Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В течение последних лет одним из основных направлений исследований в нашей лаборатории является поиск новых скаффолдов, действующих на нестандартные мишени раковых клеток. Ряд таких соединений оказались эффективными против клеток, проявляющих множественную лекарственную устойчивость. Такие клетки являются моделями наиболее опасных опухолей с самым мрачным прогнозом лечения. Для достижения цели поиска новых эффективных противораковых соединений принципиально важно решить задачу создания эффективных подходов к структурам, ранее не описанным в литературе. Учитывая имеющийся научный задел нашей группы, в первую очередь, будут рассмотрены новые производные индола, чему в большой степени и посвящен первый этап выполнения проекта. В течение первого года, работы были сосредоточены, прежде всего, на поиске подходов к новым производным 3-оксоиндола. В первую очередь, это 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)-2-арилацетонитрилы – соединения, описанные до нас всего в одной работе, в которой они были показаны в качестве перспективных билдинг-блоков, открывающих путь к соединениям с высокой противотуберкулезной активностью [Velezheva V.S., et. al, J. Med. Chem., 2004, 47(13), 3455-3461]. Для доступа к данным соединениям, нами был предложен эффективный подход, основанный на окислении 2-арил-4-(2-аминофенил)-4-оксо-бутиронитрилов под действием системы KOH/ДМСО, изучен механизм данного превращения, подобраны оптимальные условия. Реакция оставляет большие возможности для дальнейших превращений, в том числе, гетероциклизаций. Оказалось, что превращение легко может быть комбинировано с N-алкилированием в one-pot режиме. В тоже время, N-алкил производные оказались весьма неустойчивыми к гидролизу, что позволяет при условии изначального применения избытка щелочи открыть доступ к 2-арилоил-3-гидрокси-индолам. Добавление гидразин гидрата к реакционной смеси запускает циклизацию с образованием 3,5-дигидро-2H-пиридазино[4,3-b]индол-3-аминов – соединений с высокой противотуберкулезной активностью. Таким образом, был показан не только новый подход к малодоступным 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)-2-арилацетонитрилам, но и продемонстрированы их возможности применения в синтезе веществ с полезными свойствами. Результаты опубликованы в статье первого квартиля [ACS Omega 2022, 7, 14345−14356], открытый доступ: https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acsomega.2c01238. Исследована биологическая активность полученных соединений. Выходя за рамки плана работ, нами был показан еще более эффективный подход к 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)-2-арилацетонитрилам, основанный на каскадной реакции о-нитроацетофенонов с альдегидами в присутствии цианида калия. Данное превращение протекает с незначительно более низким выходом, однако, высокая доступность исходных соединений и удобство проведения процесса позволили наработать библиотеку из 27 соединений за 1 неделю работы. Процесс прекрасно масштабируется до загрузок в несколько грамм. Данное превращение интересно и с механистической точки зрения, поскольку включает в себя нуклеофильную атаку по азоту нитрогруппы и необычное восстановление метанолом в кислой среде с выделением метилпероксида. Результаты опубликованы в статье Q1 [Aksenov N.A., et al, Molecules, 2022, 27, 2808], открытый доступ: https://www.mdpi.com/1420-3049/27/9/2808/pdf?version=1651230536. Показана принципиальная возможность осуществления изящного синтеза 2-((2,5-диоксо-4-арил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)амино)бензойных кислот на основе реакции KCN с 2’-нитрохалконом. Данные работы, по плану проекта должны быть закончены во время второго года. Таким образом, все заявленные результаты достигнуты полностью, с перевыполнением. Создан устойчивый задел для дальнейшего выполнения проекта. По результатам опубликовано 2 статьи первого квартиля, входящих в WOS/Scopus, результаты показаны на 3 конференциях.

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В ходе выполнения данного этапа проекта были раскрыты важные аспекты реакционной способности 3-цианокетонов и 2’-замещенных халконов. 4-Оксобутиронитрилы хотя и давно известны, имеют достаточно слабо развитую химию, в то время их производные, полученные из 2’-замещенных халконов практически отсутствуют в литературе. Все показанные превращения носят каскадный характер и характеризуются удобством проведения процесса наряду с высокой эффективностью. Таким образом удалось получить большое количество неизвестных ранее соединений, в том числе, принципиально новые гетероциклические системы. Прежде всего, были показаны превращения 2’-нитрохалконов в присутствии цианид-иона. Оказалось, что нагревание в среде ДМСО в присутствии воды и муравьиной кислоты запускает ряд превращений, приводящих в конечном итоге к 2-((2-карбоксифениламино))-3-фенилмалеинимидам – соединениям, представляющим большой интерес с точки зрения изучения биологической активности, поскольку они являются циклическими аналогами пептидов. Активность была оценена на клетках нейробластомы взрослого человека BE(2)-C в концентрации 25 мкмоль, но к сожалению, выявить соединения-лидеры не удалось. В будущем мы планируем провести скрининг на другие типы активности. Результаты опубликованы в журнале Q1 [Aksenov N.A., et al, Org. Biomol. Chem., 2023, 21, 3156-3166]. Варьируя условия реакции, нам удалось достичь диверсификации пути ее протекания, что позволило используя те же исходные реагенты получить доступ к другому классу соединений – соответствующим 3-оксо-1-арил-2,3-дигидро-1H-инден-1-карбонитрилам, ограниченно представленным в литературе. В данном случае реакция протекала как тандем присоединения KCN к 2’-нитрохалкону и замещения нитрогруппы. Выход продуктов реакции составил 19-75%. Используя вместо KCN различные арил- и гетарил-замещенные ацетонитрилы удалось повысить эффективность данного процесса. При этом, в качестве продуктов реакции выступали соответствующие тетралоны, образующиеся с высокой диастереоселективностью, превышающей чувствительность методов ЯМР 1H и ВЭЖХ. Данная часть проекта была выполнена, выходя за рамки запланированных работ. Результаты работы по 1-инданонам 3 и тетралонам 5 опубликованы в виде статьи Q1 [Aksenov N.A., et al, J. Org. Chem., 2023, 88, 9, 5639–5651]. Были изучены превращения 4-(2-гидроксифенил)-4-оксобутиронитрилов под действием различных окислительных систем. В данном случае, удалось получить принципиально разные пути протекания реакции, в зависимости от условий протекания процесса. Так, окисление системой KOH/ДМСО приводило к соответствующим 5-гидроксипиррол-2-онам, в то время как использование такой ненуклеофильной среды как DBU/SeO2/ДМФА позволило получить новую гетероциклическую систему - (E)-2-(3-оксобензофуран-2(3H)-илиден)-2-арилацетонитрилы. Далее, нами была развита химия 5-гидроксипиррол-2-онов в аспекте их реакций с различными нуклеофилами, такими как ароматические соединения или еноляты. Данный процесс протекает в «зеленых» условиях с применением воды как растворителя и микроволновой активации, что позволяет затрачивать минимальную мощность порядка 30 ватт в течение часа для поддержания нагрева реакционной смеси до 200С. Показана высокая пара-селективность реакции. Таким образом, все заявленные научные результаты и целевые показатели в отчетном периоде были достигнуты в полном объеме, с перевыполнением.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Продолжая общую канву, заданную в предыдущие годы, посвященную поиску новых реагентов для эффективных каскадных превращений, в ходе выполнения данного этапа проекта были раскрыты важные аспекты реакционной способности еще одного малоизученного класса соединений – 3,5-диарил-5-гидрокси-1,5-дигидропиррол-2-онов, легко доступных из халконов путем присоединения HCN и дальнейшего окисления. Хотя данный подход, показанный нами ранее достаточно удобен и позволяет получать целевые соединения с хорошим выходом на мультиграммовых загрузках, нами был показан альтернативный метод, основанный на взаимодействии 2,4-диарил-4-оксобутиронитрилов с ароматическими альдегидами, что позволяет вводить заместитель бензильного типа в положение 4. Кроме того, замена альдегида на D-глюкозу приводит к введению гидроксиэтильной группы, вероятно, путем укорочения гексозы на 2 углерода, что впоследствии может стать важным методом в химии углеводов. Результаты опубликованы в журнале IJMS [Aksenov A.V., Aksenov D.A., Kurenkov I.A., Leontiev A.V., Aksenov N.A. Int. J. Mol. Sci., 2023, 24, 10213] (свободный доступ по ссылке: https://www.mdpi.com/1422-0067/24/12/10213) Далее, усилия были сосредоточены на демонстрации реакционной способности полученных лактамов в качестве моно- и бисэлектрофилов. Теряя воду под действием термической активации или кислотного катализа они образуют иминиевый катион, который способен вступать в реакцию Фриделя-Крафтса с различными ароматическими и гетероциклическими соединениями, а также C-алкилировать енольные формы карбонильных соединений. Была показана внутримолекулярная атака по 4-бензильному заместителю, а также гетероциклизации с участием полученных производных ацетилацетона и ацетоуксуного эфира. Вероятно, наиболее интересная часть работы посвящена использованию 3,5-диарил-5-гидрокси-1,5-дигидропиррол-2-онов в качестве синтетических эквивалентов арилглиоксалей. Поиск таких замаскированных реагентов играет двойную роль – позволяет получить более высокую толерантность к имеющимся в исходном соединении заместителям, а также позволяет сохранить реакционный центр до нужного момента. При этом, чем специфичней будут условия протекания процесса, тем более вероятно удастся достичь этих целей. Нами было обнаружено, что исследуемые соединения при взаимодействии с 2-аминопиридинами и 1,2-фенилендиаминами дают соответствующие хиноксалины или имидазо[1,2-а]пиридины, что вполне согласуется с поставленными задачами. Был исследован механизм и выделены побочные продукты, связанные с отщеплением фенилацетамида в ходе протекания процесса. Реакция протекала в среде перегретой воды и с минимальным избытком реагентов – 5%, однако невысокая атом-экономичность не позволяет назвать реакцию «зеленой». Результаты работы по данной части находятся в редакции журнала New Journal of Chemistry. Таким образом, все заявленные научные результаты и целевые показатели в отчетном периоде были достигнуты в полном объеме.