КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 22-15-00190
НазваниеПерсонализированный подход к назначению галоперидола у пациентов с острыми алкогольными галлюцинозами, с использованием фармакогенетических, фармакометаболомных и фармакотранскриптомных биомаркеров
РуководительСкрябин Валентин Юрьевич, Кандидат медицинских наук
Прежний руководитель Брюн Евгений Алексеевич, дата замены: 26.09.2022
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации, г Москва
| Период выполнения при поддержке РНФ | 2022 г. - 2024 г. |
Конкурс№68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-504 - Фармакогеномика и фармакогенетика
Ключевые словаперсонализированная медицина, омиксные технологии, психофармакотерапия, галоперидол, острые алкогольные галлюцинозы, микро-РНК
Код ГРНТИ76.00.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Одним из наиболее неблагоприятных проявлений хронического алкоголизма являются острые алкогольные психозы–психотические состояния, требующие неотложной госпитализации и интенсивной терапии. Среди алкогольных психозов наиболее часто встречаются острые алкогольные галлюцинозы. Лечение больных с острыми алкогольными галлюцинозами требует обязательного назначения нейролептиков с выраженным антипсихотическим действием, одним из которых является галоперидол. Галоперидол применяют для купирования позитивной психопатологической симптоматики при острых алкогольных галлюцинозах.. Антидофаминергическая активность в дорсолатеральном полосатом теле может способствовать возникновению экстрапирамидных нежелательных лекарственных реакций (НЛР), связанных с действием галоперидола. Плохая переносимость, как и недостаточная эффективность, приводит к некомплаентности и прерыванию лечебного курса. Это особенно важно для пациентов, которые находятся в остром состоянии. В исследовании будет изучен комплекс омиксных биомаркеров, связанных с профилем эффективности, безопасности и фармакокинетикой галоперидола. Актуальность исследования персонализированных подходов данного лекарственного средства
обусловлена повышением доступности и, соответственно, широты применения при острых алкогольных галлюцинозах.
В исследовании будут изучены ассоциации между полиморфизмами генов изофермента цитохрома P450 (CYP2D6, CYP3A4/5,), лекарственных транспортеров (ABCB1). Объективно состояние пациента в динамике будет оценено при помощи психометрических шкал на 1 и 6 сутки лечения. При помощи терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) будут получены данные о концентрации галоперидола в плазме крови. Каждому пациенту будет проведено генотипирование полиморфных вариантов изоферментов цитохрома P450, транспортеров лекарственных средств. Генетическое тестирование будет подтверждаться определением плазменных уровней микроРНК как маркеров экспрессии генов ферментов подсемейства CYP3A (miR-27b) и CYP2D6 (hsa-miR-370-3p). Кроме того, планируется оценка активности изоферментов цитохрома P450 при помощи анализа специфических субстратов в пробах мочи (отношение 6-бета-гидроксикортизол/кортизол для CYP3A4/5, 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин/пинолин для CYP2D6).
Таким образом, планируется получить информацию о влиянии генетически детерминированной активности изоферментов цитохромов P450 и лекарственных транспортеров на плазменную концентрацию, эффективность и безопасность галоперидола. Статус активности ферментов будет верифицирован при помощи фенотипирования, ТЛМ, а также уровней экспрессии согласно плазменной концентрации специфичных микро-РНК. По результатам планируется разработка системы поддержки принятия решений для оптимизации режима дозирования галоперидолана основе фармакогенетических, фармакотранскриптомных и фармакометаболомных биомаркерах. Важным этапом реализации проекта является разработка мультиплексной ПЦР-системы на основе значимых полиморфизмов. Таким образом, результат исследования позволит осуществлять персонализацию подбора эффективной и безопасной дозы галоперидола у пациентов с острыми алкогольными галлюцинозами, на основе клинических и биологических параметров пациента.
Ожидаемые результаты
В результате будут получены данные об ассоциации фармакогенетических, фармакокинетических и фармакотранскриптомных биомаркеров с эффективностью и безопасностью галоперидола у больных с острыми алкогольными галлюинозами. Результаты настоящего проекта внесут существенный вклад в доказательную базу по персонализации психофармакотерапии как для больных с острыми галлюцинозами, хроническим алкоголизмом, так и для других групп пациентов, принимающих галоперидол. Новые данные о взаимодействии генотипа пациента, фенотипа, уровней плазменных концентраций препаратов и специфичных микроРНК полезны для проведения дальнейших исследований и разработки экспресс-тестов для подбора лекарственных средств на основе концентрации определенных биомаркеров в крови.
По результатам работы планируется разработка модели прогнозирования эффективности и безопасности галоперидола у пациентов с острыми алкогольными галлюцинозани на основе фармакогенетических, фармакокинетических и фармакотранскриптомных биомаркеров с разработкой системы поддержки принятия решений и дальнейшим ее патентованием.
Индивидуальный подход к назначению галоперидола у пациентов с острыми алкогольными галлюцинозами может существенно сократить риск неэффективности, развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) и как следствие - предотвратить некомплаентность больного, завершить необходимый курс лечения. Это существенно сократит расходы за счет повышения эффективности, снижения риска НЛР и меньшего числа повторных госпитализаций.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В рамках грантового проекта проведен широкий спектр исследований с использованием клинических, лабораторных и инструментальных данных, направленных на изучение комплексного взаимовлияния омиксных биомаркеров, а также их влияния на индивидуальный лекарственный ответ у пациентов с алкогольным галлюцинозом, получавших галоперидол. Результаты исследований могут быть использованы для разработки прецизионных подходов к фармакотерапии пациентов с алкогольным галлюцинозом, получающих галоперидол. В целом полученные результаты приводят к глубокому переосмыслению проблемы низкой эффективности и безопасности терапии пациентов с алкогольным галлюцинозом, получающих галоперидол, существенно обогащают отечественную и мировую науку новыми фундаментальными знаниями о влиянии индивидуальных особенностей на эффективность и безопасность терапии и предлагают новые решения для разработки персонализированных подходов к терапии пациентов с алкогольным галлюцинозом, получающих галоперидол, с целью снижения риска развития нежелательных реакций и фармакорезистентности.
Публикации
1. Пархоменко А.А., Застрожин М.С., Поздняков С.А., Носков В.В., Зайцев И.А., Иванченко В.А., Денисенко Н.П., Акмалова К.А., Скрябин В.Ю., Брюн Е.А., Сычев Д.А. Association of CYP2D6*4 Polymorphism with the Steady-State Concentration of Haloperidol in Patients with Alcohol-Induced Psychotic Disorders Psychopharmacology Bulletin. MedWorks Media Inc., Los Angeles, California., 52(4):52-60. (год публикации - 2022)
2. Пархоменко А.А., Застрожин М.С., Скрябин В.Ю., Иванченко В.А., Поздняков С.А., Носков В.В., Зайцев И.А., Денисенко Н.П., Акмалова К.А., Брюн Е.А., Сычев Д.А. Correlation of 1846G> A Polymorphism of CYP2D6 Gene with Haloperidol Efficacy and Safety in Patients with Alcoholic Hallucinoses Psychopharmacology Bulletin. MedWorks Media Inc., Los Angeles, California., 52(3):58-67. (год публикации - 2022)
3. Скрябин В.Ю., Застрожин М.С., Пархоменко А.А., Лаушке Ф.М., Смирнов В.В., Петухов А.Е., Панкратенко Е.П., Поздняков С.А., Копоров С.Г., Денисенко Н.П., Акмалова К.А., Брюн Е.А., Сычев Д.А. Genetic testing is superior over endogenous pharmacometabolomic markers to predict safety of haloperidol in patients with alcohol-induced psychotic disorder Current Drug Metabolism, - (год публикации - 2022)
Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В рамках гранта, предоставленного Российским научным фондом, научные исследования были сосредоточены на изучении множества аспектов, связанных с применением галоперидола в лечении острых алкогольных галлюцинозов. Основное внимание уделялось анализу взаимосвязей между генетическими факторами, фармакокинетическими характеристиками и эффективностью лечения, что позволяет сделать значительный шаг в направлении развития персонализированной медицины в наркологии. Исследования охватили широкий спектр вопросов, начиная от определения специфических микроРНК в крови пациентов до анализа активности ключевых изоферментов, участвующих в метаболизме галоперидола.
Результаты этих исследований предоставили новое понимание о влиянии индивидуальных генетических особенностей на эффективность и безопасность применения галоперидола. Это открытие не только углубляет наше знание о механизмах действия данного препарата, но и предоставляет важную информацию для разработки более целенаправленных методов лечения пациентов с острыми алкогольными галлюцинозами.
Публикации
1. Пархоменко А.А., Застрожин М.С., Скрябин В.Ю., Денисенко Н.П., Акмалова К.А., Иванченко В.А., Поздняков С.А., Носков В.В., Зайцев И.А., Новиков Е.М., Анисимова А.Н., Власенко Е.П., Брюн Е.А., Сычев Д.А. Влияние полиморфизма 6986A>G гена CYP3A5 на профиль эффективности и безопасности галоперидола у пациентов с острыми алкогольными галлюцинозами Психиатрия, психотерапия и клиническая психология, - (год публикации - 2023)
2. Пархоменко А.А., Застрожин М.С., Скрябин В.Ю., Петухов А.Е., Поздняков С.А., Иванченко В.А., Зайцев И.А., Буре И.В., Бочков П.О., Акмалова К.А., Смирнов В.В., Брюн Е.А., Сычев Д.А. Relationship of the 1846G>A Polymorphism of the CYP2D6 Gene to the Equilibrium Concentration Levels of Haloperidol in Patients with Acute Alcoholic Hallucinosis Psychopharmacology Bulletin. MedWorks Media Inc., Los Angeles, California, 53(4):15-22 (год публикации - 2023)
3. Пархоменко А.А., Застрожин М.С., Скрябин В.Ю., Петухов А.Е., Поздняков С.А., Иванченко В.А., Зайцев И.А., Буре И.В., Бочков П.О., Акмалова К.А., Смирнов В.В., Брюн Е.А., Сычев Д.А. Relationship of CYP3A4*1B Single Nucleotide Polymorphism to the Efficiency and Safety Profiles of Haloperidol in Patients Enduring Acute Alcoholic Hallucinosis Psychopharmacology Bulletin. MedWorks Media Inc., Los Angeles, California, 53(4):8-14 (год публикации - 2023)