Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Все запланированные на отчетный период исследования проведены и получены ожидаемые результаты. 1. На основе сегментации данных МРТ с отсроченным контрастированием построены 26 детализированных моделей миокардиального фиброза и интегрированы в персонифицированные геометрические модели желудочков. Проведено сравнение моделей детализированного фиброза с моделями упрощенной аннотации зон фиброза, построенными по схематической разметке поврежденных сегментов врачом радиологом. Показано, что точность детализации фиброза влияет на его объемные характеристики и частоту встречаемости сегментов желудочка с фиброзными включениями. Вместе с тем средние электрофизиологические характеристики диссинхронии активации миокарда значимо не отличаются в моделях с различной точностью описания фиброза и при собственный ритме с БЛНПГ, и при бивентрикулярной (БиВ) стимуляции желудочков. Выявлена высокая корреляция признаков в моделях с разной точностью фиброза. Результаты говорят в пользу возможности использования относительно грубых оценок положения и размеров фиброза для прогнозирования эффектов стимуляции желудочков. Проведена оценка возможности прогнозировать наличие постинфарктного рубца и определить его положение и размеры на основе ЭКГ. Построен датасет из 20000 модельных сигналов ЭКГ при различных вариантах расположения и размера постинфарктного рубца в персонифицированных моделях желудочков. На основе этих данных проведено машинное обучение классификатора, прогнозирующего наличие фиброза, и регрессионных моделей, предсказывающих его положение и размер. Построенные прогностические модели успешно выявляют рубцы размером более 5% объема миокарда. Точность определения рубцов на задней стенке ЛЖ -- низкая. Мы продолжим искать возможности уточнения прогностических моделей с учетом дополнительных данных. 2. Разработана усовершенствованная модель проводящей системы Гиса-Пуркинье. Для каждой из построенных нами 57 анатомических моделей желудочков протестировано несколько конфигураций левой и правой ножек пучка Гиса (ЛНПГ и ПНПГ): 10 моделей ПНПГ; 10 -- ЛНПГ с удаленной передней ветвью; 10 -- ЛНПГ с удаленной задней ветвью; 10 -- ЛНПГ без обеих ветвей; 10 моделей с несколькими уровнями блокады проводящей системы от дистального до проксимального блокада ЛНПГ. Всего проведено более 4000 вычислительных экспериментов. Показано монотонное увеличение полного времени активации желудочков (TAT), ширины QRS комплекса (QRSd), индекса межжелудочковой диссинхронии (AT_RVLV)) при изменении уровня блокады проводящей системы от дистального к проксимальному. Индекс внутрижелудочковой диссинхронии (mAT_STLV) меняется немонотонно в связи с особенностями активации межжелудочковой перегородки. На основе результатов моделирования построена прогностическая модель, предсказывающая уровень БЛНПГ на основе значений индексов диссинхронии активации. Наиболее значимыми предикторами уровня блокады оказались величины QRSd и TAT. Проанализировано влияние блокады различных ветвей ЛНПГ на параметры активации в рамках моделей. Построена прогностическая модель, с высокой точностью 0.94 (чувствительность 0.96, специфичность 0.95, площадь под ROC кривой 0.99) разделяющая варианты либо полной БЛНПГ или парной блокады 2-х ветвей ЛНПГ, либо блокаду единичной ветви ЛНПГ. Полученные результаты моделирования будут валидированы на клинических данных. В отчетный период проанализированы клинические данные ЭКГ 57 пациентов когорты, для которых были построены персонифицированные модели. БЛНПГ определяли при помощи различных клинических критериев, в том числе при помощи собственного критерия проксимальной БЛНПГ, предложенного на основе анализа данных ЭКГ пациентов после миоэктомии, приводящей к блокаде проксимальных отделов пучка Гиса и, как следствие, ПБЛНПГ. Показано, что модельные признаки диссинхронии активации желудочков значимо различаются в группах с выявленными признаками БЛНПГ и без них. При этом характер активации ЛЖ при выполнении критерия проксимальной БЛНПГ существенно отличается от случаев, где этот критерий не выполняется. Совместный анализ клинических и модельных данных будет продолжен с учетом новых результатов с целью получения высокоточной прогностической модели для определения характера и уровня блокады ЛНПГ. 3. Разработано 19 интегративных моделей, включающих данные о фиброзе, анатомии вен коронарного синуса и желудочков. С помощью разработанного нами ранее классификатора ответа на СРТ, обученного на клинических данных и результатах персонифицированного моделирования, протестирована зависимость оценки вероятности ответа на СРТ от выбора положения ЛЖ стимулирующего электрода в доступных венах коронарного синуса. Показано, что ML балл классификатора, дающий оценку вероятности успеха СРТ, может существенно изменяться при варьировании позиции электрода в целевых венах. Приведен пример возможной оптимизации позиции ЛЖ электрода для нереспондера на СРТ, у которого через год после имплантации устройств не наблюдалось улучшения фракции выброса ЛЖ при клиническом выборе расположения ЛЖ электрода. Вместе с тем наша модель предсказывает положительный ответ на стимуляцию для этого пациента при установке ЛЖ электрода в альтернативную вену. Разработанные нами модели позволяют до операции указать оптимальное местоположение ЛЖ электрода, оптимизирующее ответ на бивентрикулярную стимуляцию с учетом анатомии вен коронарного синуса и фиброза миокарда. В следующем году мы проверим эту гипотезу и построим алгоритм определения оптимального положения ЛЖ электрода, который можно будет применять в клинике. 4. Собраны и проанализированы клинические данные стандартного протокола ЭХОКГ и видео-записей изображений сердца в течение сердечного цикла у пациентов контрольной группы без сердечно-сосудистой патологии (n=34) и группы пациентов с ХСН, кандидатов на СРТ до (n=30) и после (n=23) имплантации устройств СРТ. Разработан новый метод морфометрического анализа динамики изменения формы ЛЖ в течение сердечного цикла в пространстве форм и пространстве траекторий. Показано, что морфометрические параметры значимо отличаются в контрольной группе и у пациентов с ХСН, ряд характеристик обладают прогностической значимостью и входят в классификаторы, со 100% точностью разделяющие норму и патологию. С помощью логистической регрессии на параметрах морфометрического анализа построен классификатор острого ответа на СРТ, определяемого по > 10% снижению конечно-систолического объема ЛЖ. Точность классификатора составила 87% (чувствительность 86% и специфичность 89%). Морфометрические признаки, характеризующие динамические деформации и кинематику стенки ЛЖ в сердечном цикле, демонстрируют корреляции с величинами глобального и локального стрейна и предложенными нами ранее характеристиками неоднородности движения стенки ЛЖ и индексами формы ЛЖ (индекс сферичности, конусности и сложности формы) до и сразу после СРТ, а также признаками ЭКГ (шириной QRS, QT комплекса). Начатый анализ будет продолжен по мере набора клинического материала для пациентов, обследуемых через год после установки СРТ устройств. 5. Новые результаты моделирования, полученные в рамках усовершенствованных моделей желудочков с детализированным описанием зон фиброза (п.1), были использованы для построения усовершенствованных классификаторов ответа на СРТ, прогнозирующих вероятность улучшения фракции выброса ЛЖ на 10% и более. Мы выяснили, что хотя расстояние от ЛЖ электрода до зоны фиброза (зависит от точности представления фиброза) является одним из наиболее значимых признаков в предсказательной модели, точность классификатора ответа на СРТ и его результаты практически не изменяются при обучении на данных с сегментированной зоной фиброза по сравнению с классификатором, обученном на результатах упрощенных моделей. Разница в точности классификаторов составляет всего 0.5%. Этот результат поддерживает гипотезу о возможности использовать упрощенные модели фиброза для надежного предсказания эффективности СРТ при отборе пациентов и планировании процедуры.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Все задачи, запланированные на отчетный период 2023 г., выполнены. Основным результатом проекта является разработка технологии оценки эффективности и оптимизации СРТ на дооперационном этапе с применением прогностической модели ответа на СРТ, предварительно обученной на клинических данных, результатах персонифицированного моделирования активации миокарда желудочков на собственном ритме и при бивентрикулярной стимуляции и данных послеоперационного обследования группы пациентов. Алгоритм предсказывает оптимальное расположение ЛЖ электрода на доступной поверхности ЛЖ, максимизирующее вероятность ответа на терапию данного пациента. В случае положительного прогноза алгоритм предоставляет карту поверхности ЛЖ с предпочтительными местами для стимуляции ЛЖ, включая оптимальное расположение. Показано, что установка ЛЖ электрода в близкой позиции к предсказанному оптимальному расположению, существенно увеличивает частоту положительных исходов кардиостимуляции и повышает ее качество. На способ оптимизации СРТ получен патент (4). Результаты исследования опубликованы в статье [1], Q1 в системе цитирования WoS и УБС1 согласно рейтингу Белого списка. Результаты доложены на нескольких всероссийских конференциях, включая конференции с международным участием. Согласно плану работ на этапе 2023 г. проведены следующие работы и получены результаты: 1.Проведено исследование влияния на характеристики диссинхронии активации положения в стенке ЛЖ и размера зоны структурно-функциональных нарушений миокарда (фиброза/постинфарктного рубца/пограничной зоны). Для решения этой задачи построена популяция персонифицированных моделей желудочков сердца с варьируемыми параметрами модельных зон повреждения миокарда. Протестированы различные варианты активации миокарда: собственный ритм пациента с блокадой левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) и бивентрикулярной (БиВ) стимуляцией. Показано, что наибольшее влияние на индексы диссинхронии активации желудочков оказывает размер структурного повреждения. Показано, что расстояние между ЛЖ электродом и зоной повреждения миокарда существенно увеличивая электрические индексы диссинхронии при малых расстояниях (<10 мм). Полученные результаты подтверждают важность определения локализации зоны структурных повреждений для предотвращения установки ЛЖ электрода вблизи этой зоны. Результаты опубликованы в статье [2], и доложены на конференции. 2. В серии клинических исследований показано, что в отличие от правожелудочковой миокардиальной стимуляции (без захвата проводящей системы сердца), при стимуляции проводящей системы сердца (стимуляция пучка Гиса, стимуляция ЛНПГ) у пациентов с сохранной проводящей системой сердца наблюдается узкий QRS комплекс, а также морфология ЭКГ и паттерн активации миокарда, близкие к нативному при нормальном синусовом ритме. У пациентов с БЛНПГ имплантация электрода в ЛНПГ затруднена в связи со сложность картирования целевой области для имплантации. Результаты позволяют предположить, что для пациентов с блокадой ЛНПГ результат стимуляции проводящей системы зависит от уровня блокады ЛНПГ и расположения стимулирующего электрода, указывая на необходимость дооперационной оценки уровня блокады ЛНПГ. Результаты представлены в статье [3], принятой в печать, а также доложены на X съезде аритмологов. Проведен набор клинических данных пациентов с ятрогенной блокадой ЛНПГ, вызванной миоэктомией при гипертрофии ЛЖ. Определены значимые признаки ЭКГ, свидетельствующие о наличии полной БЛНПГ. Данные визуализации сердца пациентов находятся в обработке, строятся персонифицированные модели, которые будут использованы для оценки паттерна активации миокарда у данных пациентов. С использованием персонифицированной модели желудочков проведено пилотное in-silico исследование влияния различных типов стимуляции миокарда, в том числе стимуляции проводящей системы, гисиальной стимуляции, БиВ стимуляции, на индексы диссинхронии миокарда. С применением нейронных сетей решена задача отыскания среди модельных ЭКГ, полученных при варьировании уровня блокады ЛНПГ, наиболее близких к клиническим данным. Этот алгоритм позволяет найти модель, описывающую экспериментальные данные, и предсказать результаты различных способов СРТ для конкретного пациента. Разработанная технология будет в последующем использована для идентификации блока проведения в проводящей системе и выбора оптимального варианта стимуляции. Представлен доклад на Конгрессе “Кардиостим 2023”, который награжден дипломом «Лучший доклад конгресса». 3. Разработанный нами алгоритм оптимизации положения ЛЖ электрода при помощи классификатора успешности СРТ применен для решения задачи выбора оптимальной вены коронарного синуса при имплантации устройств СРТ. Для группы пациентов из 19 человек построены персонифицированные модели желудочков с детализированными моделями постинфарктных или фиброзных повреждений миокарда, совмещенные с анатомическими моделями вен коронарного синуса. Для большинства пациентов в рассмотренной когорте наш алгоритм предсказывает негативный ответ на бивентрикулярную стимуляцию при любом трансвенозном расположении ЛЖ электрода, что соответствует отсутствию клинического ответа. В то же время, для нескольких пациентов из рассмотренной группы, алгоритм предсказывает положительный ответ при смене целевой вены. В последующем требуется валидация разработанного подхода на более широкой когорте пациентов. По результатам исследования опубликована статья [5], представлен доклад на конференции. 4. Собраны клинические данные пациентов до и после имплантации устройств СРТ, содержащие эхокардиографические записи нескольких сердечных циклов. На их основе разработан новый подход для анализа динамики изменения формы ЛЖ пациентов, опирающийся на методы обработки изображений. Морфометрические признаки, описывающие деформацию формы ЛЖ в течение сердечного цикла, оказались более информативными для прогноза эффективности ресинхронизирующей терапии по сравнению с клиническими данными и ранее предложенными нами характеристиками функциональной геометрии ЛЖ. На основе выявленных морфометрических признаков построены прогностические модели эффективности СРТ, позволяющие с точностью 81% (специфичность 77%, чувствительность 85%) разделить ответчиков и неответчиков на СРТ. Алгоритмы нахождения индексов динамики формы ЛЖ представлены в работе [6] и доложены на конференции. 5. Проведен анализ возможности построения регрессионных моделей для предсказания количественных характеристик ответа на СРТ с использованием клинических и модельных данных. Показано, что прогностические модели, учитывающие результаты моделирования электрической активации миокарда, способны предсказывать величину увеличения ФВ в результате бивентрикулярной стимуляции. При этом точность предсказания изменения КСО оказалась неудовлетворительно низкой. Эти результаты указывают на потребность включения дополнительных информативных индексов, характеризующих диссинхронию желудочков для более состоятельного прогноза количественного ответа на терапию. Проведено исследование прогностической значимости показателей векторной электрокардиограммы для прогноза эффективности СРТ. Показано, что индексы планарности векторограммы имеют высокую диагностическую значимость и могут быть включены в гибридный датасет клинических и модельных данных для построения более точных прогностических моделей эффективности СРТ. Результаты пилотного исследования опубликованы в работе [7] и представлены на конференции. Всего по материалам исследований, проведенных в рамках проекта в отчетный период опубликовано 7 работ, в том числе 2 статьи в журналах из УБС1, получены 4 свидетельства интеллектуальной собственности и представлено 16 докладов на высокоуровневых конференциях.