КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 21-73-10212

НазваниеТиоцианат-содержащие протонные ионные жидкости тройного назначения в синтезе биологически активных N-гетероциклов

РуководительАндреев Иван Антонович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева" Министерства здравоохранения Российской Федерации, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2021 - 06.2024 

Конкурс№61 - Конкурс 2021 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словапротонные ионные жидкости, «зелёная химия», нуклеофильные реагенты, органические соли, (изо)тиоцианаты, амбидентная реакционная способность, малые циклы, азотистые гетероциклы, циклоприсоединение, (ре)циклизации, домино-реакции, электрохимическое C–H роданирование, физиологическая активность

Код ГРНТИ31.21.27; 31.21.17; 31.21.23


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Серьёзные вызовы, стоящие перед современным обществом в сфере здравоохранения, сопряжены с необходимостью формирования в нашей стране тонкого химического синтеза, химической промышленности, фармацевтической индустрии. В целях развития биомедицинских и фармацевтических технологий, чрезвычайно востребованной остаётся разработка эффективных синтетических методологий, которые должны отвечать следующим критериям: обеспечивать хемо-, регио- и стереоселективность реакции; быть удобными и безопасными для постановки и проведения эксперимента; соответствовать концепциям экономии атомов (“atom economy”), ресурсов и энергии (“sustainable chemistry”), «экологичности» (“green chemistry”). Поиск подходящих инструментов (новых реагентов, катализаторов, растворителей) для успешного осуществления этих целей представляет собой одну из наиболее актуальных задач органической химии. Данный Проект посвящён развитию сформулированной нами концепции (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, DOI: 10.1002/anie.202016593) применения в органическом синтезе протонных ионных жидкостей (ПИЖ) тройного назначения, выступающих согласованно в качестве регенерируемой реакционной среды, источника протона – кислоты Брёнстеда, инициирующей процесс, и реагента – источника нуклеофила. Объектом масштабного исследования станут тиоцианат-содержащие ПИЖ являющиеся стабильными синтетическими эквивалентами неустойчивой в чистом виде роданистоводородной кислоты. Яркими достоинствами таких протонных ионных жидкостей являются: а) их устойчивость; б) малое давление паров; в) уникальное сочетание высокой полярности и значительной липофильности; г) перспектива их использования в эквимолярных, а не избыточных количествах; д) возможность их регенерации и повторного применения, что обеспечивает минимальное загрязнение окружающей среды; е) снижение времени реакций, протекающих в более мягких по сравнению с «классическими» условиях и приводящих к высоким выходам продуктов. В результате выполнения Проекта планируется систематически изучить использование тиоцианат-содержащих протонных ионных жидкостей в органическом синтезе. В рамках концепции ПИЖ тройного назначения будут разработаны новые подходы к получению азагетероциклических соединений, основанные на целом спектре различных органических превращений: реакциях циклоприсоединения и аннелирования, раскрытия малых циклов (в первую очередь, активированных циклопропанов и диазиридинов), различных кислотно-инициируемых домино-процессах с вовлечением в них нуклеофильной составляющей ионной жидкости, а также на электроокислительном тиоцианировании С–Н связи в ароматических и гетероароматических системах. Таким образом, при реализации Проекта будут разработаны синтетические методологии: 1) отличающиеся высокой эффективностью и удобством проведения эксперимента; 2) построенные на использовании доступных реагентов и позволяющие избежать применения дорогостоящих катализаторов; 3) обладающие значительной гибкостью и масштабируемостью. Совокупность синтетических подходов обеспечит широкий охват классов азагетероциклических соединений, относящихся к привилегированным с точки зрения медицинской химии структурам, и позволит сформировать химические библиотеки, комплексное исследование физиологической активности которых поможет выявить перспективные лекарственные кандидаты, выступающие отправной точкой для создания новых фармакологических средств терапии социально значимых заболеваний.

Ожидаемые результаты
В результате выполнения Проекта будут разработаны методы получения различных классов азагетероциклических соединений, представители которых вызывают значительный интерес с точки зрения медицинской химии и фармакологии как потенциальные соединения-хиты и соединения-лидеры при поиске новых лекарственных средств. Разработанные методы будут основаны на использовании тиоцианат-содержащих протонных ионных жидкостей. Полученные результаты лягут в основу концептуально нового направления тонкого органического синтеза и органической электрохимии, посвящённого использованию протонных ионных жидкостей тройного назначения, которые выступают согласованно в качестве реакционной среды, кислоты Брёнстеда – инициатора соответствующей реакции, и реагента (источника нуклеофильного тиоцианат-иона или, после его электрохимического одноэлектронного окисления, электрофильного диродана). Иначе говоря, полученные результаты будут располагаться на переднем крае исследований в данной области в мире. Для каждого типа изученных реакций будут оптимизированы условия регенерации протонной ионной жидкости. Это позволит осуществлять синтез ценных органических соединений в условиях, обеспечивающих минимальное загрязнение окружающей среды. Следовательно, полученные результаты будут иметь высокий потенциал для внедрения в промышленность благодаря значительному снижению нагрузки химического производства на окружающую среду и положительному эффекту восприятия производств, основанных на подобных безотходных (малоотходных) технологиях в общественном сознании.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В ходе выполнения Проекта в 2021-2022 гг. были получены следующие результаты: 1. Синтезирован широкий ряд протонных ионных жидкостей (ПИЖ) с общей формулой BH+·SCN‒, образованных органическими основаниями и (изо)тиоциановой кислотой, в том числе ранее неизвестные ПИЖ, применение которых помогло решить поставленные в Проекте задачи. 2. Изучены физико-химические и электрохимические свойства синтезированных тиоцианат-содержащих ПИЖ. На основе полученных данных выявлены наиболее пригодные соединения для проведения каждого из запланированных органических превращений в рамках концепции 3-в-1, согласно которой ПИЖ выступают согласованно в качестве растворителя, кислотного инициатора реакции или фонового электролита, реагента – источника нуклеофильного тиоцианат-иона или электрофильных роданирующих агентов. 3. Разработан метод селективного осуществления реакций нуклеофильного раскрытия разнообразных донорно–акцепторных циклопропанов атомом серы амбидентного тиоцианат-иона в среде тиоцианат-содержащих протонных ионных жидкостей. Продемонстрирована широкая сфера применимости предложенного метода. С учётом данных, полученных ранее и в ходе работы над этой частью проекта, предложен механизм нуклеофильного раскрытия Д–А циклопропанов тиоцианат-ионом. 4. Изучено взаимодействие широкой серии 2-(2-гидроксиарил)циклопропилкетонов и 2-гидрокси-/2-аминобензгидролов с тиоцианат-содержащими протонными ионными жидкостями, приводящее к образованию 3,4-дигидро-2H-[1,3]бензоксазин- и -хиназолин-2-тионов. В случае бензгидриловых спиртов условия проведения процесса и выделения продуктов оптимизированы таким образом, что разработанное превращение соответствует принципам «зелёной» химии. 5. Исследована возможность применения тиоцианат-содержащих ПИЖ в рамках телескопического синтеза. Реакция (3+2)-циклоприсоединения алкилтиоцианатов, генерируемых in situ, с суррогатом азотистоводородной кислоты приводила к 5-(алкилтио)-1H-тетразолам. По результатам исследований отправлена в печать одна работа. 6. В отчётном году проведена первичная отработка условий электроокислительного (анодного) тиоцианирования С-Н-связи ароматических и гетероароматических систем с участием ПИЖ. Методами циклической вольтамперометрии и препаративного электролиза изучена реакционная способность электрогененированных интермедиатов процесса (тиоцианат-радикала и диродана), что позволило реализовать первые примеры эффективного (выход до 90%) электросинтеза арилтиоцианатов. Разрабатываемые в ходе проекта превращения позволяют осуществлять синтез ценных органических соединений в условиях, обеспечивающих минимальное загрязнение окружающей среды. Полученные результаты имеют высокий потенциал для внедрения в промышленность благодаря значительному снижению нагрузки химического производства на окружающую среду.

 

Публикации

1. Андреев И.А., Ратманова Н.К., Иванова О.А., Трушков И.В. Тиоцианат-содержащие протонные ионные жидкости: растворители, катализаторы и реагенты IX молодежная конференция ИОХ РАН, посвященная 160-летию со дня рождения академика Н.Д. Зелинского. Сборник тезисов докладов., с. 11 (год публикации - 2021)

2. Андреев И.А., Ратманова Н.К., Щербинин В.А., Учускин М.Г., Иванова О.А., Верц Д.Б., Трушков И.В. Synthesis of N,S-containing compounds using (iso)thiocyanic acid surrogates V Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2021). Сборник тезисов., PR-49 (год публикации - 2021)

3. Ратманова Н.К., Андреев И.А., Моллаев М.Д., Иванова О.А., Трушков И.В. Синтез и биологическая активность аналогов иммуностимулирующего препарата плериксафор IX молодежная конференция ИОХ РАН, посвященная 160-летию со дня рождения академика Н.Д. Зелинского. Сборник тезисов докладов., с. 233 (год публикации - 2021)

4. - Изобретение молодых ученых Москвы поможет приблизить химическое производство к экологическим стандартам Радио Sputnik (подкаст "Кот учёный"), Подробности, внутри подкаста о медицинской геологии и экологии: https://music.yandex.ru/album/18408233/track/104152779 (год публикации - )


Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В ходе выполнения Проекта в 2022–2023 гг. были получены следующие результаты: 1. Разработан метод селективного осуществления реакций нуклеофильного раскрытия донорно–акцепторных (ДА) циклопропанов, содержащих остаток 1,3-индандиона в качестве акцептора, в среде тиоцианат-содержащих протонных ионных жидкостей (ПИЖ). Показано, что хемоселективностью процесса можно управлять варьированием природы как ПИЖ, так и исходного субстрата. С учётом данных, полученных ранее и в ходе работы над этой частью проекта, предложен механизм нуклеофильного раскрытия таких кето-содержащих ДА циклопропанов тиоцианат-ионом. По результатам исследований одна работа отправлена в печать, ещё одна принята к опубликованию. 2. Изучена возможность получения аналогов индольных алкалоидов. Показано, что 4-индолил-замещённые циклопропаны или арил(4-индолил)метанолы не пригодны для синтеза целевых трициклических производных в среде тиоцианат-содержащих ПИЖ, предположительно, вследствие преобладающего в исследованных условиях процесса димеризации. 3. Разработана оригинальная домино-реакция с участием 4,5-дигидрокси-1,3-диалкил-4,5-диарилимидазолидин-2-(ти)онов, способных выступать в качестве многоцентровых реагентов. Показано, что субстраты такого типа при нагревании в среде тиоцианат-содержащих ПИЖ образуют бициклические полигетероатомные системы. Применение «тонкой настройки» свойств ПИЖ и условий проведения процесса позволяет осуществить данные реакции хемодивергентным образом и с высокими выходами получить продукты как кинетического, так и термодинамического контроля. Условия проведения процесса и выделения продуктов оптимизированы таким образом, что разработанная синтетическая методология соответствует принципам «зелёной» химии, а получаемые бициклические производные не требуют дополнительной очистки. 4. Разработан оригинальный эффективный «безметальный» подход к электроокислительному С–Н-тиоцианированию аренов – производных амино-, гидрокси- и алкоксибензола, в гальваностатическом режиме в среде доступной тиоцианат-содержащей ПИЖ. С выходом до 88% получена серия (15) целевых соединений (часть – впервые), включая арилтиоцианаты и 2 аминобензотиазолы. Часть полученных продуктов интересна с практической точки зрения. В частности, один из аминобензотиазолов является действующим началом препарата для лечения бокового амиотрофического склероза. Кроме того, один из 4-тиоцианатоанилинов является эффективным прекурсором препаратов, используемых в ветеринарии как антигельминтные средства, а ещё три обладают противогрибковой активностью, сопоставимой с противогрибковым препаратом флуконазол. 5. Проведён скрининг синтезированной нами в ходе работы над Проектом малой библиотеки соединений – аналогов лекарственного средства плериксафор, применяемого при трансплантации стволовых клеток. Выявлено соединение-хит – производное тетразола, которое может выступать отправной точкой для создания новых низкомолекулярных лекарственных препаратов для мобилизации стволовых клеток и нейтрофилов. По результатам исследований одна работа отправлена в печать, ещё одна опубликована. 6. Показано, что тиоцианат тиазолия может быть использован в качестве прекурсора для получения соответствующего пентаиодида. Уникальное кристаллическое и электронное строение нового соединения изучено совокупностью физико-химических методов анализа, доказавших его полупроводниковые свойства. По результатам исследований опубликована одна работа. Благодаря возможности повторного использования протонных ионных жидкостей, разрабатываемые в ходе выполнения проекта превращения позволяют синтезировать ценные продукты в условиях, обеспечивающих минимальное загрязнение окружающей среды. Полученные результаты имеют высокий потенциал для использования в промышленности, поскольку обеспечат значительное снижение нагрузки химического производства на окружающую среду.

 

Публикации

1. Андреев И.А., Бойченко М.А., Ратманова Н.К., Иванова О.А., Левина И.И., Хрусталев В.Н., Седов И.А., Трушков И.В. 4-(Dimethylamino)Pyridinium Azide in Protic Ionic Liquid Media as a Stable Equivalent of Hydrazoic Acid Advanced Synthesis & Catalysis, 364, 14, 2403–2415 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1002/adsc.202200486

2. Ратманова Н.К., Андреев И.А., Моллаев М.Д., Ларин С.С., Иванова О.А., Трушков И.В. Поиск новых аналогов иммуностимулирующего препарата плериксафор Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 22, 2 прил. 1, 67 (год публикации - 2023)

3. Шестимерова Т.А., Андреев И.А, Ратманова Н.К., Трушков И.В., Кузнецов А.Н., Шевельков А.В. Crystal and electronic structure of thiazolium pentaiodide: an experimental and theoretical study of covalent and non-covalent bonds Structural Chemistry, s11224-022-02097-6 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1007/s11224-022-02097-6

4. Андреев И.А., Ратманова Н.К. Синтез 3-спиро-аннелированных пирролидин-2-тионов Chemistry of Heterocyclic Compounds, 59, 8, 540–542 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1007/s10593-023-03230-x

5. Андреев И.А., Ратманова Н.К., Иванова О.А., Трушков И.В. Тиоцианат-содержащие протонные ионные жидкости тройного назначения как суррогаты (изо)тиоциановой кислоты Химия и химическая технология в XXI веке. Материалы XXIII Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых имени выдающихся химиков Л.П. Кулёва и Н.М. Кижнера., 1, 198-199 (год публикации - 2022)

6. Андреев И.А., Ратманова Н.К., Иванова О.А., Трушков И.В. Thiocyanate-containing triple-role protic ionic liquids as surrogates of (iso)thiocyanic acid Успехи синтеза и комплексообразования. Сборник тезисов шестой Международной научной конференции., 73 (год публикации - 2022)

7. Ратманова Н.К., Андреев И.А., Бойченко М.А., Иванова О.А., Трушков И.В. 4-(Dimethylamino)pyridinium azide as a convenient source of hydrazoic acid Успехи синтеза и комплексообразования. Сборник тезисов шестой Международной научной конференции., 233 (год публикации - 2022)

8. Ратманова Н.К., Андреев И.А., Моллаев М.Д., Иванова О.А., Трушков И.В. Поиск новых антагонистов хемокинового рецептора CXCR4 Химия и химическая технология в XXI веке. Материалы XXIII Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых имени выдающихся химиков Л.П. Кулёва и Н.М. Кижнера., 1, 442-443 (год публикации - 2022)

9. - Ученые нашли новый источник алкилазидов, применяемых для лечения заболеваний от рака до бессонницы Пресс-центр Министерства науки и высшего образования РФ, 22 августа 2022 г. (год публикации - )


Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В ходе выполнения Проекта в 2023–2024 гг. были получены следующие результаты: 1. Расширена область применения концепции протонных ионных жидкостей тройного (ПИЖ) назначения на примере превращений α-аминокислот. Получена серия 2-тиогидантоинов; выделение продуктов осуществлялось согласно концепции «просто добавь воды». β-аминокислоты оказались не пригодны для трансформации в 2-тиоксопиримидин-4-оны в аналогичных условиях. 2. Исследованы реакции нуклеофильного раскрытия диазиридинов в среде тиоцианат-содержащих протонных ионных жидкостей. Показано, что применение более осно́вных ПИЖ на примере электронообогащённых субстратов позволяет получить нестандартные продукты S-атаки с низким выходом. В качестве «раскрытой» формы диазиридинов в реакциях с тиоцианат-содержащими ПИЖ были использованы гидразоны; искомые триазолидин-3-тионы образовывались в «клик-режиме», а выделение продуктов осуществлялось простой обработкой реакционной смеси водой. 3. Изучена возможность превращения N-арил-3-гидроксиизоиндолин-1-онов – прекурсоров N-ацилиминиевых катионов – в соответствующие продукты (4+2)-аннелирования в среде тиоцианат-содержащих ПИЖ тройного назначения. Требуемые тетрациклические аддукты были получены лишь в следовых количествах. 4. Разработана оригинальная домино-реакция с участием 5-гидрокси-4,5-диарил-1,5-дигидро-2H-имидазол-2-(ти)онов, которые при нагревании в среде тиоцианат-содержащих ПИЖ образуют бициклические полигетероатомные системы. Применение «тонкой настройки» условий проведения процесса, в первую очередь строгого контроля температуры реакции, является первым примером переключения хемоселективности реакции в среде ПИЖ, позволяющим осуществить с высокими выходами хемодивергентный синтез имидазооксазолтионов и имидазотиазолонов – продуктов кинетического и термодинамического контроля. Кроме того, разработанные превращения были успешно масштабированы, а выделение продуктов осуществлялось наиболее эффективным образом согласно концепции «просто добавь воды»: обработка реакционной смеси дистиллированной водой позволила высадить продукты и после фильтрования получить их в чистом виде без дополнительной очистки. С учётом данных, полученных ранее и в ходе работы над этой частью Проекта, предложен механизм получения обоих типов продуктов, а также ранее неизвестной перегруппировки имидазооксазолтионов в имидазотиазолоны. По результатам исследований в рамках данного этапа выполнения Проекта принята к опубликованию статья в журнале Q1. 5. Реализовано «безметальное» электроокислительное тиоцианирование С–Н-связей производных индола, пиррола и пиразола в гальваностатическом режиме в среде доступной ПИЖ в стеклоуглеродной ячейке. С выходом до 67% получена серия (16) целевых соединений (из них 6 – впервые), включая дитиоцианато-производные 7-метоксиндола и 1-метилпиррола. Последний обладает выраженной антибактериальной (в отношении E. coli ATCC 25922 и S. aureus ATCC 29213) и противогрибковой (в отношении C. albicans ATCC 10231 и A. niger 37a) активностью, сопоставимой с препаратами хлорамфеникол, ципрофлоксацин, гентамицина сульфат, амфотерицин Б и флуконазол. 6. Проведён биоскрининг синтезированных нами в ходе работы над Проектом представителей различных классов азотсодержащих гетероциклов на противоопухолевую активность в культурах опухолевых клеток человека. Выявлены 2 соединения-хита – производные бензоксазин-2-тиона и имидазо[4,5-d]оксазола, которые могут выступать отправной точкой для создания новых низкомолекулярных лекарственных препаратов для лечения нейробластомы SH-SY5Y, гепатоцеллюлярной карциномы HepG2 и уротелиальной карциномы Т24. Разработанные синтетические методы не только позволяют синтезировать ценные полупродукты и обеспечивают выход к фармактивным соединениям, но и соответствуют принципам «зелёной» химии, что делает их привлекательными для внедрения в промышленное производство в целях развития экологически безопасных технологий производств, не наносящих вред здоровью человека.

 

Публикации

1. Ратманова Н.К., Андреев И.А., Щербинин В.А., Иванова О.А., Левина И.И., Хрусталев В.Н., Трушков И.В. Triple-role of thiocyanate-containing protic ionic liquids in chemodivergent ring-opening of 1,3-indanedione-derived donor–acceptor cyclopropanes Journal of Molecular Liquids, 385, 122401 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1016/j.molliq.2023.122401

2. Ратманова Н.К., Ермолаев В.П., Баранов В.В., Левина И.И., Миняев М.Е., Иванова О.А., Кравченко А.Н., Трушков И.В., Андреев И.А. Triple-purpose thiocyanate-containing protic ionic liquids: chemodivergent transformations of dihydroimidazolones to imidazo[4,5 d]oxazolethiones and imidazo[4,5-d]thiazolones Journal of Molecular Liquids, - (год публикации - 2024)

3. Андреев И.А., Ратманова Н.К., Иванова О.А., Трушков И.В. Triple-role protic ionic liquids as an emerging tool in organic synthesis Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов (MOSM 2023): сборник тезисов VII Международной конференции, 54 (год публикации - 2023)

4. Андреев И.А., Ратманова Н.К., Трушков И.В. Тройная роль протонных ионных жидкостей, содержащих тиоцианат-ион: растворители, катализаторы, реагенты Международная конференция по химии «Байкальские чтения-2023», посвященная 65-летию Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН и 85-летию академика Бориса Александровича Трофимова: Сборник тезисов докладов, 45 (год публикации - 2023)

5. Андреев И.А., Ратманова Н.К., Трушков И.В. Протонные ионные жидкости: растворители, катализаторы, реагенты Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии. VII Всероссийская научная молодёжная школа-конференция: сборник тезисов докладов, 25 (год публикации - 2023)

6. Ратманова Н.К., Андреев И.А., Щербинин В.А., Иванова О.А., Трушков И.В. Thiocyanate-containing protic ionic liquids in ring-opening of 1,3-indanedione-derived donor–acceptor cyclopropanes Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов (MOSM 2023): сборник тезисов VII Международной конференции, 221 (год публикации - 2023)


Возможность практического использования результатов
Результаты, полученные в ходе выполнения Проекта, могут представлять интерес для фармацевтической промышленности в целях: 1. Разработки методов синтеза на основе реакций, протекающих в многоцелевых протонных ионных жидкостях, удовлетворяющих экологическим стандартам, и приводящих к потенциальным противоопухолевым и иммуностимулирующим, противогрибковым и антибактериальным лекарственным средствам широкого спектра действия. 2. Внедрения в производство новых патентно чистых методов синтеза активной фармацевтической субстанции препарата Рилузол, применяемого для лечения бокового амиотрофического склероза. 3. Синтеза удобных прекурсоров антигельминтных препаратов альбендазол и фенбендазол.