КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 21-73-20095

НазваниеПуш-пульные строительные блоки: донорно-акцепторные малые циклы в синтезе биологически активных соединений

РуководительИванова Ольга Александровна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова», г Москва

Годы выполнения при поддержке РНФ 2021 - 2024 

КонкурсКонкурс 2021 года по мероприятию «Проведение исследований на базе существующей научной инфраструктуры мирового уровня» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Объект инфраструктуры Центр коллективного пользования научным оборудованием «Новые материалы и ресурсосберегающие технологии»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словадонорно-акцепторные циклопропаны, азиридины, пирроло[2,1-a]изохинолиновые алкалоиды, эрго-алкалоиды, колхициноиды, амины, гидразины, нуклеофильное присоединение, домино-реакции, гетероциклические соединения, антираковая активность, антибактериальная активность

Код ГРНТИ31.21.01


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
В рамках работ по проекту планируется разработать новые эффективные методы получения биологически активных соединений, используя в качестве субстратов донорно-акцепторные малые циклы. Эти пуш-пульные соединения находятся на пике своей востребованности в построении самых разных молекулярных скелетов благодаря целому спектру достоинств: простым и удобным методам синтеза, обеспечивающим модулярный характер сборки и варьирование донорных и акцепторных заместителей; наличию в их структуре нескольких функциональных групп, предопределяющих широкий спектр реакционной способности и возможности постмодификации; легкой активации процессов с их участием с высоким уровнем контроля хемо-, регио- и стереоселективности. Способность этих донорно-акцепторных систем участвовать как двух-, трех-, четырех-атомная компонента в реакциях циклоприсоединения, аннелирования, раскрытия цикла, в том числе 1,3-дифункционализации, в различных рециклизациях и сложных домино-процессах делает эти соединения удобными синтетическими строительными блоками для получения разнообразных ациклических и циклических продуктов, включая сложные полициклические гетероциклические соединения. Кроме того, использование арсенала современного катализа, в том числе асимметрического, в отношении этих субстратов, обладающих многими реакционными центрами, в условиях широкого варьирования заместителей помогает разрабатывать разветвленные синтетические схемы в рамках концепций, ориентированных на синтез разнообразных структур («diversity-oriented synthesis, DOS») и соединений, близких по структуре известным лекарственным средствам («biology-oriented syntheses, BIOS»). В рамках проекта планируется выполнить исследования, включающие в себя: 1) поиск оригинальных методов синтеза полифункционализированных карбо- и гетероциклических соединений на основе новых реакций донорно-акцепторных малых циклов; 2) применение разработанных методов в синтезе физиологически активных соединений, в том числе в полном или формально полном синтезе природных соединений и синтетических лекарств, а также их структурных аналогов; 3) изучение физиологической активности полученных соединений. Актуальность тематики проекта обусловлена социальными запросами в разработке эффективных препаратов для лечения онкологических и бактериальных заболеваний, а также других лекарственных средств с различным спектром действия. В ходе проекта запланирована: 1) разработка новых реакций нуклеофильного раскрытия малых циклов (аминами, гидразинами), их циклоприсоединения, аннелирования с непредельными соединениями; 2) исследование целого ряда оригинальных домино-процессов, в том числе рециклизаций с участием «внутренних» прединсталированных реакционных центров этих полифункциональных субстратов; 3) разработка синтетических последовательностей, нацеленных на получение природных и синтетических физиологически активных веществ, в частности, пирроло[2,1-a]изохинолиновых алкалоидов, алкалоидов эритринового ряда, колхициноидов, синтетических аналогов эрго-алкалоидов и др.

Ожидаемые результаты
Для ответа на вызовы и запросы современной действительности медицине, ветеринарии, биохимии, фармацевтической промышленности необходимо опираться на развитый инструментарий тонкого органического синтеза, а именно на эффективные методы получения как известных, так и новых биологически активных соединений. При этом основными критериями эффективности методов синтеза являются: высокая хемо-, регио- и стереоселективность; удобство, простота и безопасность в работе; экономия атомов, ресурсов и энергии; безопасность для экологии. Удовлетворение этим требованиям имеет огромную практическую ценность для получения различных продуктов тонкого органического синтеза и обеспечивает заметный прогресс в разработке лекарственных средств. В результате выполнения данного проекта будут разработаны новые эффективные методы получения биоактивных природных соединений и их синтетических аналогов, а также ранее неизвестных полициклических соединений, содержащих известные фармакофорные фрагменты. А именно, на основе химии донорно-акцепторных малых циклов будет: 1) предложен новый подход к формированию скелетов пирроло[2,1-a]изохинолина и тетрагидро-1H-индоло[7a,1-a]изохинолина, входящих в состав таких алкалоидов, как криспин А, троллин, мескатолам, эритривин и др.; 2) разработаны синтетические схемы, ведущие к структурным аналогам эргоалкалоидов; 3) предложен простой метод синтеза полиоксигенированных дигидропирроло[1,2-f]фенантридин-3(2H)-онов и тетрагидродибензо[c,e]пирроло[1,2-a]азепинов как синтетических аналогов колхициновых алкалоидов; 4) разработаны удобные методы синтеза целого ряда гетероциклических соединений, представляющих значительный интерес для медицинской химии и фармации благодаря своим биоактивным свойствам: циклопропа[c]хинолинов, 5-арил-1-бензилпирролидонов, 1-аминопирролидин-2-онов, 1-арилпергидропиридазин-3-онов, 4,5-дигидро-1Н-пиразолов, пиразолов, дигидро- и тетрагидроиндено[1,2-c]пиридазин-5-онов, 2,3-дигидробензо[b]фуранов, 1,2-дигидронафталинов и др. В ходе работ по проекту будут синтезированы соединения, проявляющие различные типы биологической активности; по результатам исследований биоактивности (антираковой, антибактериальной и др.) будут выявлены соединения-лидеры, для которых будет проведена оптимизация структуры и дальнейшие исследования активности. Таким образом, работы по проекту будут носить комплексный характер, сочетая фундаментальное поисковое исследование по разработке эффективных препаративных, в том числе асимметрических, методов синтеза гетероциклических соединений, направленный синтез биоактивных соединений и исследование активности полученных веществ, тем самым соответствуя высокому мировому уровню исследований в современной органической и медицинской химии.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В ходе первого этапа проекта были разработаны новые эффективные методы получения различных биологически активных соединений, используя в качестве субстратов донорно-акцепторные циклопропаны. Феномен популярности этих активированных малых циклов в тонком органическом синтезе связан с целым спектром их достоинств. Такими достоинствами являются: простые и удобные методы синтеза, обеспечивающие модульный характер сборки и варьирование донорных и акцепторных заместителей; наличие в их структуре нескольких функциональных групп, предопределяющих широкий спектр реакционной способности и возможности постмодификации; легкая активация процессов с их участием с высоким уровнем контроля хемо-, регио- и стереоселективности и удивительное многообразие реакционной способности. Широкие возможности участия донорно-акцепторных циклопропанов в различных рециклизациях и сложных домино-процессах делают эти соединения удобными синтетическими строительными блоками для получения разнообразных карбо- и гетероциклических, в том числе сложных полициклических, соединений. В рамках первого года проекта выполнены исследования, включающие в себя: 1) поиск оригинальных методов синтеза полифункционализированных карбо- и гетероциклических соединений на основе новых реакций донорно-акцепторных малых циклов; 2) применение разработанных методов в синтезе физиологически активных соединений, в том числе в синтезе природных соединений, а также их структурных аналогов; 3) изучение физиологической активности полученных соединений. Актуальность тематики проекта обусловлена социальными запросами в разработке эффективных препаратов для лечения онкологических и бактериальных заболеваний, а также других лекарственных средств с различным спектром действия. Реакции донорно-акцепторных циклопропанов с азотсодержащими нуклеофилами являются важным инструментом в поиске простых путей синтеза разнообразных азагетероциклов, в том числе биологически значимых соединений. На данном этапе проекта изучалось взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с широким спектром первичных аминов и гидразинов, в результате разработаны методы синтеза замещенных циклопропанкарбоксамидов, γ-пирролидонов, 1,12b-дигидропирроло[1,2-f]фенантридин-3(2H)-онов. Разработаны синтетические схемы, ведущие к структурным аналогам природных и синтетических физиологически активных веществ, в частности, пирроло[2,1-a]изохинолиновых алкалоидов и колхициноидов. Другое направление текущих исследований по проекту связано с использованием таких исходных циклопропанов, в которых электронодонорная группа содержат дополнительные реакционные центры. В этой части работы разработаны подходы к синтезу замещенных 2-[(гет)арилметил]циклопропанов, бензаннелированных 2,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов, 2,3-дигидробензофуранов, производных 1,2-дигидронафталина, 1,4-диметанобензо[c]оксепинов, структурный фрагмент которых встречается в широком классе биологически активных соединений, тетрагидроиндено[1,2-c]пиран-5(1H)-онов.

 

Публикации

1. Анисович К.В., Рыбаков В.Б., Трушков И.В., Иванова О.А. Reactions of donor-acceptor cyclopropane with hydrazines: synthesis of 5- and 6-membered azaheterocycles St. Petersburg University, Book of Abstracts XII International Conference on Chemistry for Young Scientists «Mendeleev 2021», p. 506 (год публикации - 2021).

2. Иванова О.А., Чагаровский А.О., Андреев И.А., Трушков И.В. Донорно-акцепторные циклопропаны в синтезе карбо- и гетероциклов Москва: ИНЭОС РАН, Сборник тезисов «Открытый конкурс-конференция научно-исследовательских работ по химии элементоорганических соединений и полимеров» «ИНЭОС OPEN CUP» 17–20 мая 2021 года, с. 21-24. (год публикации - 2021).

3. Иванова О.А., Чагаровский А.О., Жохов С.С., Андреев И.А., Ратманова Н.К., Рыбаков В.Б., Трушков И.В. Донорно-акцепторные циклопропаны: реакции изомеризации, димеризации и расширения цикла Москва, Сборник тезисов КOST 2021 Всероссийский конгресс по химии гетероциклических соединений 12.10.2021-16.10.2021 Сочи, с. 103 (год публикации - 2021).

4. Плодухин А.Ю., Вартанова А.Е., Трушков И.В., Иванова О. А. Взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с аминами: синтез производных карбамоилциклопропанов, 2-аминофуранов, γ-пирролидонов, γ-аминомасляной кислоты и тетрагидробенз[b]азепинов ООО "МАКС Пресс" (Москва), Сборник «Материалы Международного молодежного научного форума «Ломоносов-2021»» / Отв. ред. И.А. Алешковский, А.В. Андриянов, Е.А. Антипов, Е.И. Зимакова. [Электронный ресурс], с. 682 (год публикации - 2021).

5. Фадеев А.А., Макаров А.С. , Иванова О.А., Учускин М.Г., Трушков И.В. The extended Corey-Chaykovsky reactions: transformation of 2-hydroxychalcones to benzannulated 2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octanes and 2,3-dihydrobenzofurans Royal Society of Chemistry, - (год публикации - 2021).

6. Шорохов В. В., Трушков И. В., Иванова О. А. Донорно-акцепторные циклопропаны в синтезе производных 1,2-дигидронафталина МИИ (Москва), сборник IX Молодежной конференции ИОХ РАН, посвященной 160-летию со дня рождения академика Н.Д. Зелинского (год публикации - 2021).

7. Шорохов В.В., Трушков И.В., Иванова О.А. Новый метод синтеза производных 1,2-дигидронафталина М.: МАКС Пресс, Материалы Международного молодежного научного форума «Ломоносов-2021» / Отв. ред. И.А. Алешковский, А.В. Андриянов, Е.А. Антипов, Е.И. Зимакова. [Электронный ресурс], с. 766 (год публикации - 2021).

8. Шорохов В.В., Трушков И.В., Иванова О.А. Новый метод синтеза производных 1,2-дигидронафталина МГУ им Ломоносова, Москва, Сборник тезисов WSOC 2021. Марковниковские чтения. Органическая химия: от Марковникова да наших дней, с.90 (год публикации - 2021).