Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Первый год проекта посвящен разработке дизайна полимерного транскатетерного протеза митрального клапана (TMVR), выбору и исследованию нанокомпозита, используемого в качестве основы створчатого аппарата, а также созданию алгоритма автоматизированного дизайна створчатого аппарата на основе методов машинного обучения и метода конечных элементов. В качестве материала для створчатого аппарата TMVR-протеза были исследованы композиты на основе двух групп полимеров: тройного блок-сополимера поли(стирол-блок-изобутилен-блок-стирол)а (SIBS) и поливинилового спирта (PVA), модифицированных углеродными нанотрубками. Изучена зависимость свойств полимерных криогелей от молекулярной массы полимера, концентрации раствора, природы растворителя и количества циклов замораживания/оттаивания. Разработана технология синтеза на основе контролируемой катионной полимеризации. Синтезированные полимеры инкорпорировали одностенными углеродными нанотрубками (CNT). Обнаружено, что введение в состав CNT приводит к улучшению механических свойств, а 2% CNT определена как оптимальная концентрация для SIBS-нанокомпозита в качестве материала створчатого аппарата протеза клапана сердца. Показано, что исследуемые нанокомпозиты обладают высокой гидрофильностью, и потенциально высокой биосовместимостью за счет «запакованных» углеродных нанотрубок в макромолекулярной матрице, кроме того добавление CNT увеличивает стабильность материала. Был разработан дизайн TMVR-протеза на основе подробный анализа существующих конструкций TMVR, а также требований, предъявляемых к данному типу медицинских изделий. Опорного каркас TMVR-протеза, предназначенный для баллонного способа имплантации, по данным проведенного исследования на основе метода конечных элементов обеспечивал кримпирование до финального имплантационного диаметра без возникновения критических (разрушающих) напряжений; обладающего достаточной циклической усталостью (по данным экспресс-оценки); соответствующей требованиям по осевой жесткости. Финальная версия оптимизированной модели с учетом технологических требований подготовлена прототипирования на следующих этапах проекта. В ходе реализации работ первого года разработана и реализована I генерация ML-алгоритма итеративного проектирования TMVR, основанная на связке трех цифровых инструментов: алгоритма машинного обучения (в т.ч. нейросетях глубокого обучения) с компьютерным моделированием напряженно-деформированного состояния компонентов протеза и генератора. Генератор представляет собой собственный алгоритм в Matlab, создающий фасетную 3D-модель створки формата stl на основе набора геометрических входных данных (высота створки, угол отклонения свободного края, степень «провисания», диаметр протеза, толщина материала). В основе моделирования лежит метода конечных элементов для анализа напряженно-деформированного состояния в среде инженерного анализа Abaqus/CAE по шаблонным граничным условиям на основе моделей генератора, запускаемый скриптом Matlab. Обучение алгоритма итеративного проектирования проводили на основе набора геометрических параметров створчатого аппарата и результатах численного моделирования их упрощенной биомеханики – табличных данных. В ходе анализа показано, что наибольшей предиктивной «силой», выраженной в минимальной метрике среднеквадратичной относительной ошибки (МАРЕ), обладает подход ансамблирования набора «традиционных» алгоритмов машинного (CatBoost, Light GBM, XGBoost, RandomForest…), который достиг ошибки в 3,5% и 25,2% в задачах прогнозирования геометрии створчатого аппарата и его напряженно-деформированного состояния, соответственно. Кроме того, было проведено сравнение эффективности работы модели створчатого аппарата, создаваемой на основе ML-алгоритма с геометрией, построенной конструктором, использовавшим «традиционный» подход проектирования. В результате показано, что створчатый аппарат, отобранный ML-алгоритмом, формирует большую площадь открытия. Таким образом, именно подход ансамблирования, вероятно, станет основой для проектирования створчатого аппарата второго года на основе Байесовской оптимизации или генетического алгоритма, а результаты такого проектирования будут реализованы в прототипе TMVR.

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В ходе выполнения второго этапа Проекта разработан алгоритм автоматизированной оптимизации створчатого аппарата биопротезов клапанов сердца на основе серии отдельных алгоритмов. Алгоритм предлагает последовательную работу трех взаимосвязанных блоков: метода генерации створчатого аппарата на основе 9 параметров (8 геометрических и модуля Юнга); ML-алгоритма на основе ансамбля методов машинного обучения, прогнозирующих напряжения STS и площадь открытия LMN створчатого аппарата; оптимизатора, который за счет максимизации интегральной оценки – проектного балла DSN, позволяет отобрать наиболее перспективные модели створок. Данный алгоритм путем итеративного изменения значений геометрических параметров и роста проектного балла реализует решение задачи поиска оптимальной геометрии за разумное количество итераций без комбинационного перебора всех существующих вариантов. Благодаря работе алгоритма удалось получить модель створки и прототип протеза (№1) с эффективной площадью отверстия, превосходящей результаты контроля (коммерческого биопротеза клапана сердца «ЮниЛайн») на 20,9% при сопоставимом среднем транспротезном градиенте (3,3 мм рт.ст.). Проведена численно-экспериментальная оценка представленного алгоритма автоматизированной оптимизации створчатого аппарата и результатов его работы подтверждает выбранный концепт, а также демонстрирует возможность практического применения данной технологии для опытно-конструкторских работ. Дополнительно, в рамках настоящего этапа нами определены пути совершенствование отдельных блоков представленного алгоритма оптимизации за счет: расширения этапа моделирования фазой закрытия протеза с оценкой контактного взаимодействия трех створок; введения более сложных (ортотропных) моделей материалов; а также повышения точности результатов работы ансамблей ML-алгоритмов за счет расширения обучающей выборки, позволит создать продвинутый подход к проектированию створчатого аппарата протеза. Данный алгоритм дополнит или частично заменит моделирование на основе CAD-FEM, тем самым ускорив процесс проектирования и поиска лучших конструкций при заданных ограничениях, как для TMVR-устройства в рамках настоящего Проекта, так и для других моделей – каркасных и бескаркасных биопротезов, TAVR. Рассматривая результаты оценки био- и гемосовместимых свойств исследованных полимерных материалов: поли(стирол-блок-изобутилен-блок-стирола) (SIBS) и криогелей на основе (PVA) в композиции с углеродными нанотрубками (CNT), стоит отметить соизмеримость взаимодействия экспериментальных образов – контрольным (клиническому ePTFE). Так, показана удовлетворительная адгезия и пролиферация эндотелиальных клеток на поверхности образцов полимерных пленок SIBS, что подтверждает низкую вероятность токсического действия. Изучение способности полимеров SIBS к белковой адсорбции не показало значимых различий по сравнению с ePTFE, в то же время большее сродство к адсорбции альбумина, чем фибриногена, является преимуществом исследуемых материалов. Образцы из SIBS-CNT не вызывали негативного влияния на структуру и функции тромбоцитов (активацию), что обусловлено гидрофобной природой полимерной матрицы SIBS и изменением ее химического состава и рельефа поверхности при добавлении CNT. Подкожная имплантация полимеров на основе SIBS, в том числе нанокомпозитов с углеродными нанотрубками, показала в несколько раз более низкие количества кальция по сравнению с контрольным ePTFE, что указывает на высокую устойчивость исследуемых материалов к кальцификации. Результаты оценки био- и гемосовместимых свойств криогелей на основе PVA также подтвердили перспективность данного материала. Показано практически полное отсутствие сродства к адгезии эндотелиальных клеток, что является преимуществом с точки зрения конечного использования материала в качестве компонентов полимерного протеза клапана сердца. Введение нанотрубок не повлияло на тромбогенность, способность к адсорбции белков и цитотоксические свойства криогелей, хотя и улучшало адгезию и пролиферацию эндотелиальных клеток, вероятно, благодаря появлению небольшого числа сайтов клеточной адгезии. Результаты подкожной имплантации продемонстрировали устойчивость криогелей PVA к кальцификации, что обусловлено низким сродством материала к пассивному проникновению ионов кальция и минимальной воспалительной реакции со стороны организма. Созданный алгоритм автоматизированной оптимизации створчатого аппарата биопротезов клапанов сердца и работы по исследованию свойств полимерных материалов позволили реализовать набор прототипов TMVR-протеза, на основе стентового опорного каркаса и полимерного створчатого аппарата. Показано, что в текущей задаче наиболее перспективным методом формования створчатого аппарата оказалось погружение (макание) в раствор полимера SIBS-CNT матриц-оправок, полученных методом фотополимерной 3D-печати. Такой подход обеспечил контролируемое послойное создание створки с близкой к расчетной толщине, а также соединение ее со стентовым опорным каркасом. Полученные TMVR-прототипы, изготовленные с помощью погружного метода, исследованы в серии натурных экспериментов, благодаря чему доказана состоятельность примененных инструментов проектирования – прежде всего, численных. Таким образом, использованная последовательность проведенных работ позволила подойти к разработке и прототипированию TMVR комплексно: определена высокопроизводительная геометрия створчатого аппарата, выбран и доработан полимерный материал для ее изготовления, создана серия образцов, которая исследована в стендовых условиях. Ряд отдельных недочетов, выявленных при прототипировании необходимо устранить, однако, в целом, можно утверждать, что предложенная концепция разработки полимерного TMVR состоятельна, а полученные результаты станут основой для выполнения третьего этапа проекта – комплексного исследования системы TMVR (система доставки и протез клапана сердца).

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В ходе исполнения третьего года Проекта проведены следующие работы и получены результаты: 1) Анализ напряжений и геометрии опорного каркаса транскатетерного протеза митрального клапана сердца (TMVR): в ходе численного исследования («виртуальной имплантации») показано, что опорный каркас протеза в результате взаимодействия с тканями реципиента испытывает умеренные напряжения, не превышающие предела прочности материала, что обеспечивает запас прочности до 44,5%. После дефляции (сдутия) баллона опорный каркас уменьшил рабочий диаметр до 24,5 мм из-за эластической компоненты материала и давления окружающих тканей. Это падение диаметра составило 5,77%, что следует учитывать при предоперационном планировании. Расчетное давление, необходимое для формирования каркаса, составило 0,35 МПа, что соответствует диапазонам сил, характерным для подобных устройств. 2) Генеративный дизайн для оптимизации створок: В рамках проекта был разработан новый алгоритм генеративного дизайна на основе многофакторного оптимизатора. Используя подходы на основе генетического алгоритма NSGAII и NSGAIII, удалось оптимизировать геометрию створчатого аппарата протеза, с достижением его высоких показателей производительности. 3) Модификация полимерного материала для створок: Для улучшения свойств полимерного материала на основе поливинилового спирта и нанокомпозитного наполнителя были применены новые методы обработки, включая лиофилизацию и отжиг. Данные этапы способствовали повышению механической прочности материала створок и улучшению его биосовместимости. 4) Создание и испытание компонентов доставочного устройства: Были разработаны и прототипированы интродьюсер и баллонный катетер. Эти компоненты успешно испытаны в лабораторных условиях, используя силиконовый фантом левой половины сердца, что позволило оценить работоспособность и надежность компонентов в условиях, приближенных к реальным. 5) Валидация работы системы: Экспериментальные данные подтвердили устойчивость работы прототипов всей TMVR-системы в условиях, имитирующих работу левой половины сердца – на силиконовом фантоме. Валидация позволяет убедиться, что протез сможет функционировать в реальных условиях без признаков дисфункции или разрушения. 6) Успешная имплантация на модели овцы in vivo: Проведена успешная имплантация полимерного протеза клапана сердца на модели овцы. Эксперимент подтвердил, что протез функционирует устойчиво, демонстрируя удовлетворительные гемодинамические характеристики, включая средний транспротезный градиент от 3,1 до 5,8 мм рт.ст. и площадь открытия MVA от 1,6 до 1,8 см². После извлечения имплантата признаков массивного тромбоза не обнаружено, хотя отмечено незначительное растяжение свободного края створок. Заключительные результаты исследования свидетельствуют о том, что разработка и тестирование полимерного TMVR-протеза клапана сердца демонстрирует успешные результаты на всех этапах, а полученные наработки способствуют дальнейшему развитию подобных медицинских устройств и их внедрению в клиническую практику.