Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Разработка синтетических подходов к алкалоидам и их аналогам, содержащим индолильный фрагмент, является одной из центральных тем в современной органический и медицинской химии. В частности, большое значение имеют β-карболины, которые широко используются для создания современных лекарств, поскольку этот фрагмент встречается в сотнях природных алкалоидов и тысячах синтетических кандидатов в лекарства с широким спектром биологической активности. В качестве примеров можно вспомнить манзамин А и многочисленные структурно- родственные морские алкалоиды, продемонстрировавшие высокую эффективность при лечении болезни Альцгеймера, тропических паразитов, ВИЧ и вторичных инфекций, связанных со СПИДом. Ряд карболиновых алкалоидов показали эффективность против малярии. Менее сложные, структурно более простые β-карболины также довольно распространены в природе. К ним относится гарман и норгарман, присутствующие в дикой руте (Peganumharmala), а также в кофе и табаке, оказались мощными нейротоксинами, вызывающими тремор, и генотоксинами, взаимодействующими с ДНК, в то время как эудистомин N, будучи членом большого семейства из морских алкалоидов продемонстрировал многообещающую противомикробную и противовирусную активность. Именно созданию принципиально нового подхода к получению таких веществ посвящен данный проект. В ходе выполнения этапа нам удалось найти необычный тип реакционной способности непредельных нитросоединений индольного ряда – образование β-карболинов в результате термической циклизации индолов, содержащих в положении 2 алкильный заместитель, а в положении 3 нитровинильный фрагмент. Разработанный метод оказался эффективным для синтеза широкого круга β-карболинов. Он реализуем при наличие различных заместителей, обеспечивая при этом стабильный умеренный выход, который значительно возрастает при использовании Boc-защитной группы. Образование β-карболинов было однозначно подтверждено с помощью рентгеноструктурного анализа одного из продуктов. В то же время очевидно, что разработанная стратегия может быть использована не только для получения β-карболинов, не имеющих заместителя на N-9, но и с наличием такового. С помощью этого новаторского подхода был успешно получен ряд β-карболинов, включая довольно изящный полный синтез природных алкалоидов норгармана, гармана и эудистомина N. Так, норгарман был получен в одну стадию из коммерчески доступного соединения с выходом 69%. Эудистомин N и гарман были получены из коммерчески доступных предшественников с суммарным выходом 50% (за две стадии) и 54% (за три стадии) соответственно. Исследован механизм этого весьма необычного превращения. В его основе лежит необычное поведение ациформ нитровинилиндолов, которые, действуя как гетеротриены, подвергаются 6π-электроциклической циклизации с образованием β-карболин-N-оксидов, последние далее восстанавливаются in situ, например, бутанолом. Дальнейшее изучение этого необычного превращения с целью синтеза целевой библиотеки аналогов алкалоидов и оценки их биологических свойств. Работа в настоящее время ведется в наших лабораториях. Биологические испытания показали умеренную противовирусную и противопаразитарную активность, ряд соединений оказались интересными для лечения болезни Альцгеймера. По результатам выполнения этого этапа проекта опубликована статья в журнале первого квартиля Org. Lett. и 3 тезисов докладов.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Разработка синтетических подходов к алкалоидам и их аналогам, содержащим индолильный фрагмент, является одной из центральных тем в современной органический и медицинской химии. В частности, большое значение имеют β-карболины, которые широко используются для создания современных лекарств, поскольку этот фрагмент встречается в сотнях природных алкалоидов и тысячах синтетических кандидатов в лекарства с широким спектром биологической активности. В качестве примеров можно вспомнить манзамин А и многочисленные структурно- родственные морские алкалоиды, продемонстрировавшие высокую эффективность при лечении болезни Альцгеймера, тропических паразитов, ВИЧ и вторичных инфекций, связанных со СПИДом. Ряд карболиновых алкалоидов показали эффективность против малярии. Менее сложные, структурно более простые β-карболины также довольно распространены в природе. К ним относится гарман и норгарман, присутствующие в дикой руте (Peganumharmala), а также в кофе и табаке, оказались мощными нейротоксинами, вызывающими тремор, и генотоксинами, взаимодействующими с ДНК, в то время как эудистомин N, будучи членом большого семейства из морских алкалоидов продемонстрировал многообещающую противомикробную и противовирусную активность. Именно созданию принципиально нового подхода к получению таких веществ посвящен данный проект. В ходе выполнения первого этапа нам удалось найти необычный тип реакционной способности непредельных нитросоединений индольного ряда – образование β-карболинов в результате термической циклизации индолов, содержащих в положении 2 алкильный заместитель, а в положении 3 нитровинильный фрагмент. В ходе выполнения этого этапа, мы разработали ряд способов получения нитровинилиндолов, который основывается на реакции 2-алкилиндолов с нитроацетофенонами, нитроенаминами и тд. Некоторые из этих веществ можно использовать для синтеза непредельных нитропроизводных индольного ряда или включать в каскадные превращения при синтезе β-карболинов. Разработан ряд методов получения β-карболинов из 2-алкил индолов, которые включают присоединение по Михаэлю 2-алкилиндолов к диалкиламинонитроэтиленам протекает достаточно легко, при этом соответствующие β-карболины образуются с неплохим выходом. Разработан метод перегруппировки спиро[индоле-3,5'-изоказолов] в β-карболины. Показано, что эта методология может быть реализована как one pot процесс, начиная с индолов и нитроалканов с образованием спироизоксазолов in situ. Разработан метод синтеза 1-гидрокси-β-карболинов, основываясь на реакции 2-алкилиндолов с 1-гидрокси-2-нитроэтиленами (α-нитроацетофенонами). Реализована модификация реакция, которая включает взаимодействие 2-метилиндол-3-карбальдегидов с нитросоединениями в изоамиловом спирте. По результатам выполнения этого этапа проекта опубликована статья в журнале первого квартиля и тезисы докладов.