КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер 19-14-00112

НазваниеРазработка адресной системы на основе анти-HER2-скаффолдов и молекулярной пары барназа-барстар для ступенчатой доставки цитотоксинов при терапии HER2-положительных злокачественных новообразований.

РуководительДеев Сергей Михайлович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ

2022 г. - 2023 г.

Конкурс Конкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по приоритетному направлению деятельности Российского научного фонда «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами» (35).

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни, 04-202 - Протеомика; структура и функции белков

Ключевые словапретаргетинг, ступенчатая доставка, инновационные адресные скаффолды, пара барназа-барстар

Код ГРНТИ34.15.51

СтатусУспешно завершен

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Разработка адресных противоопухолевых препаратов, селективно действующих только на опухоли определенного молекулярного профиля и обладающих при этом минимальной побочной токсичностью по отношению к здоровым тканям при циркуляции в кровотоке, является актуальной проблемой современной онкологии. Один из подходов к снижению побочных эффектов цитотоксического агента основан на концепции предварительного нацеливания, или претаргетинга. Концепция претаргетинга включает разделенное во времени, поэтапное введение в организм опухоль-узнающего и цитотоксического модулей с дальнейшим их соединением in vivo. Подобная схема введения лекарства позволяет первому, адресному нетоксическому компоненту накопится в опухоли, при этом несвязавшиеся с опухолью молекулы адресного модуля, циркулируя по организму, будут в конечном счете выведены из него, не причинив вреда. На второй стадии вводится цитотоксический компонент, высокоселективно взаимодействующий с адресным компонентом, уже накопившемся в опухоли. На этапе проекта 2019-2021 гг коллективом проекта впервые была продемонстрирована возможность использования пары барназа*барстар в системе претаргетинга для терапии HER2-положительных опухолей и доказана полная функциональность разработанной системы in vivo [Shramova et al., Journal Controlled Release, 2021, 340, 200–208]. Известно, что главной проблемой терапии солидных опухолей адресными препаратами является гетерогенность экспрессии опухоль-ассоциированных антигенов, что позволяет части популяции раковых клеток избегать воздействия адресной терапии и давать начало метастазам. Стратегия двойного нацеливания, т.е. применение адресных препаратов, узнающих различные опухоль-ассоциированные маркеры на поверхности раковой клетки, позволяет повысить эффективность и специфичность терапевтического воздействия. Именно поэтому логичным развитием проекта является разработка системы претаргетинга для биспецифической адресной терапии. В качестве второй мишени целесообразно выбрать широко распространенный опухоль-ассоциированный антиген эпителиальных тканей EpCAM (рецептор адгезии эпителиальных клеток), который гиперэкспрессируется на поверхности большинства карцином (рак молочной железы, рак яичников, колоректальный рак). Учитывая модульность разработанной платформы, барназа и барстар могут быть соединены на генетическом уровне с любым полипептидом, узнающим целевой онкомаркер, что делает систему претаргетинга на основе пары барназа-барстар универсальной системой для нацеливания на любые сочетания опухоль-ассоциированных антигенов на поверхности раковых клеток. Биспецифических систем претаргетинга на сегодняшний день в мире не существует. Разработка подхода мультивекторного воздействия на опухоль, обеспечивающего при этом минимальные побочные эффекты для всего организма в целом, в полной мере отвечает современным представлениям о необходимости высокоспецифичного воздействия на злокачественные клетки с учетом индивидуальных особенностей каждого конкретного пациента.

Ожидаемые результаты
Результатом выполнения проекта станет разработка системы претаргетинга для биспецифической терапии солидных опухолей на основе адаптерной пары барназа-барстар. В данной системе пара барназа-барстар является супрамолекулярной основой для соединения in vivo адресного и цитотоксического модулей. При этом в качестве адресного модуля будут выступать различные варианты гибридных белков на основе барназы и полипептидов, специфичных к онкомаркерам EpCAM или HER2. В качестве цитотоксического компонента будут использованы конъюгаты барстар как с белковыми токсинами, так и с традиционными цитостатиками. На сегодняшний день в мире существует всего четыре системы претаргетинга. В основном, они разработаны для радиотерапии, чтобы снизить лучевую нагрузку на организм пациента. Существующие системы не лишены недостатков. Слабым местом биотин-стрептавидиновой системы, например, является иммуногенность стрептавидина и наличие эндогенного биотина в организме. В случае системы на основе биспецифических антител и гаптена – это сложность и дороговизна производства. В отличие от существующих систем предварительного нацеливания, компоненты комплекса барназа-барстар не имеют эндогенных ингибиторов или неспецифических мишеней в организме млекопитающих. Также важным достоинством предлагаемого модульного подхода является его высокая биотехнологичность: барназа и барстар могут быть легко соединены на генетическом уровне с любым полипептидом, специфичным к целевому опухоль-специфичному антигену. Таким образом, нарабатывать компоненты системы претаргетинга можно посредством бактериальной экспрессии. Учитывая высокую скорость и строгую специфичность взаимодействия барназы и барстара, разрабатываемая стратегия претаргетинга обеспечивает избирательность терапевтического действия, что предопределяет ее потенциал для разработки новых платформ для борьбы со злокачественными новообразованиями.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---