.ceramint.2022.01.263

2. Шапкин Н.П., Папынов Е.К., Панасенко А.Е., Хальченко И.Г., Майоров В.Ю., Дроздов А.Л., Маслова Н.В., Буравлев И.Ю. Synthesis of porous biomimetic composites: A sea urchin skeleton used as a template Applied Sciences (Switzerland), Vol. 11, N 19, Art. N 8897 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.3390/app11198897

3. Шичалин О.О., Тарабанова А.Е., Папынов Е.К., Федорец А.Н., Буравлев И.Ю., Капустина О.В., Корнакова З.Э., Грибова В.В., Грибанова С.С. Гибридный микроволновой твердофазный синтез волластонита на основе природного возобновляемого сырья Журнал неорганической химии, Т. 9 (год публикации - 2022)

4. - В ДВФУ создают биокерамические имплантаты для восстановления сложных костных дефектов ТАСС, 8.02.2022 (год публикации - )

5. - Учёные из Владивостока разрабатывают биокерамические имплантаты для восстановления костной ткани Новости Владивостока на vl.ru, 13:26, 8 февраля 2022 Рубрика: Владивосток (год публикации - )

6. - Травмы и онкозаболевания: Уникальный имплантат вживили кролику приморские ученые Вести Приморье, 24.03.2022 21:17 Видеорепортаж (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
1. На моделях “in vitro”, по результатам исследования биосовместимости, оценено внутриклеточное содержание фермента АТФазы, что указывает на стимуляцию клеток врожденного иммунитета, при контакте с разработанными дисперсными образцами (Ca3(PO4)2, Ca10(PO4)6(OH)2, CaCO3), в том числе насыщенных препаратом 5-ФУ. Установлено, что исследованные образцы не обладают ярко выраженным токсическим воздействием на клетки, особенно те, которые не содержат 5-ФУ. Образцы, не содержащие 5-ФУ, биосовместимы. 2. На моделях “in vivo” завершен эксперимент прошлого этапа по оценке биосовместимости и токсичности разработанных дисперсных биоматериалов, синтетического CaCO3, полученного на основе скелета морского ежа, в том числе в составе с препаратом 5-ФУ, в условиях их имплантации в мягкие ткани лабораторных животных (кроли-самки породы «Новозеландский белый»), длительность эксперимента 1 месяц. По результатам завершенных гистологических исследований образцов соединительных капсул и тканей, а также органов (лимфоузлы подмышечные, печень, почки, мышцы), находившихся в контакте с имплантированными материалами, показано, что имплант, содержащий 5-ФУ, вызывает сухой некроз кожи в области послеоперационной раны и, главное, вызывает воспалительную реакцию мышечной ткани без гнойного экссудата. Кроме этого, выявлен синусовый гистиоцитоз, возникший как неспецифическое реактивное изменение при наличии воспалительных поражениях крупных некротических масс и характеризующийся накоплением пролиферирующих гистиоцитов в синусах лимфатических узлов. По результатам гистологического исследования тканей почек животное, имеющее контакт с 5-ФУ, имело лимфоидные инфильтраты в корковом веществе, что является проявлением нефротоксичности химиопрепарата, которая обусловлена повреждением ДНК, ингибированием пролиферации и апоптозом клеток. Несмотря на то, что синтетический имплант (носитель), содержащий 5-ФУ, продемонстрировал повреждающее действие на организм, как везикантный агент, этот эффект был ожидаемым, но он является менее пагубным, по сравнению с внутри инъекционным введением 5-ФУ, как было показано на предыдущем этапе по данным гематологического исследования. Синтезированные биоматериалы без 5-ФУ не проявляют местную и общую токсичность на организм и могут быть перспективны в качестве доставщиков 5-ФУ для лечения локальных пораженных областей органов. 3. На модели “in vivo” реализован эксперимент по оценке эффективности регенерации костных дефектов путем проведения операций по удалению трех резцов на передней нижней челюсти лабораторного животного (свинья) и имплантации образца порошка CaSiO3-(20 масс.%)ГАП (получен золь-гель (темплатным) синтезом на предыдущем этапе), образца сравнения (коммерческий имплантат «Биопласт-Дент»), а также холостой пробы сравнения (пустая лунка после удаления зуба), с периодом выдержки 3 месяца. В сравнительном аспекте изучены морфометрические параметры репарации костной ткани дефекта, где показано, что при имплантации CaSiO3-(20 масс.%)ГАП количество крупных сосудов (артериолы и прекапилляры) в восстановленной костной ткани равнозначно, как и в случае при использовании коммерческого «Биопласт-Дент». Преимущественным отличием для CaSiO3/ГАП являются показатели морфометрических параметров костной ткани в отношении увеличения процента лакун с окрашенными клетками в остеоне, толщины периодонта и количества новообразованных капилляров в зоне базальной мембраны в периодонте, по сравнению с коммерческим аналогом. Это доказывает высокую перспективность использование порошка CaSiO3/ГАП в качестве синтетического импланта для замещения и восстановления дефектов костной ткани. 4. Разработан оригинальный способ синтеза композита на основе кристаллического волластонита CaSiO3 и комбеита Na4Ca4(Si6O18) с использованием скелета морского ежа Mesocentrotus nudus методом микроволнового разогрева в гидротермальных условиях. Оригинальность способа заключается, во-первых, в том, что скелет морского ежа выступает сырьевым компонетом ввиде CaCO3 (источник Ca2+) для инициирования реакции формирования силикатов кальция при синтезе материала. Во-вторых, скелет морского ежа играет роль матрицы для формирования пористого неорганического каркаса. Оценена сорбционная емкость композита по отношению к 5-фторурацилу, величина которой составляет 12.3 мг/л, вне зависимости от времени его микроволнового синтеза и термической постобработки на воздухе. Установлен и описан механизм сорбции при различных значениях pH среды и механизм высвобождения 5-фторурацила из неорганической матрицы в условиях контакта с искусственной плазмой крови. Экспериментальные результаты высвобождения сравнены с различными математическим моделям. Полученный композит перспективен в качестве носителя для адресной доставки химиотерапевтического препарата (5-ФУа) в область пораженного органа. 5. Реализован и предложен оригинальный способ получения нового функционально-градиентного металлокерамического биокомпозита (ФГБМ) на основе состава CaSiO3-(20 масс.%ГАП), по технологии искрового плазменного спекания (ИПС), армированного матрицей титанового сплава Ti6Al4V, полученной аддитивным производством (селективное лазерное плавление). Показана эффективность способа консолидации разработанного наноструткурированного порошка биокомпозита CaSiO3-ГАП в объеме с Ti6Al4V армирующей матрицей с получением биосовместимой биокерамики в виде ФГБМ целостной формы, характеризующегося микротвердостью по Виккерсу для сплава ~500 HV и биокерамики ~560 HV и для области их контакта ~640 HV, критического коэффициента интенсивности напряжения KIc: для биокерамики KIc = 0.304 МПа∙м1/2 и на границе контакта биокерамики и титанового сплава KIc = 0.417 МПа∙м1/2. Новый результат представляет перспективу для создания высокотехнологичных изделий имплантов, востребованных для восстановления функций опорно-двигательного аппарата пациентов. По результатам исследования опубликовано 5 научных статей (Scopus, Web of Science, РИНЦ и ВАК), включая журналы первого и второго квартиля. Принято участие в 4 российских и международных конференциях. Подготовлена к защите кандидатская диссертация по специальности 1.5.22. Клеточная биология. Подготовлены 2 ВКР студентов бакалавриата и магистратуры ДВФУ.

Публикации

1. Евдокимов И., Папынов Е., Шичалин О.,Афонин И., Апанасевич В., Толмачев В., Красников Ю., Гинулина Ю., Рева Г., Рева И., Усов В. Influence of a highly porous ceramic implant based on zirconium oxide (ZrO2) on bone tissue regeneration Archiv euromedica, Vol. 13., №1, 1-6 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.35630/2023/13/1.212

2. Папынов Е.К., Шичалин О.О., Апанасевич В.И., Плехова Н.Г., Белов А.А., Буравлев И.Ю., ПОртнягин А.С., Майоров В.Ю., Скурихина Е.Ю., Федорец А.Н., Буравлева А.А., Гридасова Е.А., Лембиков А.О., Грицук Д.В. Al2O3-phosphate bioceramic fabrication via spark plasma sintering-reactive synthesis: “in vivo” and microbiological investigation Ceramics International, - (год публикации - 2023)

3. Папынов Е.К., Шичалин О.О., Белов А.А., Буравлев И.Ю., Майоров В.Ю., Федорец А.Н., Буравлева А.А., Лембиков О.А., Грицук Д.В., Капустина О.В., Корнакова З.Э. CaSiO3-HAp metal-reinforced biocomposite ceramics for bone tissue engineering Journal of Functional Biomaterials, Vol. 14, P. 259 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/jfb14050259

4. Папынов Е.К., Шичалин О.О., Капустина О.В., Буравлев И.Ю., Апанасевич В.И., Майоров В.Ю., Федорец А.Н., Лембиков А.О., Гритцук Д.Н., Оводова А.В., Шапкин Н.П. Synthetic Calcium Silicate Biocomposite Based on Sea Urchin Skeleton for 5-Fluorouracil Cancer Delivery Materials, Vol. 16, 3495 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/ma16093495

5. Скурихина Ю.Е., Папынов Е.К., Зайцева Е.А., Шичалин О.О. Особенности формирования бактериальных биопленок на керамике различного состава, используемой для ортопедического эндопротезирования Тихоокеанский медицинский журнал, №1, 101-106 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.34215/1609-1175-2023-1-104-107

6. Грибанова С.С., Шичалин О.О., Грибова В.В., Папынов Е.К. Магнитный композитный материал как носитель противоопухолевого препарата Материалы Региональной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых учёных по естественным наукам, С. 339-340 (год публикации - 2022)

7. Капустина О.В., Колодезников Э.С., Зернов Я.Г. Сравнение методов синтеза силиката кальция, применяемого в качестве систем направленной доставки лекарственных средств Сборник тезисов докладов VI Форума молодых ученых "Будущее биомедицины 2023", С. 76-77 (год публикации - 2023)

8. Капустина О.В., Корнакова З.Э., Грибанова С.С, Шичалин О.О. Влияние добавок La3+ к силикату кальция на сорбционную емкость 5-фторурацила Сборник тезисов докладов "XIII Конференции молодых ученых по общей и неорганической химии: Те- зисы докладов конференции", С. 91 (год публикации - 2023)

9. Корнакова З.Э., Шичалин О.О., Папынов Е.К., Лембиков А.О., Капустина О.В., Азон С.А. Разработка биосовместимых материалов методом гидротермального синтеза для регенерации костной ткани Сборник тезисов докладов " XIII Конференция молодых ученых по общей и неорганической химии", С. 41 (год публикации - 2023)

10. Папынов Е.К., Шичалин О.О., Буравлев И.Ю., Апанасевич А.И., Афонин И.С. Способ изготовления биокерамики с использованием соединений кальция -, 2023110524 (год публикации - )

11. Папынов Е.К., Шичалин О.О., Буравлев И.Ю., Апанасевич А.И., Афонин И.С. Способ изготовления биокерамики с использованием соединений кальция_ -, 2023110525 (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
Результаты проекта имеют высокий потенциал возможного практического применения в медицине. В частности, разработанные остеопластические и костно-керамические биоматериалы для реконструктивно-восстановительной костной хирургии, чрезвычайно перспективны в целях лечения заболеваний и устранения посттравматических состояний у пациентов любой возрастной категории, нуждающихся в реконструкции и замещении участков костной ткани, протезировании фрагментов опорно-двигательного аппарата и др. Разработанные в проекте и предложенные технологические способы их получения как в виде дисперсных форм, так и в виде объемных матриксов являются эффективными, дешевыми, доступными в применении и отличаются рядом преимуществ по сравнению с известными традиционными технологиями (низкие температуры, высокие скорости разогрева, короткое время выдержки и цикла спекания) с возможностью контроля состава и структурных характеристик, а также формирования ярко выраженных биоактивных свойств конечных изделий. Все это способно обеспечить производство более качественных востребованных изделий отечественного производства указанного назначения, оптимизировать технологические режимы за счет замены устаревшего и использования современного более эффективного оборудования. В этой связи, разработки имеют высокую социальную значимость, способны решить масштабную проблему в интересах государства, связанную с увеличением возраста социальной и трудовой активности населения.