Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В ходе выполнения первого этапа проекта были достигнуты запланированные результаты. Продолжается набор и формирование групп пациентов, принимающих препараты из группы прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), в том числе с сопутствующей патологией значимо ассоциированных с повышенным риском кровотечений (хронической болезнью почек (ХБП), сахарный диабет (СД), пожилой возраст): к настоящему моменту в общее исследование включено более 600 пациентов. У части выборок проанализировано влияние носительства фармакогенетических маркеров на клинические и лабораторные показатели безопасности ПОАК. Была проведена часть из заложенных в проект ассоциативных фармакогенетических исследований маркеров безопасности ПОАК, результаты которых показывают, что: - полиморфный маркер rs4148738 гена ABCB1 значимо влияет на повышение значений равновесной остаточной концентрации (Css min) ривароксабана, но не увеличивает частоту кровотечений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (нФП) и тромбозом глубоких вен (ТГВ); у пациентов, принимающих апиксабан совместно с ингибитором CYP3A4/P-gp повышается риск геморрагических осложнений; - у пациентов с нФП старше 80 лет носительство аллельных вариантов rs1045642 и rs4148738 гена ABCB1 не влияет на Css min ривароксабана, но гомозиготное носительство генотипа TT rs1045642 значимо ассоциируется с большей частотой кровотечений, по маркеру rs4148738 носительство мутантного аллеля в гомозиготном состоянии TT также ассоциируется с большей частотой кровотечений; - у пациентов с нФП без сопутствующих отягощающих нозологий, получающих ривароксабан по показаниям, носительство аллельного варианта rs4148738 гена ABCB1 ассоциируется со сниженной Css min препарата, однако связи с риском кровотечений выявлено не было; - у пациентов с нФП и ХБП 3 и 4 стадии, получающих апиксабан по показаниям, носительство может влиять на повышение равновесной концентрации препарата в крови и ассоциированный с этим риск кровотечений; аллельные варианты rs2032582, rs1045642, rs1128503 гена ABCB1 не влияют на эти параметры у данной группы пациентов. Продолжается формирование регистра пациентов, у которых на фоне антикоагулянтной терапии с помощью ПОАК (апиксабан, ривароксбан, дабигатран) развивались геморрагические события и/или у которых значения равновесной остаточной концентрации ПОАК выходит за пределы безопасных значений. По результатам реализации проекта за первый год опубликовано 5 статей в журналах, индексируемых в российских и зарубежных базах данных публикаций: 1. Sychev DA, Sokolov AV, Reshetko OV, Fisenko VP, Sychev IN, Grishina EA, Bochkov PO, Shevchenko RV, Abdullaev SP, Denisenko NP, Ivashchenko DV, Sozaeva ZA, Kachanova AA. Influence of ABCB1, CYP3A5 and CYP3A4 gene polymorphisms on prothrombin time and the residual equilibrium concentration of rivaroxaban in patients with non-valvular atrial fibrillation in real clinical practice. Pharmacogenet Genomics. 2022 Dec 1;32(9):301-307. doi: 10.1097/FPC.0000000000000483. Epub 2022 Oct 13 (Scopus, Web of Science). 2. Sychev D, Ostroumova O, Cherniaeva M, Shakhgildian N, Mirzaev K, Abdullaev S, Denisenko N, Sozaeva Z, Kachanova A, Gorbatenkova S, Shastina V. The Influence of ABCB1 (rs1045642 and rs4148738) Gene Polymorphisms on Rivaroxaban Pharmacokinetics in Patients Aged 80 Years and Older with Nonvalvular Atrial Fibrillation. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2022 Sep;29(5):469-480. doi: 10.1007/s40292-022-00536-3. Epub 2022 Aug 12 (Scopus). 3. Сычев И.Н., Федина Л.В., Габриелян Д.А., Растворова Т.Д., Стригункова Е.В., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А. Антикоагулянтная терапия прямыми пероральными антикоагулянтами в условиях полипрагмазии: курс на безопасность. Медицинский Совет. 2022;(17):52-64. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-17-52-64 (Scopus, Web of Science, RSCI) 4. Батюкина С.В., Черняева М.С., Мирзаев К.Б., Абдуллаев Ш.П., Созаева Ж.А., Бочков П.О., Остроумова О.Д., Сычев Д.А. Взаимосвязь полиморфных вариантов гена ABCB1 (rs2032582, rs1045642, rs1128503) и гена CYP3A5 (rs776746) с развитием геморрагических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в сочетании с хронической болезнью почек на фоне приема апиксабана. Эффективная фармакотерапия. 2022; 18(40) (РИНЦ) 5. Федина Л.В., Сычев И.Н., Растворова Т.Д., Стригункова Е.В., Качанова А.А., Созаева Ж.А., Бочков П.О., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А. Влияние носительства гена ABCB1 и межлекарственных взаимодействий на фармакокинетику апиксабана и клинические исходы у пациентов с фибрилляцией предсердий и тромбозом глубоких вен. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2022; 18(6). DOI:10.20996/1819-6446-2022-12-02 (Scopus, Web of Science, RSCI, РИНЦ)

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В ходе выполнения второна этапа проекта были достигнуты все запланированные цели и задачи. Завершен набор пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (нФП), получающих антикоагулянтную терапию препаратами из группы прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). Общий объем выборки составляет 745 пациентов: 305 получавших апиксбан и 440 получавших ривароксабан. Было завершено формирование выборки пациентов, у которых на фоне антикоагулянтной терапии с помощью ПОАК развивались геморрагические события и значения равновесной остаточной концентрации антикоагулянта в крови были выше сообщаемых безопасных пределов. Завершены этапы высокопроизводительного секвенирования исследуемой группы с геморрагическими событиями (n=100) и контрольной группы (n=100). Закончен биоинформатический анализа данных секвенирования. В начале следующего года планируется завершение работ по полноэкзомному поиску ассоциаций (EWAS), статической обработке данных и представление данных. Были завершены все клинические ассоциативные фармакогенетические исследования, результаты которых показывают, что: - у пациентов с нФП и тромбозов глубоких вен и принимавших апиксабан носительство варианта rs4148738 гена белка-транпортера P-гликопротеида ABCB1 ассоциировалось с увеличением значений остаточной равновесной концентрации препарата скорректированной на суточную дозу (Сmin,ss /D), но не с риском развития геморрагических событий; - у пациентов с нФП и хронической болезнь почек (ХБП) стадий 3-4 и принимавших апиксабан носительство варианта rs776746 гена CYP3A5 ассоциировалось с наличием кровотечений, при этом, аллельные варианты гена белка-транспортера ABCB1 могут вносить вклад в значения Сmin,ss/D препарата, но последнее никак не отражается на риске развития геморрагических событий у таких пациентов; - для пациентов с нФП и ХБП стадий 3-4 и принимавших апиксабан не показано статистически значимой связи между наличием кровотечений и следующими непрерывными переменными: возраст пациентов, ИМТ, креатинин, СКФ, нефрин, NGAL, KIM-1, микроальбумин, Сmin,ss, Сmin,ss/D; - у пациентов с нФП и ХБП стадий 3-4 и принимавших ривароксабан носительство вариантов rs1045642 и rs2032582 гена белка-транпортера P-гликопротеида ABCB1 повышало значения Сmin,ss/D препарата (связь с развитием кровотечений не рассматривалась). В зависимости от результатов EWAS-анализа и комплексной оценки результатов всех проведенных клинических ассоциативных исследований фармакогенетики ПОАК планируется построение прогностических моделей риска развития геморрагических осложнений, которая может лечь в основу системы поддержки принятия врачебных решений для персонализации антикоагулянтной терапии. Заложена клинико-экономическая оценка рациональности использования такой системы.