КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 22-24-00683

НазваниеОпределение детерминант экологической устойчивости кишечного микробного сообщества человека

РуководительКлименко Наталья Сергеевна,

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биологии гена Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 2022 г. - 2023 г. 

Конкурс№64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни, 04-207 - Системная биология; биоинформатика

Ключевые словабиоинформатика, микробиом, микробиота кишечника, респондеры, устойчивость микробиома, разнообразие микробиома, экология бактерий

Код ГРНТИ34.03.23

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Представленный проект посвящен изучению устойчивости кишечного микробного сообщества человека. Симбиотические микроорганизмы кишечника необходимы для нормального функционирования органов и систем организма хозяина, и изменения их представленности ассоциированы с заболеваниями различной этиологии. Интересным образом, микробиота кишечника характеризуется относительной устойчивостью состава во времени. Состав сообщества одного человека, измеренный с интервалом в несколько месяцев, при отсутствии внешних воздействий будет существенно более схож, чем состав сообщества двух разных людей. Устойчивость микробиоты является ее фундаментальным свойством, необходимым для поддержания симбиотических отношений с организмом хозяина. Внешние воздействия способны приводить к переключению между стабильными состояниями. В случае негативных воздействий, таких как прием антибиотиков, может происходить не только дестабилизация сообщества, но и переход к нездоровым устойчивым состояниям микробиома, провоцирующим дальнейшие нарушения в организме хозяина. Устойчивость кишечной микробиоты обладает свойством межиндивидуальной вариации. В ряде интервенционных исследований было показано, что одно и то же внешнее воздействие в существенно разной степени оказывает влияние на состав микробиоты разных людей. В связи с этим возникла задача поиска биомаркеров, которые могли бы использоваться для предсказания устойчивости микробиома. Такие маркеры наблюдались в отдельных интервенционных исследованиях. Они включают особенности экспрессии генов тканей пищеварительного тракта, уровни определенных метаболитов в крови, а также внутренние характеристики самого микробного сообщества до вмешательства. Особый интерес представляет последняя группа маркеров, так как данные характеристики могут служить мишенью направленной модуляции микробиома, например, для снижения устойчивости его нездоровых состояний. Большой вклад в понимание роли микробиомных маркеров устойчивости внесли фундаментальные работы с применением подходов теоретической экологии. Однако систематического поиска таких маркеров путем мета-анализа данных об изменении микробиома при внешних воздействиях не проводилось. Данная работа направлена на выявление маркеров устойчивости кишечных микробных сообществ при различных внешних воздействиях путем обширного биоинформатического мета-анализа открытых данных. В работе будут рассмотрены такие воздействия, как прием пробиотиков, пребиотиков, изменение паттерна питания, прием лекарственных препаратов. Для данного анализа будут использованы открытые данные ампликонного и shotgun секвенирования кишечной микробиоты. Данные будут обработаны с помощью композиционного статистического анализа, методов машинного обучения, а также с использованием подходов теоретической экологии: анализа графов и математического моделирования. Среди рассмотренных маркеров будут представленности, геномные характеристики, метаболический потенциал и экологические роли микроорганизмов, особенности взаимодействий между микроорганизмами в сообществе, а также общие характеристики сообщества, такие как разнообразие. Будет проведен сравнительный анализ маркеров между различными внешними воздействиями и оценка их вклада в предсказание устойчивости сообщества.

Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта будет разработан аналитический метод для определения маркеров устойчивости микробиома при внешних воздействиях. Разработанный метод будет применен для широкого круга вмешательств с использованием открытых данных о составе микробных сообществ, в том числе и тех из них, для которых ранее не производилось анализа межиндивидуальной вариации устойчивости. По результатам анализа будут определены типы вмешательств, для которых существуют микробные маркеры устойчивости, также будет проведен сравнительный анализ маркеров при различных вмешательствах и оценена возможность их использования для предсказания устойчивости сообщества. Успешное выполнение работ по данному проекту позволит расширить понимание экологии микробных сообществ, ассоциированных с хозяином. Понимание детерминант устойчивости позволит в будущем разработать схемы исследований, направленных на модуляцию устойчивости микробиоты для вывода ее из нездоровых устойчивых состояний и предотвращения дестабилизаций, проводящих к таким состояниям. Аналитический метод, который будет разработан в рамках проекта, может быть использован впоследствие для анализа новых данных.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В 2022 году в рамках проекта был проведен сбор открытых данных об изменении состава микробиоты кишечника человека с течением времени и в ходе различных диетических вмешательств. Собранные данные были обработаны единым аналитическим алгоритмом для получения таблиц представленности таксонов и метаболического потенциала сообществ. Мы исследовали различные способы оценки устойчивости микробных сообществ и выбрали наиболее подходящий для поставленных в проекте задач. С помощью методов композиционного статистического анализа были выявлены маркеры, ассоциированные с устойчивостью. Большая часть маркеров была специфична для конкретного вмешательства. Однако, мета-анализ позволил выявить ряд универсальных маркеров, определяющих устойчивость сообщества независимо от типа и наличия интервенции. Одним из наиболее универсальных маркеров, положительно ассоциированных с устойчивостью, было среднее взвешенное количество генов на организм - отражение функциональной избыточности микробиома. Также положительно ассоциирована с устойчивостью при различных типах вмешательств была представленность бактерии Blautia, что предположительно связано с ее ролью в экологии сообщества - было показано, что она является одним из ключевых таксонов в сети взаимодействия микроорганизмов. Многие из выявленных маркеров устойчивости были специфичны для энтеротипа. В частности, энтеротипах Bact2 и Rum устойчивость положительно коррелировала с начальной представленностью их основных драйверов. Нами были предложены два метода предварительной оценки устойчивости микробиома. Один из них основан на применении машинного обучения к начальным составам микробиома, второй - на сравнении состава с данными крупных срезовых исследований. Полученные результаты позволяют расширить понимание экологии кишечных микробных сообществ, в частности феномена наличия устойчивых состояний и переключения между ними. Разработанные методы предварительной оценки устойчивости сообщества могут быть использованы в будущем при диагностике и лечении заболеваний, связанных с нарушениями состава микробиома.

 

Публикации

1. Клименко Н.С., Одинцова В.Е., Ревель-Муроз А., Тяхт А. В. The hallmarks of dietary intervention-resilient gut microbiome npj Biofilms and Microbiomes, 8, Article number: 77, NPJBIOFILMS-01765-T (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1038/s41522-022-00342-8

2. - Российские ученые определили критерии устойчивой микробиоты кишечника газета.ру, - (год публикации - )

3. - Как микробиота кишечника реагирует на изменение рациона – новое исследование учёных РАН и их коллег Российская академия наук, - (год публикации - )

4. - Российские ученые определили критерии устойчивости кишечной микробиоты к изменению рациона питания Российский научный фонд, - (год публикации - )

5. - РОССИЙСКИЕ УЧЕНЫЕ ОПРЕДЕЛИЛИ КРИТЕРИИ УСТОЙЧИВОСТИ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ К ИЗМЕНЕНИЮ РАЦИОНА ПИТАНИЯ Научная Россия, - (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В 2023 году в рамках проекта был проведен поиск ассоциаций между устойчивостью сообщества и особенностями взаимодействий между составляющими его микроорганизмами. Была построена композиционная модель Лотки-Вольтерра, описывающая динамику микробного сообщества с помощью ранее опубликованного подхода. Мы обучили параметры модели с использованием собранных на первом этапе проекта данных интервенционных исследований и временных серий, насчитывающих 3512 профилей микробиома кишечника от 755 человек. С помощью данной модели мы оценили устойчивость сообщества методами, используемыми в микробной экологии, такими как: локальная устойчивость, устойчивость по отношению к потере видов (робастность) и расстояние от исходного профиля микробиома до положения равновесия. Для каждого индивида, полученные экологические оценки устойчивости были сопоставлены с оценками, основанным на наблюдаемых изменениях микробиома (полученных на первом этапе проекта). Между результатами двух подходов наблюдалась существенная корреляция. В частности, локальная устойчивость положительно коррелировала с мерами устойчивостями, основанными на наблюдаемых изменениях микробиома, учитывающими композиционную природу микробиомных данных. Однако, порой наблюдалась отрицательная корреляция - например, между локальной устойчивостью и робастностью - что согласуется с ранее опубликованными исследованиями. Полученные результаты демонстрируют, что метрикам устойчивости присуще внутреннее разнообразие, которое необходимо учитывать при поиске маркеров устойчивости. Модели динамики микробного сообщества также были использованы для построения графов взаимодействия между микроорганизмами, которые были валидированы с использованием метаболических сетей взаимодействия, полученных из трех открытых источников. По графам взаимодействия был определен ряд параметров, отражающих экологические особенности взаимодействия между микроорганизмами сообщества. Было установлено, что сообщества с большей связностью и гетерогенностью степеней узлов, а также меньшей средней силой взаимодействий, демонстрируют меньшие изменения представленности при внешних воздействиях (что отражено в положительной корреляции с локальной устойчивостью), но при этом, менее устойчивы к потере видов. Полученные результаты указывают на важность анализа различных мер устойчивости сообщества, а также выявляют ряд экологических механизмов, которые лежат в основе обеспечения устойчивости сообщества.

 

Публикации

1. Ревель-Муроз А., Акулинин М., Шилова П.,Тяхт А., Клименко Н. Stability of human gut microbiome: Comparison of ecological modelling and observational approaches Computational and Structural Biotechnology Journal, Volume 21, P 4456-4468, 2023 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1016/j.csbj.2023.08.030

Возможность практического использования результатов
Разработанные в данном проекте подходы могут быть в дальнейшем применены для исследования устойчивости микробиома при различных заболеваниях, в том числе для разработки более эффективных схем терапии нарушений, обусловленных изменениями состава микробиома. Также найденные маркеры и способы оценки устойчивости могут быть применены в рамках разработки подходов направленной модуляции микробиома здоровых людей. В частности, для предварительной оценки эффективности диетических воздействий, а также для выбора воздействия, направленного на повышение устойчивости микробиома.