КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 19-13-00040

НазваниеНовые ингибиторы тирозил-ДНК-фосфодиэстераз, ферментов системы репарации ДНК, для противоопухолевой терапии

РуководительВолчо Константин Петрович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл

Период выполнения при поддержке РНФ 2022 г. - 2023 г. 

Конкурс Конкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по приоритетному направлению деятельности Российского научного фонда «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами» (35).

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые словаПротивоопухолевая активность, система репарации ДНК, тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1, тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 2, топоизомераза 1, ингибитор, усниновая кислота, холевые кислоты, берберин, синтетические модификации, компьютерное моделирование

Код ГРНТИ31.23.00

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Поиск ингибиторов ферментов системы репарации ДНК относится к перспективным направлениям современной фармакологии и является одним из путей увеличения эффективности терапии онкологических заболеваний, особенно для борьбы с лекарственно-устойчивыми опухолями. Перспективными мишенями для лечения онкологических заболеваний являются фосфодиэстеразы Tdp1 и Tdp2, которые играют ключевую роль в удалении повреждений ДНК, образующихся при ингибировании топоизомеразы 1 или 2, соответственно, клинически важными противоопухолевыми препаратами (иринотекан, топотекан, этопозид, доксорубицин), а также задействованы в удалении повреждений ДНК, вызванных другими противоопухолевыми препаратами. В результате проведенных в рамках Проекта 2019 исследований на основе природных соединений четырех различных структурных типов (производные усниновой кислоты, холевых кислот, берберина и производные монотерпеноидов, сочлененные с адамантановыми остатками с помощью гетероциклического линкера) были созданы высокоэффективные ингибиторы Tdp1, действующие в субмикромолярном или наномолярном диапазонах концентраций, большинство из которых значительно превосходит по активности препарат сравнения фурамидин. При исследовании на опухолевых линиях клеток было показано, что найденные ингибиторы в нетоксичных концентрациях значительно усиливали противоопухолевое действие топотекана, использующегося в клинической практике онкологических заболеваний ингибитора Тор1. Использование нокаутной по Tdp1 линии клеток продемонстрировало, что наблюдающийся синергетический эффект обусловлен именно ингибированием Tdp1. Способность ингибировать Tdp2, хоть и со значительно меньшей эффективностью, была обнаружена у ряда ингибиторов Tdp1, синтезированных на основе всех типов природных соединений, за исключением производных берберинов. С другой стороны, активности найденных ингибиторов Tdp2 пока недостаточно для проявления синергетического эффекта с этопозидом, ингибитором Тор2, что делает необходимыми дальнейшие исследования в этом направлении. Полученные в ходе реализации Проекта 2019 данные тестирования против тирозил-ДНК-фосфодиэстераз 1 и 2, а также результаты молекулярного моделирования в отношении активных сайтов обоих ферментов создают надежный фундамент для направленного дизайна высокоэффективных дуальных ингибиторов Tdp1 и Tdp2 на основе производных усниновой кислоты, холевых кислот и производных монотерпеноидов, имеющих гетероциклический фрагмент, что и является основной целью продолжения исследований в рамках предложенного проекта. Кроме того, ранее нами в рамках Проекта 2019 было показано, что некоторые производные усниновой кислоты являются мягкими ингибиторами PARP1, еще одного важного фермента системы репарации ДНК. Поэтому, имеет смысл проверить этот и другие классы найденных нами ингибиторов Tdp1 на способность ингибировать также PARP1. Научная новизна исследований заключается, прежде всего, в рациональном дизайне новых эффективных ингибиторов фосфодиэстераз Tdp1 и Tdp2 и поиске подходов к созданию высокоэффективных бинарных ингибиторов этих ферментов. Кроме того, разрабатываемые в ходе реализации проекта подходы к направленной функционализации различных типов природных веществ будут иметь и самостоятельное научное значение.

Ожидаемые результаты
Мы ожидаем, что в результате реализации настоящего проекта будут разработаны методы проведения направленных селективных превращений выбранных типов природных соединений, с применением которых будет синтезировано большое количество новых структурно-разнообразных веществ, перспективных для изучения их ингибиторной активности против фосфодиэстераз Tdp1 и/или Tdp2. Идентификация новых эффективных ингибиторов ферментов Tdp1 и Tdp2 может позволить решить проблему резистентности опухолевых клеток к широкому набору применяющихся в клинической практике противоопухолевых препаратов, прежде всего, ингибиторов топоизомераз. Впервые будет проведена проверка способности найденных нами ингибиторов тирозил-ДНК-фосфодиэстераз ингибировать и PARP1. Найденные ингибиторы могут быть полезны и для повышения эффективности действия и других видов химиопрепаратов, а также лучевой терапии онкологических заболеваний, направленных на индукцию повреждений ДНК. Благодаря созданному нами заделу и успешному сотрудничеству высококвалифицированных специалистов по органическому синтезу, биоорганической химии и молекулярному моделированию, в настоящее время коллектив, участвующий в проекте, фактически определяет мировой уровень в разработке ингибиторов Tdp1, исследования по созданию эффективных ингибиторов Tdp2 и дуальных ингибиторов также будут соответствовать лучшему мировому уровню. Таким образом, мы ожидаем, что в итоге реализации настоящего проекта будут созданы научные предпосылки для формирования нового класса препаратов для комплексной противоопухолевой терапии и выбраны соединения, перспективные для дальнейшей разработки в качестве кандидатов для доклинических испытаний.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В результате проведенных исследований осуществлен направленный синтез большого набора производных монотерпенов и усниновой и дезоксихолевой кислот. Тестирование значительной части синтезированных соединений на способность ингибировать ферменты репарации ДНК TDP1 и TDP2, важных мишеней для комплексной противоопухолевой терапии, позволило выявить новые активные соединения, в том числе, и дуальные ингибиторы обоих ферментов. Продемонстрирована способность найденных ингибиторов TDP1 усиливать цитотоксичность противоопухолевого препарата топотекана в отношении раковых линий клеток.

 

Публикации

1. Иванкин Д. И., Дырхеева Н. С., Захаренко А. Л., Ильина Е. С., Зарьков Т. О., Рейниссон Й., Лузина О. А., Волчо К. П., Салахутдинов Н. Ф., Лаврик О. И. Monoterpene substituted thiazolidin-4-ones as novel TDP1 inhibitors: Synthesis, biological evaluation and docking Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 73, 128909 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2022.128909

2. Мункуев А.А., Дырхеева Н.С., Корниенко Т.Е., Ильина Е.С., Иванкин Д.И., Суслов Е.В., Корчагина Д.В., Гатилов Ю.В., Захаренко А.Л., Малахова А.А., Рейниссон Й., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И. Adamantane-Monoterpenoid Conjugates Linked via Heterocyclic Linkers Enhance the Cytotoxic Effect of Topotecan Molecules, 27, 3374 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3390/molecules27113374

3. Волчо К.П., Хоменко Т.М., Суслов Е.В., Ильина И.В., Ли-Жуланов Н.С., Захаренко А.Л., Дырхеева Н.С., Рейниссон Й., Лаврик О.И., Салахутдинов Н.Ф. Новые ингибиторы TDP1 на основе монотерпенов как перспективные компоненты комплексной противоопухолевой терапии. Всероссийская конференция «Синтетическая биология и биофармацевтика», с. 37 (год публикации - 2022)

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В результате проведенных исследований на основе природных соединений различных классов, включая усниновую и дезоксихолевую кислоты и монотерпены, осуществлен направленный синтез большого набора производных. Тестирование значительной части синтезированных соединений на способность ингибировать тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы TDP1 и TDP2, важные ферменты системы репарации ДНК, позволило выявить новые активные соединения, в том числе, и дуальные ингибиторы обоих ферментов. Продемонстрирована способность найденных ингибиторов ДНК-фосфодиэстераз усиливать цитотоксичность противоопухолевых лекарственных средств топотекана и этопозида в отношении раковых линий клеток.

 

Публикации

1. Волчо К.П., Лаврик О.И. Inhibition of DNA Repair Enzymes as a Valuable Pharmaceutical Approach International Journal of Molecular Sciences, 24, 7954 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/ijms24097954

2. Дырхеева Н.С., Ильина И.В., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И. Синтез 3-оксабицикло[3.3.1]ноненов и их изучение как ингибиторов тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 Известия Академии наук. Серия химическая, 2023, том 72, № 10, 2525-2535 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1007/s11172-023-4055-z

3. Иванкин Д.И., Корниенко Т.Е., Михайлова М.А., Дырхеева Н.С., Захаренко А.Л., Ахара С., Рейниссон Й., Голышев В.М., Лузина О.А., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И. Novel TDP1 Inhibitors: Disubstituted Thiazolidine-2,4-Diones Containing Monoterpene Moieties International Journal of Molecular Sciences, 24, 3834 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/ijms24043834

4. Хоменко Т.М., Захаренко А.Л., Корниенко Т.Е., Чепанова А.А., Дырхеева Н.С., Артемова А.О., Корчагина Д.В., Ачара К., Кертис А., Рейниссон Й., Волчо КП, Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И. New 5-Hydroxycoumarin-Based Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I Inhibitors Sensitize Tumor Cell Line to Topotecan International Journal of Molecular Sciences, 24, 9155 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/ijms24119155

5. Лаврик О.И., Корниенко Т.Е., Дырхеева Н.С., Захаренко А.Л. Отчет НИР по договору от 20.04.2023 №805 «ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ НОВЫХ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИЛ-ДНК-ФОСФОДИЭСТЕРАЗ ПО ОТНОШЕНИЮ К ОПУХОЛЕВЫМ ЛИНИЯМ КЛЕТОК» Отчет о научно-исследовательской работе, - (год публикации - 2023)

Возможность практического использования результатов
Разработанные в результате реализации проекта дуальные ингибиторы тирозил-ДНК-фосфодиэстераз TDP1 и TDP2 являются перспективными кандидатами на доклинические испытания в качестве сенсибилизаторов опухолей к действию клинически важных противораковых лекарственных средств.