КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 21-73-10150

НазваниеПрограммируемые магнитоуправляемые актуаторы для малоинвазивной хирургии

РуководительВиноградов Владимир Валентинович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский университет ИТМО", г Санкт-Петербург

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2021 - 06.2024 

Конкурс№61 - Конкурс 2021 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-405 - Наноструктуры и кластеры. Супрамолекулярная химия. Коллоидные системы.

Ключевые словаактуаторы, магнитное поле, тромбоз, синтез

Код ГРНТИ31.00.00

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
С появлением лапароскопии методы вмешательства в организм человека все больше миниатюризируются, активно развиваются способы минимально инвазивной и неинвазивной хирургии. Несмотря на сложность развития таких подходов, требующих привлечения широкого круга специалистов, работающих в различных областях, ковидная эра отчетливо показала, что такие масштабные цели могут и должны достаточно оперативно решаться. Идея миниатюрных роботов, которые можно приводить в действие и локализовывать внутри человеческого тела для диагностики и лечения заболеваний приобретает все большую популярность. В этом направлении особую перспективу имеют роботы-актуаторы способные как доставлять лекарственные препараты, так и самостоятельно оказывать воздействие терапевтического характера, используя при этом наименее инвазивный метод управления – магнитное поле, за счет которого объекты достигают заданной точки и обеспечивается необходимый стимул для трансформации сигнала в механическое воздействие с целью решения задач прикладного медицинского характера. Успехи современной физики, химии и материаловедения позволяют осуществлять направленный дизайн таких роботов-актуаторов непосредственно под конкретную задачу, что в свою очередь увеличивает эффективность терапии, и позволяет сформировать единую универсальную платформу для широкого спектра биомедицинских задач. В данном проекте планируется не только впервые разработать оригинальные методы получения магнитных роботов-актуаторов на основе металлических и металлоксидных биосовместимых материалов конъюгированных с полимерами, но и применить их для решения медицинских задач в тех областях, где ранее такие структуры не использовались в виду своей сложности и комплексности: механически-ассистируемого лизиса фибриновых сгустков, механической тромбоэкстрации и элиминации биопленок с поверхности медицинских имплантатов. Ядром нашего проекта являются программируемые материалы на основе 1D, 2D и 3D структур с высоким магнитным откликом, состоящие из частиц Ni, FeCo и Fe3O4. Способность к программированию (контролируемому изменению формы актуатора под действием специального подобранного магнитного стимула) позволит заранее осуществлять дизайн гибридного композита под конкретную задачу терапевтической направленности. Теоретический анализ с помощью математического и мультифизического моделирования позволит не только предсказать оптимальные физические параметры композитных материалов и условия для их программирования, но и определить круг потенциальных применений подобных материалов, что позволит открыть новые горизонты малоинвазивной хирургии, имея в арсенале библиотеку мягких программируемых магнитных материалов и модель их поведения в биологических средах и взаимодействия с биологическими структурами. В ходе выполнения проекта будет предпринята попытка создания малоинвазивного робота-катетера на основе ферромагнитных наночастиц и полимера, способного к программированию под желаемую форму путем изменения организации магнитного материала внутри композита при наложении магнитных полей, что в свою очередь открывает возможность для захвата и экстракции тромбов из кровеносного русла. Вместе с тем, параллельно будет развиваться концепция микро-наноактуаторов, способных доставлять тромболитические агенты непосредственно к зоне окклюзии и механически вращаться в нужном направлении под действием переменного магнитного поля. Такой симбиоз магнитной доставки и механического воздействия актуаторов на фибриновую сеть тромба позволит существенно повысить эффективность одобренных фармацевтических препаратов, расширить терапевтическое окно тромболитиков и снизит вероятность возникновения побочных эффектов у пациентов. Вместе с тем, в данном проекте также планируется создать программируемый робот для элиминации бактериальных пленок на поверхностях медицинских имплантатов. Ежегодно устанавливаются десятки миллионов медицинских устройств, значительная часть которых поражается колониями бактерий, образующих биопленки, которые агрегируют и адгезируются на поверхности имплантата, становясь очагом инфекции и воспаления. Формирование биопленок является основной причиной замены импланта. В этой связи использование механических методов разрушения биополимерного каркаса бактериальных пленок является альтернативной стратегией элиминации, являясь видонеспецифичным, контролируемым и универсальным подходом. Применение миниатюрных магнитных роботов позволит таргетно очищать поверхность имплантов от бактериальных пленок. Междисциплинарность проекта подчеркивается характером выполняемых работ, предусматривающих не только синтетическую направленность, но и создание экспериментально апробированной математической модели поведения актуаторов в магнитном поле, исследованию их биосовместимости и цитотоксичности, а также in vitro и in vivo демонстрацией механо-ассистируемого тромболизиса, тромбоэкстракции и очищения имплантатов. Для этой цели создается молодой, междисциплинарный и амбициозный состав участников проекта. Реализация проекта планируется под патронажем Мариинской больницы г. Санкт-Петербурга, с целью дальнейшего трансфера технологий в практическое здравоохранение. По результатам исследования планируется опубликовать не менее 10 статей, преимущественно из списка Q1 (ACS Appl Mater Interf, J Mater Chem B, Chem Comm, Biomaterials, и т.д), а также минимум одну статью в журнале из списка Nature Index.

Ожидаемые результаты
В проекте будут продемонстрированы инновационные подходы в области малоинвазивной терапии тромботических состояний и биопленок за счет впервые разработанных методов механо-ассистируемого тромболизиса, тромбоэкстракции и механической элиминации биопленок, что планируется достичь за счет: ● разработки малоинвазивных катетеров для терапии тромботических состояний. Катетерные системы тромбэктомии часто используются для удаления тромбов из сосудов внутри тела, также в качестве дополнительной терапии к системным фармацевтическим тромболитикам. Существующие проблемы, возникающие при использовании катетерных систем в элиминации тромбов (повреждение эпителия, гиперкоагуляция крови и угроза повторного возникновения тромба, сепсис) несут в себе огромные ограничения по применимости и безопасности для пациентов особенно групп риска. В данном вопросе перспективным может стать рациональный дизайн и создание аналога катетера, который сохранит главную функцию (захват и элиминация тромба) и уменьшить риск развития вышеуказанных побочных эффектов. Для этого нами будет осуществлен генеративный дизайн и создан малоинвазивный робот-катетер на основе ферромагнитных наночастиц и полимера, способного принимать заданную форму для тромбоэкстракции под действием магнитного поля. Такой робот позволит как использовать методы магнитной доставки с высокой эффективностью, так и программироваться под желаемую форму путем изменения организации магнитного материала внутри композита под действием магнитных полей, что в свою очередь открывает возможность для захвата и экстракции тромбов из кровеносного русла. ● создания магнитных актуаторов для усиления тромболитической активности ферментных препаратов. В нашей стране ежегодно венозный тромбоз возникает у 240 тыс человек, что несет огромную угрозу для здоровья трудоспособного населения. Ранее нами были разработаны эффективные носители для доставки урокиназы - наиболее часто применяемого в клинической практике тромболитика, и показана эффективность применения постоянного магнитного поля для ускорения процесса лизиса тромба. Новизна синтезируемых объектов и направленный дизайн актуаторов позволит всесторонне изучить возможность их использования в качестве медиаторов тромболизиса, путем опосредованного массопереноса тромболитика в прилежащие поверхностные слои тромбов за счет гидродинамического перемешивания среды актуаторами под действием переменных магнитных полей, и увеличения диффузии тромболитика внутрь тромба за счет ослабления фибриновой сети под действием магнито-механических усилий со стороны актуатора на фибриновую сеть под действием магнитных полей. В результате будут отобраны подходящие по размерам, эффективности и биосовместимости структуры, с возможностью их введения в кровоток для усиления тромболизиса. ● малоинвазивные катетеры для элиминации бактериальных пленок с поверхности имплантов. Ежегодно устанавливаются десятки миллионов медицинских устройств, значительная часть которых становится инфицированной биопленками. Формирование биопленок является основной причиной замены импланта. Одним из наиболее перспективных направлений для борьбы с биопленками являются физические методы, позволяющие неспецифично разрушать полимерных каркас пленок. Применение миниатюрных программируемых магнитных роботов позволит обеспечить адресную доставку такого материала до очага инфекции, изменять форму робота под действием магнитного поля и очищать поверхность имплантов от бактериальных пленок для обеспечения дальнейшей работы имплантата. Реализация проекта планируется под патронажем Мариинской больницы г. Санкт-Петербург в рамках коллаборации с руководителем регионального сосудистого центра чл-корр РАН Дудановым И.П. с которым налажено плотное взаимодействие и имеется большое количество совместных публикаций. В результатах НИР по разработке магнитоуправляемых катетеров для тромбоэкстракции заинтересована компания АО "НПК "ЭКОФЛОН" с которой имеется долгосрочное сотрудничество. В случае удачных экспериментов планируется трансфер технологии с дальнейшим проведением доклинических и клинических исследований компанией. По результатам исследования планируется опубликовать не менее 10 статей, преимущественно из списка Q1 (ACS Appl Mater Interf, J Mater Chem B, Chem Comm, Biomaterials, и т.д), в том числе и минимум одну статью в журнале из списка Nature Index.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
1. Мы разработали новые методы синтеза магнитных нано- и микроактуаторов, состоящие из магнетита, никеля, сплава железа-кобальта и кобальта. Провели полную физико-химическую характеризацию полученных материалов. 2. Была разработана методология получения мягких магнитных программируемых роботов, состоящие из силиконовой матрицы, полу-магнитотвердых частиц FeCo и полимера, чувствительного к температуре. С помощью аналитических и мультифизических методов in silico моделирования нами были предсказаны оптимальные свойства магнитных роботов, а также условия для их программирования в заданные формы. 3. Далее следуя конкретным требованиям и основной задаче создания минимально инвазивных мягких роботов, мы представили три дизайна наших ферромагнитных мягких роботов, способных перемещаться в жидких средах. Дизайны роботов были выбраны исходя из концепции сложных биоинспирированных структур с активной навигацией. Мимикрия известного плавательного поведения соответствует морфологии голова-хвост и боковым волнообразным движениям (Spirulina sp.) для «спиральной» формы, форма «дайвера» - двуногое передвижение (например, человек или пингвин), и форма «гарпун» - обтекаемое тело с передвижением, поддерживаемым боковыми плавниками (например, акула) . Размер робота соответствует размерам вен и соответствует примерно 10x2x0.2 мм. Теоретическая база, основанная на аналитических выражениях и мультифизической модели, предсказала оптимальный состав материалов и свойства магнитных установок для преобразования формы ферромагнитного робота. 4. Полученные магнитные мягкие роботы были охарактеризованы механические и магнитные свойства композитов, а также были установлены параметры магнитных полей для магнитоуправления роботами в сосудистых системах, имитирующие человеческие вены. 5. Наконец, мы впервые продемонстрировали минимально инвазивный путь для удаления тромбов из сосудистого русла полученным магнитным роботом. Мы демонстрировали основные этапы тромбоэкстракции без тромболитика: введение робота в имитирующую вену трубку (0 мин), проникновение и зацепление фибринового тромба (3 мин) и дальнейшее самоизвлечение робота с зацепленным тромбом (5 и 7 мин). Зацепка тромба являлась основным шагом и определяла способность робота доставить тромб из сосуда либо за счет самодвижения самого робота, либо за счет градиентного магнитного поля со средним временем захвата 3,1 ± 1,1 мин. Отсутствие тромболитических препаратов в системе позволяло избежать основных ограничений и последствий этих препаратов, включая системный фибринолиз и последующий геморрагический инсульт. Кроме того, мягкая природа робота также была полезна для решения традиционных проблем жестких механических устройств для тромбэктомии.

 

Публикации

1. Александра Л. Предеина, Артур Ю. Прилепский, Вероника де Зеа Бермудез, Владимир В. Виноградов Bioinspired In Vitro Brain Vasculature Model for Nanomedicine Testing Based on Decellularized Spinach Leaves Nano Letters, Номер 21, Том 23, стр. 9853–9861 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.1c01920

2. Анна В. Пожиткова, Даниил В. Кладько, Денис А. Винник, Сергей В. Таскаев и Владимир В. Виноградов Reprogrammable soft swimmers for minimally invasive thrombus extraction ACS Applied Materials & Interfaces, - (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1021/acsami.2c04745

3. Елизавета Анастасова, Анастасия Беляева, Сергей Цымбал, Денис Винник, Владимир Виноградов Hierarchical Porous Magnetite Structures: From Nanoparticle Assembly to Monolithic Aerogels Journal of Colloid and Interface Science, Volume 615, June 2022, Pages 206-214 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.jcis.2022.01.154

4. Никита Серов и Владимир Виноградов Artificial intelligence to bring nanomedicine to life Advanced Drug Delivery Reviews, Volume 184, May 2022, 114194 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.addr.2022.114194

5. - Борьба за жизнь: как тест-система из листьев шпината позволит сократить количество испытаний лекарств на животных Russia Today, - (год публикации - )

6. - New nanomedicine drug testing system to help cut down on animal testing Nanowerk, - (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
1) Мы предложили новую стратегию удаления биопленки с поверхности катетеров с помощью магнитного мягкого робота, управляемого вращающимся магнитным полем. Сначала мы предложили набор форм с четкой линией эволюции для оценки эффективности удаления биопленки и нашли наиболее эффективную форму. Затем мы оптимизировали состав робота и изучили его поведение под действием вращающегося магнитного поля с точным исследованием зависимости поведения от частоты, амплитуды и формы. Перед экспериментальной проверкой мы смоделировали эффективность очистки от биопленки для магнитных мягких роботов различных форм. Мы обнаружили преимущество более острых конструкций робота для удаления биопленки и отметили высокую эффективность робота в форме октаграмма. Наконец, мы изучили эффективность удаления биопленки и жизнеспособность бактерий на клинически значимых моделях уретральных катетеров и штаммах бактерий. Мы обнаружили, что робот-октаграмм является наиболее подходящей формой для полного удаления биопленки с поверхности катетера, что также коррелирует с мультифизическим предсказанием. Мы продемонстрировали способность магнитных роботов частично инактивировать бактерии после удаления биопленки. Мы также оценили возможность многократного использования робота-октаграмма, возможность удаления 7-дневной биопленки и сравнили эффективности очистки катетера магнитно-мягким роботом и урогенитальной щеткой. Мы обнаружили, что робот в форме октаграмма был в два раза эффективнее механической урогенитальной щетки (100% удаления для робота против 42,65±6,7% и 45,4±3,96% удаления биопленок Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus щеткой соответственно). Мы также продемонстрировали применимость разработанной концепции для удаления биопленки с катетеров различных размеров. Наш подход к удалению биопленки может не только снизить количество инфекций связанных с катетеризацией, но и повысить комфорт пациента при длительной катетеризации, особенно для людей в возрасте старше 65 лет. Внедрение малоинвазивного удаления биопленки с катетеров в масштабах больницы могло бы снизить дополнительные расходы на катетеры и уменьшить затраты на утилизацию. Мы ожидаем, что интеграция мягкого магнитного робота с полугибким медицинским устройством повысит эффективность удаления биопленки и будет надежным решением для клинического применения. Это открытие может сыграть решающую роль в удалении биопленок с загрязненных катетеров, с возможным применением для уретральных, центральных венозных и гастростомических катетеров. 2) Мы протестировали концепцию механо-ассистируемого усиления тромболизиса in vitro посредством использования магнитных актуаторов под действием переменного магнитного поля. Для этого мы синтезировали одномерные наночастицы из FeCo, Fe3O4, Ni и Co, которые примерно в одном диапазоне размеров и общего плана строения – одномерные магнитные наностержни. Далее, нами были установлено, что наночастицы всех кристаллических фаз со схожей одномерной морфологией ингибирует процесс тромболизиса в условиях без магнитного поля, с максимальным ингибированием наночастицами кобальта (45% эффективности по сравнению с нативным тромболитиком). Далее мы протестировали концепцию механо-ассистируемого тромболизиса в условиях переменного магнитного поля в диапазоне 0-200 Гц с амплитудой 1-10 мТл. Было выявлен рост скорости тромболизиса с увеличением частоты переменного магнитного поля для всех типов частиц с достижением уровня 150% усиления по сравнению с нативным тромболитиком. Также мы исследовали зависимость скорости тромболизиса от концентрации наночастиц и тромболитика. Мы наблюдали снижение скорости тромболизиса с увеличением концентрации наночастиц в реакционной среде, а изменение концентрации фибринолитика существенно изменяет скорость тромболизиса, что в свою очередь демонстрирует потенциальную возможность изменения вводимой концентрации тромболитика в 2 раза при достижении эффективности только фермента. 3) Мы разработали основанный на ML подход к количественному прогнозированию цитотоксичности неорганических наноматериалов in vitro, где итоговая модель LGBM Regressor достигла 10-кратного CV с точностью Q2 = 0,86 и RMSE = 12,2%. Отбор признаков на основе корреляции и поиск сетки гиперпараметров позволили просеять большое пространство моделей из 40 ML-моделей и далее оптимизировать лучшую модель. Количественные дескрипторы наноматериалов на основе атомов были введены для обеспечения гибкости модели, а именно возможности работы за пределами химических сущностей, представленных в наборе данных. Важность характеристик была использована для поиска интерпретируемой модели с оптимальным процессом принятия решений. Модель позволяет провести первичный и полностью вычислительный скрининг токсичности кандидатов, исключая излишние, трудоемкие эксперименты и позволяя быстро разрабатывать наноматериалы для биомедицинских целей. Для этого была собрана база данных по металл-, металл-оксидным и биметалл-оксидным наноматериалам (3087 уникальных образцов), оптимизированы модели машинного обучения и построена финальная модель с точностью Q2 = 0,86 и RMSE = 12,2%.

 

Публикации

1. Николай Широкий, Евгения Дин, Илья Петров, Юрий Серегин, Софья Сиротенко, Юлия Разливина, Никита Серов, Владимир Виноградов Quantitative Prediction of Inorganic Nanomaterial Cellular Toxicity via Machine Learning Small, 2207106 issue (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1002/smll.202207106

2. - В ИТМО разработали алгоритм, который может быстро предсказать токсичность наноматериалов для систем доставки лекарств ИТМО/news, - (год публикации - )

3. - Как роботы и искусственный интеллект помогают врачам НТВ, Anna V. Pozhitkova, Daniil V. Kladko, Denis A. Vinnik, Sergey V. Taskaev, and Vladimir V. Vinogradov. Reprogrammable Soft Swimmers for Minimally Invasive Thrombus Extraction. ACS Appl. Mater. Interfaces 2022, 14, 20, 23896–23908 (год публикации - )