КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 22-25-00419

НазваниеСравнительный анализ биомаркеров нарушений баланса нервного возбуждения и торможения при аутизме.

РуководительОрехова Елена Владимировна, Кандидат психологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный психолого-педагогический университет", г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 2022 г. - 2023 г. 

Конкурс№64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-106 - Нейробиология

Ключевые словарасстройства аутистического спектра (РАС), магнитоэнцефалография (МЭГ), дети, биомаркеры, баланс возбуждение/торможение

Код ГРНТИ34.39.23

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект будет направлен на исследование у детей с расстройствами аутистического спектра (РАС) потенциальных биомаркеров, которые позволили бы стратифицировать эту разнородную группу нарушений на основе доминирующего нейро–функционального дефицита: нарушения баланса нервного возбуждения и торможения (далее баланс В/Т). Целью проекта является сопоставление потенциальных мер баланса В/Т, основанных на электромагнитной активности мозга: несмотря на то, что несколько таких мер было предложено разными исследователями, их прямого сопоставления и верификации никогда не проводилось. В работе будет использоваться метод магнитной энцефалографии (МЭГ), который обладает наибольшей из всех существующих неинвазивных методов чувствительностью к широкому диапазону частот электромагнитной активности мозга, а также позволяет локализовать источники этой активности с хорошим пространственным разрешением. Бурное развитие нейронаук и успехи, достигнутые в моделировании молекулярных и клеточных механизмов РАС на животных, делают актуальным вопрос о 'трансляционных' исследованиях (Modi and Sahin, Nature Reviews, 2017; Tang et al, Nature Rev Neurosci, 2021). Эти исследования призваны оценить возможность выявления у людей с аутизмом аномалий нейронной активности и базовых сенсорных функций, сходных с теми, что свойственны линиям лабораторных животных с генетическими изменениями, ассоциированными с аутизмом. Подобные исследования могут помочь перенести многообещающие результаты направленного лечения «аутизма» с животных на человека, а также оптимизировать организацию клинических испытаний новых препаратов на пациентах с РАС. Несмотря на сходность поведенческих симптомов, РАС могут быть ассоциированы с разнонаправленным изменениям в функционировании мозга. Такая гетерогенность делает необходимым персонализированный подход к лечению и ведет к крайней востребованности показателей ('биомаркеров'), позволяющих стратифицировать пациентов на основе доминирующего нейро-функционального дефицита и служащих объективными индикаторами эффекта медикаментозной терапии (Even et al, Front. Integr. Neurosci. 2019). Лидирующие нейробиологи предполагают, что перспективным источником биомаркеров РАС и других нарушений развития (neurodevelopmental disorders) являются показатели нарушения баланса нервного возбуждения и торможения (Tang et al, Nature Rev Neurosci, 2021). Действительно, несмотря на различие генетических факторов ассоциированных с РАС, они, в большинстве случаев, затрагивают работу тормозных нейронов, в особенности – 'парвальбумин-позитивных' (PV) интернейронов (Hashemi, et al, Cereb Cortex, 2017; Tang, Nature Rev Neurosci, 2021). PV интернейроны образуют синапсы на соме возбуждающих пирамидных клеток и их тормозное воздействие сильнее, чем у других типов тормозных нейронов. Исследования на животных показывают, что нарушение работы этих нейронов ведет к сдвигам баланса В/Т, нарушениям нейронной пластичности и к изменениям в поведении сходным с теми, что наблюдаются у пациентов с РАС. Интересно, что к симптомам аутизма могут вести смещения баланса В/Т как в сторону возбуждения, так и торможения (Sohal & Rubenstein, Molecular Psychiatry, 2019), что делает диагностику преимущественного направления и степени таких изменений важной для стратификации пациентов с целью персонализированного подхода к лечению. Гао с коллегами (Gao et al, Neuroimage, 2017) предположили, что оценить глобальное соотношение тормозной о возбуждающей активности в мозге можно на основе "неритмического” компонента спектра ЭЭГ/МЭГ, который экспоненциально спадает от низких к высоким частотам (1/f 'slope'). Основываясь на результатах компьютерного моделирования и исследований на животных они показали, что более резкое падение мощности с увеличением частоты связано со снижение отношения В/Т. Также, на основе компьютерного моделирования недавно был предложен метод определения сдвигов баланса В/Т путем анализа долгосрочных временных корреляций амплитудной огибающей сигналов EEG или MEG и их соотношения с амплитудой сигнала (Bruning et al, Sci Reps, 2020). Потенциально высокоинформативными в отношении баланса В/Т является высокочастотные осцилляции популяций нейронов, (30-100 Гц, 'гамма') регистрируемые неинвазивно методами ЭЭГ и МЭГ. Гамма осцилляции генерируются локально, в цепях пирамидных нейронов и тормозных (PV) интернейронов; они напрямую связаны с нейронной пластичностью (Brunet et al, PNAS, 2014) и чрезвычайно чувствительны к разнонаправленным сдвигам баланса В/Т (Buzsaki and Draguhn, Science, 2004). Так, исследования на животных моделях аутизма связывают высокую амплитуду гамма со смещением баланса В/Т в сторону возбуждения (Yizhar еt al, Nature, 2011), а низкую – торможения (Bitzenhofer et al, Neuron, 2021). В серии работ было показано, что в зрительной коре человека информативной в отношении баланса В/Т может являться не столько абсолютная мощность гамма колебаний, сколько их модуляция силой сенсорного входа (Orekhova et al, Sci Reps, 2018; Orekhova et al, Human Brain Mapping, 2019; Orekhova et al, Plos One, 2020; Orekhova et al, Neuroimage, 2020; Manyukhina et al, Sci Reps, 2021). Таким образом, в последнее время было предложено несколько потенциальных нейрофизиологических мер баланса В/Т. Высокий интерес к таким мерам со стороны фармакологических кампаний ведет к возможности коммерциализации продуктов научной деятельности в этой области. Важным лимитирующим фактором практического применения, однако, является ограниченная доказательная база таких мер. Их эффективность при аутизме не исследована, а сопоставления перечисленных потенциальных биомаркеров баланса В/Т не проводилось. Для большинства мер не проводилось также сопоставления с поведенческими показателями, зависящими от эффективности торможения. В данной работе мы предлагаем провести такой анализ. Для регистрации активности мозга мы планируем использовать метод МЭГ, который несравненно лучше 'видит' быструю активность, чем ЭЭГ (Muthukumaraswamy, Front Hum Neurosci, 2013). Высокое пространственное разрешение метода МЭГ позволит нам также локализовать полученные эффекты. Единственная в России многоканальная установка МЭГ находится в Московском Психолого-Педагогическом Университете (МГППУ) с которым аффилированы участники проекта. Наша группа имеет богатый опыт в использования метода МЭГ, что подтверждено публикациями в международных журналах первого квартиля (Q1). Данное исследование позволит оценить перспективы использования метода МЭГ для диагностики преимущественного типа и степени нарушения нейронной активности (сдвиг баланса В/Т в сторону возбуждения или торможения). Оно явится важным этапом в разработке биомаркеров нарушений, ассоциированных с различными формами РАС. Предполагаемые результаты будут иметь важное значение для трансляционных исследований, связывающих достижения нейронаук с новыми подходами к диагностике и лечению не только аутистических расстройств но и других нейропсихических расстройств ассоциированных со сдвигами баланса В/Т в головном мозге.

Ожидаемые результаты
В ходе реализации проекта мы надеемся выявить информативные показатели (биомаркеры) нарушений баланса возбуждения и торможения (В/Т) в мозге детей с РАС. Эти показатели смогут далее использоваться для выделении "целевых групп" при тестирования определенных лекарственных препаратов и – в перспективе – в оптимальном подборе терапии для конкретного пациента (Loth, Nature Rev, 2015). Кроме того, результаты нашего исследования могут предоставить набор критериев для объективного мониторинга эффективности фармакологического лечения и коррекционной работы у людей с РАС, которые в настоящее время отсутствуют. Идентификация биомаркеров чувствительных к сдвигам баланса В/Т у детей с РАС может также сыграть роль в решении актуального вопроса об объективных критериях ранней диагностики этой группы расстройств. Таким образом, результаты проекта внесут вклад в развитие представлений о вариативности РАС и позволят предложить биомаркеры нарушений, ассоциированных с их различными формами. Они будут способствовать успеху трансляционных исследований, связывающих достижения нейронаук с новыми подходами к диагностике и лечению аутистических расстройств у человека, а также ускорят внедрение современных персонализированных методов диагностики и терапии аутистических расстройств в медико-биологическую практику. Успешное решение поставленных задач, как мы надеемся, будет оценено мировым научным сообществом, вовлеченным в трансляционные исследования аутизма. Поскольку нарушения баланса нервного возбуждения и торможения характерны не только для РАС, но и для других нейропсихических расстройств (шизофрения, биполярные расстройства и др.), то выявленные у детей с РАС биомаркеры нарушения баланса В/Т могут найти и более широкое применение. Тем самым, результаты проекта внесут вклад в направление Стратегии НТР РФ "переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению"

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Аутизм или, как в настоящее время более принято говорить, — расстройство аутистического спектра (РАС) — одно из самых распространенных нарушений развития мозга, которое – в развитых странах - диагностируется примерно у каждого сотого ребенка. Дети с таким нарушением испытывают проблемы в общении. Нахождение среди людей вызывает у них дискомфорт; они как будто не умеют играть с другими детьми и с игрушками. У многих таких детей контакт глаза-в-глаза, объятия, ласки, вызывают стресс. Как правило, наблюдаются отклонения в сенсорной сфере: повышенная чувствительность к раздражителям разных модальностей (к звукам, тактильным ощущением и пр.), либо отсутствие реакции на сильные раздражители. Речь у детей с РАС часто нарушена или даже может отсутствовать вовсе. Примерно у 50% детей с РАС наблюдается снижение интеллекта. РАС — чрезвычайно гетерогенная группа расстройств, которые могут иметь в своей основе совершенно различные генетические и средовые механизмы, но при этом вести к схожим функциональным изменениям в мозге. Одна из наиболее влиятельных нейрофизиологических теорий РАС связывает это нарушение развития с дисбалансом нервного возбуждения и торможения из-за нарушения работы генов, обеспечивающих передачу сигнала между нейронами. Многие из этих генов связаны также с развитием умственной отсталости. Интересно, что эпилепсия чаще наблюдается у детей с аутизмом и умственной отсталостью и реже - без нее. Исходя из этого, можно предположить, что патогенез аутизма будет различаться в зависимости от уровня интеллекта, что мы и решили проверить в этой работе. В своем исследовании мы использовали метод магнитоэнцефалографии, который как и метод электроэнцефалографии регистрирует суммарную нейронную активность с хорошим временнЫм разрешением, но при этом позволяет намного точнее локализовать сигнал в мозге, а также лучше видит высокочастотный диапазон активности, что являлось критически важным для данного исследования. Мы проанализировали данные МЭГ из базы МЭГ-центра МГППУ, зарегистрированные в 'спокойном бодрствовании' у 49 мальчиков с РАС с IQ от 54 до 128 (нижнее значение соответствует средней степени умственной отсталости, а верхнее — интеллекту чуть выше среднего) и у 49 мальчиками без особенностей развития. В центре нашего интереса были показатели которые, по данным литературы, могли оказаться чувствительными к нарушениям баланса нервного возбуждения и торможения в коре головного мозга, в частности – апериодическая (т.е. неритмивеская, 'шумовая') составляющая спектра мощности МЭГ. Мощность апериодических колебаний экспоненциально падает с ростом частоты, что в логарифмической шкале описывается линейной функцией, наклон которой зависит от того, какие процессы преобладают — торможения или возбуждения. Результаты показали, что у мальчиков с аутизмом и IQ ниже среднего (то есть ниже 85 балов по тесту Кауфмана) спектральный наклон был в среднем более пологим, чем у мальчиков с нормальным интеллектом — как с аутизмом, так и без него. Это говорит о том, что у них баланс в коре в целом смещен в сторону возбуждения, причем чем меньше спектральный наклон, тем ниже IQ. Вероятно, смещение баланса в сторону избыточного нервного возбуждения особенно негативно сказывается на развитии ребенка. В частности, сдвиг баланса в сторону возбуждения может объяснить высокую встречаемость эпилепсии среди детей с РАС и сниженным интеллектом. Интересно, что у детей с аутизмом и нормальным интеллектом наблюдалась обратная тенденция: по сравнению с обычными детьми того же возраста у них преобладало нервное торможение. О конкретных механизмах говорить пока рано, требуются дополнительные исследования. Таким образом, результаты демонстрируют явное различие в балансе активности нервных клеток у детей с расстройствами аутистического спектра в зависимости от уровня их интеллекта. Это указывает на различие патофизиологических механизмов, а значит, и потенциальных мишеней при разработке лекарств для коррекции поведения. В этой работе мы сконцентрировались на мальчиках, поскольку у них в четыре раза чаще, чем у девочек, диагностируют аутизм. С большой вероятностью результаты исследования можно распространить и на девочек, но для этого требуются дополнительные данные. С результатами исследования можно ознакомиться на страницах журнала Molecular Autism. (https://doi.org/10.1186/s13229-022-00498-2)

 

Публикации

1. Манюхина, Б.О., Прокофьев, А.О., Галюта, И.А., Гояева, Д.Э, Обухова, Т.С., Шнейдерман, Д.Ф., Алтухов, Д.И., Строганова, Т.А., Орехова, Е.В. Globally elevated excitation–inhibition ratio in children with autism spectrum disorder and below‑average intelligence Molecular Autism, (2022) 13:20 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1186/s13229-022-00498-2.

2. - Чем ниже интеллект у ребенка с аутизмом, тем больше возбудимость его мозга Дзен, - (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Основной нейрофизиологической теорией возникновения расстройств аутистического спектра (РАС) в настоящее время является теория дисбаланса нейронного возбуждения и торможения (В/Т) (Rubenstein & Merzenich, Genes, Brain and Behavior (2003) 2: 255–267). Вероятно, что дисбаланс В/Т не только обуславливает основные симптомы аутизма и общее снижение уровня функционирования, но и вносит вклад в особенности сенсорного восприятия, часто наблюдаемые при РАС. Так, было замечено, что людям с РАС трудно различать направление движения маленьких зрительных объектов, в то время, как их способность различать направление движения крупных объектов ('фона') не нарушена или даже лучше чем у 'нейротипичных' людей. Данные зрительные особенности предположительно связаны с недостаточной активностью тормозных нейронов в первичной зрительной коре и/или их атипичной нисходящей модуляцией со стороны областей коры более высокого уровня. Мы исследовали у детей с РАС вклад баланса В/Т в зрительной коре в дефицит восприятия визуального движения. Для этого с помощью метода магнитоэнцефалографии (МЭГ) мы оценивали предполагаемый коррелят эффективности торможения – подавление гамма-ответа при увеличении скорости дрейфа высококонтрастной круговой решетки (далее – 'гамма подавление', ГП). Статья на эту тему размещена на сайте РНФ: https://www.rscf.ru/news/medicine/nedostatochnaya-aktivnost-tormoznykh-neyronov-zritelnoy-kory-pomeshala-detyam7-s-autizmom-opredelyat-/ Гамма-колебания – это быстрые (30-100Гц) синхронные колебания электромагнитной активности нервных клеток. Они наиболее выражены в зрительной коре в ответ на определенный тип зрительных стимулов (высококонтрастные, изо-ориентированные полосы-решетки). Медленное движение стимула ведет к увеличению мощности и пиковой частоты гамма колебаний по сравнению со статическим стимулом. Однако, увеличение скорости сверх определенного значения приводит к уменьшению мощности гамма ('гамма подавлению', ГП), в то время как пиковая частота продолжает расти. Такое поведение связано с ростом активности тормозных нейронов в зрительной коре при увеличении интенсивности сенсорного входа. Сильное ГП отражает сильное торможение в зрительной коре, тогда как сниженное ГП - сниженную эффективность торможения. Мы оценили ГП и временнЫе пороги зрительного восприятия движения маленького (1°) и большого (12°) объектов у детей с РАС и типично развивающихся (ТР) детей 7-15 лет. Результаты показали, что ГП в зрительной коре у детей с РАС было снижено, в то время как их способность определять направление движения была нарушена только в случае небольшого размера объекта (1˚). Примечательно, что слабое ГП у детей с РАС коррелировало со сниженной чувствительностью к направлению движения маленького стимула. Способность определять направление движения зрительного стимула маленького размера зависит от эффективности локального торможения в зрительной коре и в гораздо меньшей степени - от влияния вышестоящих отвелов коры. Напротив, способность определять направление движения большого объекта определяется как тормозными нейронами в зрительной коре, так и их модуляцией вышестоящими отделами коры. Результаты свидетельствуют о том, что при РАС локальный дефицит торможения в первичной зрительной коре играет важную роль в снижении чувствительности к движению и что этот перцептивный дефицит не может быть объяснен атипичной нисходящей модуляцией зрительной коры вышестоящими областями. Как дефицит ГП, так и резкое повышение временных порогов для маленького стимула были характерны только для части детей с РАС. Учитывая большую гетерогенность нейрофизиологических механизмов, влияющих на баланс В/Т при аутизме, этот дефицит может присутствовать в определенных нейрофизиологических подтипах аутизма и характеризовать специфические молекулярные пути, связанные с аутизмом. Мы также проверили как ГП связано с другим МЭГ-индексом баланса В/Т, исследованном в нашей предыдущей работе – коэффициентом наклона апериодической (1/f) составляющей спектра мощности. Прямой связи между этому показателями не было обнаружено. Возможно, они отражают различные аспекты баланса В/Т. В целом, наше исследование вносит вклад в понимание механизмов аутизма и разработку показателей-биомаркеров баланса В/Т востребованных для дифференциальной диагностики и клинических испытаний.

 

Публикации

1. Орехова Е.В., Манюхина В.О., Галута И.А., Прокофьев А.О., Гояева Д.Е., Обухова Т.С., Фадеев К.А., Шнайдерман Я.Ф., Строганова Т.А. Gamma oscillations point to the role of primary visual cortex in atypical motion processing in autism Plos One, Plos One. 2023;18(2):e0281531 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1371/journal.pone.0281531

2. - Недостаточная активность тормозных нейронов зрительной коры помешала детям с аутизмом определять направление движения мелких объектов Научная Россия, - (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
Исследованные показатели-биомаркеры могут быть использованы для выделения подтипов расстройств аутистического спектра, для мониторинга объективных физиологических показателей в клинических испытаниях и, в конечном счете, для разработки персонализированных подходов к лечению аутизма.