Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В ходе первого этапа проекта были разработаны новые эффективные методы получения различных биологически активных соединений, используя в качестве субстратов донорно-акцепторные циклопропаны. Феномен популярности этих активированных малых циклов в тонком органическом синтезе связан с целым спектром их достоинств. Такими достоинствами являются: простые и удобные методы синтеза, обеспечивающие модульный характер сборки и варьирование донорных и акцепторных заместителей; наличие в их структуре нескольких функциональных групп, предопределяющих широкий спектр реакционной способности и возможности постмодификации; легкая активация процессов с их участием с высоким уровнем контроля хемо-, регио- и стереоселективности и удивительное многообразие реакционной способности. Широкие возможности участия донорно-акцепторных циклопропанов в различных рециклизациях и сложных домино-процессах делают эти соединения удобными синтетическими строительными блоками для получения разнообразных карбо- и гетероциклических, в том числе сложных полициклических, соединений. В рамках первого года проекта выполнены исследования, включающие в себя: 1) поиск оригинальных методов синтеза полифункционализированных карбо- и гетероциклических соединений на основе новых реакций донорно-акцепторных малых циклов; 2) применение разработанных методов в синтезе физиологически активных соединений, в том числе в синтезе природных соединений, а также их структурных аналогов; 3) изучение физиологической активности полученных соединений. Актуальность тематики проекта обусловлена социальными запросами в разработке эффективных препаратов для лечения онкологических и бактериальных заболеваний, а также других лекарственных средств с различным спектром действия. Реакции донорно-акцепторных циклопропанов с азотсодержащими нуклеофилами являются важным инструментом в поиске простых путей синтеза разнообразных азагетероциклов, в том числе биологически значимых соединений. На данном этапе проекта изучалось взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с широким спектром первичных аминов и гидразинов, в результате разработаны методы синтеза замещенных циклопропанкарбоксамидов, γ-пирролидонов, 1,12b-дигидропирроло[1,2-f]фенантридин-3(2H)-онов. Разработаны синтетические схемы, ведущие к структурным аналогам природных и синтетических физиологически активных веществ, в частности, пирроло[2,1-a]изохинолиновых алкалоидов и колхициноидов. Другое направление текущих исследований по проекту связано с использованием таких исходных циклопропанов, в которых электронодонорная группа содержат дополнительные реакционные центры. В этой части работы разработаны подходы к синтезу замещенных 2-[(гет)арилметил]циклопропанов, бензаннелированных 2,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов, 2,3-дигидробензофуранов, производных 1,2-дигидронафталина, 1,4-диметанобензо[c]оксепинов, структурный фрагмент которых встречается в широком классе биологически активных соединений, тетрагидроиндено[1,2-c]пиран-5(1H)-онов.

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В ходе второго этапа проекта были разработаны новые эффективные методы получения различных биологически активных соединений, используя в качестве субстратов донорно-акцепторные циклопропаны. Широкие возможности участия донорно-акцепторных циклопропанов в сложных домино-процессах, различных рециклизациях делают эти соединения удобными синтетическими строительными блоками для получения разнообразных карбо- и гетероциклических, в том числе сложных полициклических соединений. В рамках второго года проекта выполнены исследования, включающие в себя: 1) поиск оригинальных методов синтеза полифункционализированных карбо- и гетероциклических соединений на основе новых реакций донорно-акцепторных циклопропанов; 2) применение разработанных методов в синтезе физиологически активных соединений, в том числе в синтезе природных соединений, а также их структурных аналогов; 3) изучение физиологической активности полученных соединений. Реакции донорно-акцепторных циклопропанов с азотсодержащими нуклеофилами являются важным инструментом в поиске простых путей синтеза разнообразных азагетероциклов, в том числе биологически активных соединений. На данном этапе проекта изучалось взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с широким спектром первичных аминов и гидразинов, в результате разработаны методы синтеза целого круга гетероциклов. На основе рециклизации NH- и N-алкилкарбамоил донорно-акцепторных циклопропанов предложены подходы к синтезу производных γ-пирролидонов, 2-амино-4,5-дигидрофуранов и 2-аминофуранов. Разработаны синтетические схемы, ведущие к структурным аналогам природных и синтетических физиологически активных веществ. В частности, предложен короткий способ формирования скелета биоактивных пирроло[2,1-a]изохинолиновых алкалоидов или их синтетических аналогов. Ключевой стадией этого процесса является катализируемая кислотами Льюиса реакция раскрытия донорно-акцепторных циклопропанов первичными аминами, приводящая к синтезу пирролидин-2-онов. Последующая циклизация за счет ацилирования по реакции Фриделя–Крафтса с участием заместителя при атоме N(1) и нуклеофильного ароматического заместителя при атоме С(5) пиролидона приводит к образованию целевого трициклического скелета. В рамках работы над проектом был реализован формальный синтез (±)-криспина А, гармицина, (±)-троллина. На основе взаимодействия донорно-акцепторных циклопропанов с гидразинами разработаны методы синтеза замещенных гексагидропиридазин-3-онов и N-аминопирролидин-2-онов. Кроме этого, изучена возможность проведения данной реакции в энантиоселективном варианте с помощью коммерчески доступных лигандов BOX, PyBOX и других описанных каталитических систем. На данный момент в синтезе гексагидропиридазин-3-онов лучшее достигнутое значение энантиомерного избытка - 33%. Другое направление текущих исследований по проекту связано с использованием таких исходных циклопропанов, в которых электронодонорная группа содержит дополнительные реакционные центры. В этой части работы разработаны подходы к синтезу замещенных 2-[(гет)арилметил]циклопропанов, изоиндолинов, бензо[b]пирролизидинонов, 2,3-дигидробензо[b]фуранов. И наконец, нами была синтезирована большая серия замещенных пирролидин-2-онов, в том числе ранее неописанных соединений, которая была передана для тестирования биологической активности. Эта серия, включающая колхицин-подобные соединения, была использована в качестве модельной при разработке нового экспресс-метода для быстрой идентификации соединений, способных к эффективному связыванию с сайтом колхицина. Одно соединение из серии было идентифицировано как ингибитор полимеризации/деполимеризации тубулина и новый фармакафор, дальнейшая модификация которого может привести к обнаружению эффективных противораковых средств с необычной структурой.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В ходе третьего этапа проекта в рамках развития химии активированных малых циклов – донорно-акцепторных циклопропанов – были предложены новые эффективные подходы к получению различных биологически активных соединений. Основной акцент на данном этапе работ был сделан на разработке реакций циклопропанов, обладающих множественными реакционными центрами, с полифункциональными нуклеофильными реагентами. В течение отчетного периода исследования проводились по следующим направлениям: 1) дизайн и разработка оригинальных методов синтеза карбо- и гетероциклических соединений на основе новых реакций с участием донорно-акцепторных циклопропанов как многоцентровых субстратов; 2) использование найденных методов в синтезе природных биоактивных соединений, а также их структурных аналогов; 3) изучение физиологической активности полученных соединений. На данном этапе были продолжены наши исследования по разработке простых путей синтеза разнообразных азагетероциклов, в том числе биологически активных соединений, на основе реакций раскрытия донорно-акцепторных циклопропанов азотсодержащими нуклеофилами. Широкий круг первичных аминов и гидразинов был изучен в реакциях с донорно-акцепторными циклопропанами, в результате разработаны методы синтеза различных гетероциклических соединений. В рамках разработки методов синтеза пирроло[2,1-a]изохинолиновых алкалоидов и структурно близких им соединений был предложен подход к формированию тетрациклического скелета (±)-гармицина, проявляющего антилейшманиозную активность, и получен ряд его производных. На основе изучения реакций расширения цикла циклопропанкарбоксамидов предложена дивергентная схема синтеза замещенных γ-пирролидонов, 2-амино-4,5-дигидрофуранов и 2-аминофуранов. Найдено, что хемоселективность реакций расширения цикла циклопропанкарбоксамидов контролируется выбором донорной группы в исходном донорно-акцепторном циклопропане. Найдено, что взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с такими гидразинами, как гидразин гидрат и 1,1-дизамещенные гидразины, приводит к получению 1-аминопирролидин-2-онов с исключительной хемоселективностью. Разработан метод синтеза мезоионных соединений - пиридазин-1-иум-3-олатов на основе реакции окисления гексагидропиридазин-3-онов, полученных при взаимодействии 2-арилциклопропан-1,1-диэфиров с монозамещенными гидразинами. В ходе выполнения проекта была разработана новая версия расширенной реакции Кори-Чайковского, открывающая путь к синтезу (гет)арилметил-замещенных циклопропанов. В качестве субстратов в изучаемых процессах были использованы синтетически доступные 2-(4-гидроксибензилиден)малонаты, обладающие различными заместителями в ароматическом кольце. Серия из 22 синтезированных нами соединений, состоящая из 1,5-замещенных пирролидин-2-онов и 5-арилзамещенных тетрагидропирроло[1,2-a]хинолинонов, была протестирована на способность ингибирования процессов полимеризации/ деполимеризации тубулина. В результате исследования было обнаружено, что несколько соединений способны связываться с колхициновым сайтом тубулина и таким образом ингибировать важный для деления клеток процесс образования микротрубочек.